Перспективи розвитку технології аерозольних лікарських форм
Курсовой проект - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие курсовые по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
?ншими глюкокортикоїдами (беклометазон дипропіонат або флунізолід) було більше важким через нестабільність готових препаративних форм. Готова препаративна форма, що містить 10 мг Будезониду-150 мг DLPC, була стабільної й могла ефективно розпорошуватися за допомогою розпилювача ATII.
Фіг. 3 показує, що підвищення концентрації приводить до збільшення аерозольних часток, збільшуючи MMAD з 1,2 мкм до 1,0 мкм із комплексом Будезонід-DLPC з високими дозами. Фіг. 4 демонструє, що після одного 15-хвилинного вдихання цього препарату Будезоніду з високими дозами, буде вдихатися приблизно 6 мг Будезоніду або 6-кратна найвища клінічна добова доза. Спорідненість між виходом аерозольного комплексу Будезоніду-DLPC з низькими й високими дозами не було пропорційно.
Характерний "високодозований" Будезонід-DLPC ліпосомний аерозоль перебуває на рівні близько 12,5 мг Будезоніду/225 мг DLPC на мол. Інші фосфоліпіди в препараті ліпосомного Будезоніду з високими дозами можуть бути заміщені на DLPC. Цей ліпосомний аерозольний препарат комплексу Будезонід-DLPC клінічно придатний для лікування певних легеневих захворювань, таких як астма й інтерстиціальний фіброз, а також імунологічного захворювання відторгнення легеневого трансплантата, бронхілітичної облітерації, алергії й гіперчутливості. Він виявляється придатним для лікування дітей, підлітків і дорослих за допомогою різних систем розпилення.
Наступні приклади дані з метою ілюстрації різних втілень винаходу й жодним чином не обмежують справжній винахід.
Приклад 1
Ліпосомний препарат: Одержання високодозованого комплексу ліки/ліпосоми.
Відповідно до винаходу був здійснений процес ліофілізації для одержання оптимального препарату різних комплексів ліки/ліпосоми. Було встановлено, що оптимальне відношення по вазі між циклоспорином A і DLPC становить 1:7,5. Для визначення максимальної концентрації, сумісної з розпиленням, готові препаративні форми, призначені для аерозольної доставки лікарського засобу, одержували зі змістом від 10 до 30 мг циклоспоріну А и від 75 до 225 мг DLPC, при оптимальному ваговому співвідношенні Cs і DLPC 1:7,5. Було визначено, що готові препарати, що містять 21,3 мг циклоспоріну A: 160 мг DLPC, є оптимальними, судячи з аерозольного виходу й розмірів часток для вдихання. Для оптимізації комплексу циклоспорін A-Ліпосоми з високими дозами 100 мг циклоспоріну A (Sandoz Pharmaceuticals or Chemical Company) змішують із 750 мг синтетичного альфа-лецитину; 1, гліцеро-3- фосфохоліну (DLPC від Avanti Polar Lipids). Працюючи при 37o у теплій кімнаті, комплекс лікарський засіб/DLPC змішують в 20 мл третинного бутанолу при перемішуванні, як описано Waldrep et al. , Intl J. of Pharmaceutics 97: 205-12 (1993). Після перемішування суміш лікарський засіб/ліпід переносять піпеткою в скляний пухирець, швидко заморожують, потім ліофілізірують протягом ночі для видалення трет-бутанолу, залишаючи порошкоподібну суміш. Багатошарові ліпосоми одержують шляхом додавання 10 мл надчистої води вище температури фазового переходу (Tc) при 25o для досягнення кінцевої стандартної концентрації лікарського засобу 1-30 мг циклоспоріну A: 7, 5-225 мг DLPC на мол. Суміш інкібірують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі при періодичному перемішуванні для одержання багатошарових везикулярних ліпосом. Як альтернатива, ці готові препаративні форми можна одержати за допомогою роторного випарювання. Аліквоти беруть для визначення концентрації лікарського засобу за допомогою ВЕЖХ. Цей простий спосіб одержання ліпосом обраний у звязку з тим, що він може бути легко масштабований для виробництва більших партій.
Після набрякання деяка кількість готових ліпосом перевіряють на розмір і на присутність кристалів лікарського засобу шляхом мікроскопії, візуально як до, так і після розпилення. Асоціація лікарський засіб-ліпід (ефективність інкапсулірування) визначається з використанням аналізу градієнта перколляції, як описано в ORiordan et al., J. of Aerosol Med., in press (1996). Немає необхідності в зменшенні розміру препарату багатошарового везикулярного циклоспорину A-DLPC лікарський засіб - ліпосома до розпилення, тому що лікарський засіб-ліпосоми (гетерогенна стартова суміш 2,2 до 11,6 мікрометрів після набрякання) зменшується в розмірі пізніше під час розпилення (і тривалого рефлюксу) завдяки силам, що утворяться при екструзії через вихідний отвір розпилювача. Розмір цих ліпосом у краплях аерозолю становить 271-555 нм. Частки рідини в аерозолі містять від однієї до декількох ліпосом. Діаметр ліпосом менше, ніж водні аерозольні частки, у яких вони переносяться (див. Waldrep et al., Inkl J. of Pharmaceutics 97: 205-12 (1993)). Після набрякання готові препарати використовуються для розпилення протягом декількох годин. Стерильні готові препаративні форми можна зберігати протягом місяців при кімнатній температурі або в холодильнику.
Для готових препаративних форм оптимальне співвідношення між лікарським засобом і ліпідом визначають шляхом тестування різних готових препаративних форм зі співвідношенням Будезонід-DLPC від 1:1 до 1:20. Співвідношення 1:15 (по фазі) обрано як оптимальне для готової високодозованої препаративної форми Будезонід-DLPC. Такий препарат одержують при змішуванні 10-150 мг Будезоніду з 150- 2250 мг DLPC (як описано вище для циклоспорину A-DLPC). Працюючи при 37 0С при кімнатній температурі, лікарський засіб/DLPC змішують в 20 мл третинного бутанолу при перемішуванні. Після змішування суміш лікарський засіб/ліпід переносять піпеткою в скляний пухирець, швидко заморожують і потім ліофілізірують протягом ночі для видалення тре-бутанолу, причому залишається порошко