Сравнительная оценка влияния препаратов растительного происхождения (на примере «оксикардина») с классическими нитратами на клиническое течение, гемостаз и реологические свойства крови у больных стенокардией напряжения II-III функционального класса 14.
| Вид материала | Автореферат |
- Гемостаз понятие, диагностика, некоторые синдромы и болезни, препараты, 448.01kb.
- Н. А. Горбунова, Л. И. Ершова, З. М. Лиховецкая, Т. А. Балакина,, 37.54kb.
- Доклад оценка эффективности использования лекарственных препаратов растительного происхождения, 202.74kb.
- Т. В. Головачёва, Т. Н. Афанасьева,, 53.46kb.
- Скорой помощи, 54.09kb.
- Сравнительная эффективность противоэпилептических препаратов и показателей качества, 123.12kb.
- Показания к лечению в санатории "Авангард", 16.61kb.
- Ю. А. Филиппов, В. И. Лозяной, А. А. Ремесник, 52.23kb.
- Клиническое течение глаукомы у больных с миопией и гипертонической болезнью 14. 01., 300.51kb.
- Специальность: 051301 общая медицина, 70.4kb.
На правах рукописи
Сунь Жунь Хуань
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ПРЕПАРАТОВ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ (НА ПРИМЕРЕ «ОКСИКАРДИНА») С КЛАССИЧЕСКИМИ НИТРАТАМИ НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ, ГЕМОСТАЗ И РЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОВИ У БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ II-III ФУНКЦИОНАЛЬНОГО КЛАССА
14.00.06 – КАРДИОЛОГИЯ
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
МОСКВА – 2009
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
^ Научный руководитель:
Заслуженный деятель науки Российской Федерации,
доктор медицинских наук, профессор В.А. Люсов
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор И.М.Корочкин
доктор медицинских наук, профессор В.А.Орлов
^ Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава
Защита диссертации состоится «28» декабря 2009г. в_14.00_часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.
Автореферат разослан «20» ноября 2009г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор А.К.Рылова
^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
В настоящее время ИБС преобладает среди причин смертности, заболеваемости и инвалидизации населения. По данным ВОЗ в 2005году от сердечно-сосудистых заболеваний в мире умерло 17 млн. человек. В России от сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирает более 1 млн. человек (Кухарчук В.В. и соав., 2005). Стабильная стенокардия в 45-56% случаев является первым проявлением ИБС (Маколкин В.И., 2006). Появление стенокардии напряжения ухудшает качество жизни пациентов, сопровождается в течение года развитием острого коронарного синдрома у 2-4% больных, а смертность достигает 2-3% (Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г., 2007; Pepine C.J., 2003).
В настоящее время определены три основных направления в лечении стабильной стенокардии: антитромботическое, антиатеросклеротическое и антиишемическое (или антиангинальное). Лекарственные препараты, влияющие на уровень липопротеинов или снижающие риск тромбообразования, существенно улучшают прогноз как в отношении частоты развития инфаркта миокарда, так и внезапной смерти. Антиангинальное лечение ИБС предполагает купирование болевого синдрома и предупреждение развития приступа стенокардии, повышение переносимости физической нагрузки и включает в себя использование лекарственных средств, немедикаментозных методов лечения и реваскуляризации миокарда (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2005).
Особенно эффективны в терапии болевой и безболевой ишемии миокарда нитраты, антагонисты кальция и β-адреноблокаторы. Нитраты по-прежнему занимают прочные позиции в лечении больных с различными клиническими формами ишемической болезни сердца, а быстродействующие нитраты до сих пор являются основными средствами купирования приступов стенокардии и острой сердечной недостаточности (Mosca L., 2005).
Антиангинальный эффект нитратов реализуется через снижение потребности миокарда в кислороде и улучшение миокардиальной перфузии в результате уменьшения преднагрузки на миокард, расширения коронарных артерий и улучшения эндотелиальной функции артериальных сосудов за счет повышения содержания NO в кровяном русле. Кроме того, нитраты также обладают антитромботическим и антитромбоцитарным эффектом (Caroline D., 2006). У пациентов со стабильной стенокардией напряжения нитраты приводят к снижению количества и продолжительности эпизодов ишемии, улучшению показателей нагрузочных проб и социальной адаптации больных (Fox K. et al., 2006).
Основная проблема, которая возникает при регулярном приеме нитратов, является развитие толерантности, что снижает эффективность препаратов для предупреждения приступов стенокардии на 25-30% (Кириченко А.А., 2005). К сожалению, при использовании нитратов часто отмечается такое побочные действие как головная боль, возникающая вследствие дилатации сосудов головного мозга и препятствующая приему препаратов. К менее частым побочным эффектам можно отнести гипотонию, пресинкопальные или синкопальные состояния, брадикардию. Нитраты противопоказаны больным с низким артериальным давлением, закрытоугольной формой глаукомы, повышением внутричерепного давления (Метелица В.И., 2002).
В конце ХХ века в медицинской литературе появились сообщения о положительном действии растительных препаратов на течение и прогноз коронарной болезни сердца, преимущественно обусловленные их липидснижающим, антиоксидантным и антитромботическим действием (Цзян Вэнь-лэ, 1982; Geleijnse J., 1999). К растительным препаратам с выраженным вазодилатирующим действием относится оксикардин, имеющий в составе шалфей многокорневищный, женьшень, борнеол, макрогол. В ряде работ китайских и отечественных исследователей показано положительное влияние препарата на клиническую картину стабильной стенокардии, что проявлялось в снижении потребности в нитратах, уменьшении числа ангинозных приступов и их тяжести, повышении переносимости физических нагрузок у 60-93% больных (Ши Янь-Хай, 1997; Люсов В.А., 2000;). Получены данные, указывающие на гиполипидемические свойства оксикардина, проявляющиеся в снижении в крови содержания холестерина и триглицеридов (Син Чжи Циань, 1996). Имеются сведения о способности оксикардина подавлять стимулированную различными агентами агрегацию тромбоцитов, снижать вязкость плазмы за счет снижения концентрации фибриногена крови (Чен Сян Жун, 2001). В то же время в других исследованиях не получено достоверных изменений агрегационной способности тромбоцитов в процессе лечения оксикардином (Ши Линь, 1998). Остается не изученным влияние препарата на коагуляционный гемостаз у больных ИБС, хотя в эксперименте на животных препарат препятствовал образованию тромбов в артериальном сосудистом русле. Все выше изложенное делает предложенную тему актуальной.
^ Цель исследования:
Оценить эффективность применения оксикардина у больных стабильной стенокардией напряжения и изучить воздействие препарата на гемостаз и реологию крови
^ Задачи исследования:
- Оценить клиническую эффективность применения оксикардина у больных стенокардией напряжения II-III ф.к.
- Изучить влияние терапии оксикардином на показатели гемостаза у больных стенокардией напряжения II-III ф.к.
- Изучить влияние терапии оксикардином на реологические свойства крови у больных стенокардией напряжения II-III ф.к.
^ Научная новизна
Впервые показано, что препарат растительного происхождения оксикардин не уступает по клинической эффективности изосорбида динитрату у больных стенокардией напряжения II-III функционального класса. Использование оксикардина сопровождается меньшим количеством побочных явлений, чем при приеме изосорбида динитрата. Впервые показано, что курсовое лечение оксикардином уменьшает агрегационную способность эритроцитов и тромбоцитов, улучшает реологические свойства крови без существенного влияния на систему гемостаза у больных стенокардией напряжения II-III функционального класса.
^ Практическая значимость работы
Оксикардин является эффективным препаратом для лечения больных стенокардией напряжения II-III функционального класса, что позволяет рекомендовать его самостоятельное применение, особенно у больных с плохой переносимостью нитратов или развитии к ним толерантности. Положительное влияние оксикардина на функциональную активность тромбоцитов, эритроцитов и вязкостные характеристики крови делает препарат наиболее показанным для лечения больных стенокардией напряжения II-III функционального класса с плохой переносимостью или неэффективностью антиагрегантов.
^ Внедрение результатов работы в практику
Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе 2-го и 6-го отделений неотложной кардиологии ГКБ №15 им. О.М. Филатова г. Москвы, отделения кардиологии центральной городской больницы г. Реутова. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии №1 лечебного факультета РГМУ.
^ Апробация работы
Апробация работы состоялась на совместной конференции кафедры госпитальной терапии №1, сотрудников 15 городской клинической больницы им. О.М.Филатова г. Москвы и кафедры факультетской терапии педиатрического факультета РГМУ от 23 июня 2009 г.
^ Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 96 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит таблицы, рисунки, схемы, клинические примеры. Библиографический список включает в себя 90 отечественных и 98 иностранных источников.
^ Характеристика больных и методы исследования
Исследования были проведены в амбулаторных условиях у 82 больных (14 женщин и 68 мужчин) со стабильной стенокардией напряжения II – III функционального класса. Возраст больных варьировал от 42 до 63 лет.
Диагноз стенокардии напряжения подтверждали на основании наличия у больных типичных приступов болей, которые вызываются физической нагрузкой и исчезают после ее прекращения или приема сублингвального нитроглицерина; анамнеза заболевания (документированно подтвержденная ишемическая болезнь сердца); наличия эпизодов ишемии миокарда при выполнении теста с дозированной физической нагрузкой.
Стенокардией напряжения более 5 лет страдали 14 больных, от 1 года до 5 лет – 58 больных, менее 1 года – 10 больных.
По анамнестическим данным артериальная гипертензия отмечалась у 39 больных, постинфарктный кардиосклероз – у 28 больных, хронический бронхит – у 15 больных, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки – у 13 больных, хронический гастрит – у 6 больных, кисты почек - 4 больных, мочекаменная болезнь – у 9 больных, хронический пиелонефрит – у 7 больных, сахарный диабет II типа, компенсированный – у 14 больных, ожирение I-II ст. – у 11 больных, остеохондроз позвоночника – у 12 больных, курение – 34 человека.
Критериями исключения из исследования явились отсутствие согласия пациента на участие в исследовании, неконтролируемая артериальная гипертензия, наличие хронической сердечной недостаточности II-IV функционального класса по NYHA, хронических нарушений ритма и проводимости сердца (мерцательная аритмия, атриовентрикулярная блокада II – III степени, устойчивая желудочковая тахикардия, полная блокада ножек пучка Гиса), атеросклероз сосудов нижних конечностей, прием оксикардина до включения в исследование, тяжелая почечная или печеночно-клеточная недостаточность, злокачественные новообразования IV стадии.
В исследование также не включались женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции и беременные женщины.
Всем исследуемым больным за 7-10 дней до начала лечения отменяли антиангинальную терапию. В это время больные могли использовать нитраты короткого действия для купирования приступов стенокардии, а также ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента для адекватного контроля уровня артериального давления, аспирин в качестве антиагрегантной терапии, гиполипидемические препараты. Одновременно в дневнике самонаблюдения больные отмечали количество приступов стенокардии и потребляемого нитроглицерина. Затем проводился тредмил-тест для определения функционального класса стенокардии напряжения и разделения на группы в зависимости от назначаемого лечения.
Все больные, включенные в исследование, были распределены на две группы, сопоставимые по полу, возрасту, наличию сопутствующих заболеваний.
В первую группу вошли 38 больных стенокардией напряжения II-III ф.к., из которых было 32 мужчины и 6 женщин. Средний возраст пациентов составил 53,3±1,66 лет. Больным 1 группы назначали терапию изосорбида динитратом в дозе 20 мг 2 раза в дневное время в течение 30 дней. При отсутствии клинического эффекта в течение первой недели приема препарата удваивали суточную дозу изосорбида динитрата
Вторую группу составили 44 больных стенокардией напряжения II-III ф.к., из которых было 36 мужчины и 8 женщин. Средний возраст пациентов составил 52,1±1,54 лет. Больные 2 группы получали внутрь оксикардин в дозе 250 мг (10 пеллет) 3 раза в сутки в течение 30 дней. При отсутствии клинического эффекта в течение первой недели приема препарата дозу оксикардина увеличивали до 375 мг (15 пеллет) 3 раза в сутки. Больные были разделены на две подгруппы. Во 2а группу вошли 20 пациентов, принимавших оксикардин в сочетании с аспирином в дозе 75-100 мг/сут., во 2б группу – 24 пациента, не получавших антиагреганты в связи с их плохой переносимостью.
До лечения и по окончании периода наблюдения (4 недели) оценивали: клиническое состояние больных, учитывая частоту приступов стенокардии, количество принимаемого нитроглицерина, уровень артериального давления, частоту сердечных сокращений; выявление возможных побочных действий лекарственных средств. Изучали состояние гемостаза и реологические свойства крови. Толерантность к физической нагрузке, время появления и длительность ишемии определялись по результатам теста с дозированной физической нагрузкой (тредмил-тест). Повторный тест с дозированной физической нагрузкой проводили через 2 часа после приема изосорбида динитрата или оксикардина.
При оценке клинического состояния и терапевтического эффекта были использованы следующие критерии:
«хороший» - уменьшение количества приступов стенокардии, принимаемого нитроглицерина более чем на 80% от исходного уровня и увеличение толерантности к физической нагрузке на 120 сек по данным тредмил-теста;
«удовлетворительный» - уменьшение количества приступов стенокардии, принимаемого нитроглицерина на 50-79% от исходного уровня и увеличение толерантности к физической нагрузке на 60-119 сек по данным тредмил-теста;
«неудовлетворительный» - отсутствие клинического эффекта или уменьшение количества приступов стенокардии, принимаемого нитроглицерина менее чем на 50% от исходного уровня и увеличение толерантности к физической нагрузке менее 60 сек по данным тредмил-теста;
Дизайн исследования представлен на схеме 1.
^
Схема 1
Характеристика методов исследования и сроки их проведения
| ^ Методы исследования | Сроки проведения | ||
| До лечения | Через 1 неделю | Через 4 недели | |
| ^ 1. Оценка клинического состояния | + | + | + |
| 2. Тредмил-тест | + | - | + |
| ^ 3. Определение реологических свойств крови | + | - | + |
| 5. Определение показателей гемостаза крови | + | - | + |
Тест с дозированной физической нагрузкой проводился на движущейся дорожке согласно модифицированному протоколу Брюсса с регистрацией ЭКГ в 12 стандартных отведениях.
Пробы проводились на оборудовании Cardio Control Workstation (Holland), в комплект которого входит: тредмил, комплект проводов для 12 отведений ЭКГ, кардиорегистратор, оптический кабель, персональный компьютер с программным обеспечением, позволяющим с точностью до 0,1 мм оценивать величину смещения сегмента ST в точке J + 80 мсек одновременно в 12 отведениях, а также полностью просмотреть и проанализировать записанный тест.
За несколько дней до проведения скринингового теста с физической нагрузкой были отменены антиангинальные препараты. Курение и прием нитратов короткого действия не допускались в течение 2 часов, предшествующих выполнению теста. β-адреноблокаторы отменяли за 5 периодов полувыведения (Т ½) до начала скринингового теста.
Для оценки эффективности медикаментозной терапии пробы с дозированной физической нагрузкой проводились через 2 часа от момента приема лекарственного препарата. В течение этого периода времени не допускалось курение и прием нитратов короткого действия. Перед исследованием рекомендовался легкий завтрак.
Перед началом проведения теста с дозированной физической нагрузкой, а также в конце каждой ступени (на 3-й минуте) и в период восстановления всем исследуемым пациентам измерялось артериальное давление ручным способом по методу Короткова. На протяжение всей нагрузки и восстановительного периода регистрировались ЭКГ, частота сердечных сокращений, а также тренды сегмента ST.
Проба считалась положительной при возникновении типичного приступа стенокардии средней интенсивности, при котором больной обычно останавливался или принимал нитроглицерин, и сопровождающегося горизонтальным или косонисходящим снижением сегмента ST на 1 мм в точке J + 80 мсек, по крайней мере, в одном отведении, что и являлось критерием остановки пробы. В случаях, когда при достижении депрессии сегмента ST на 1 мм приступ стенокардии не возникал, нагрузку проводили до глубины снижения сегмента ST на 2 мм, но не более 3 мм. При отсутствии клинических и ЭКГ-признаков ишемии миокарда тест прекращался по достижении больным субмаксимальной ЧСС (80% от максимальной). Максимальная ЧСС рассчитывалась по формуле:
Максимальная ЧСС = 220 – возраст больного.
Критерием остановки теста также являлось: а) появление у больного одышки, ощущение усталости или изнеможения, болей в нижних конечностях, головокружение, холодный пот; б) постепенное снижение артериального давления менее 100 мм рт ст; в) подъем артериального давления более 250 мм рт ст; г) аритмия (тригимения, желудочковая тахикардия, мерцательная аритмия, трепетание предсердий), нарушение проводимости (появление атрио-вентрикулярной блокады, блокады левой ножки пучка Гиса); д) подъем сегмента ST в отведениях, в которых ранее не выявлялись следы перенесенного инфаркта миокарда.
Повышением толерантности к физической нагрузки считали увеличение продолжительности нагрузки, более чем на 60 сек.
Время восстановительного периода составило 5 мин.
При проведении каждого нагрузочного теста регистрировались следующие показатели:
общая продолжительность нагрузки, сек;
- достигнутая частота сердечных сокращений;
- максимальное смещение сегмента ST, мм;
- время достижения диагностически значимой депрессии сегмента ST, сек;
- двойное произведение (ДП = уд./мин. х мм рт. ст. /100);
- уровень нагрузки, МЕТ;
- время восстановления сегмента ST, сек
Определение плазминогена проводили на приборе ФП-901 (“LabSystems”, Финляндия) с хромогенными субстратами фирмы “Dade Behring” (Германия). Метод основан на способности плазминогена образовывать комплекс со стрептокиназой. Концентрация этого комплекса определяется кинетическим методом, регистрируя изменения абсорбции при 405 нм. Нормальные значения в пределах от 75 до 140%. Среднее значение – 90,6±8,4%
Определение активности антитромбина III осуществлялось с помощью набора реагентов НПО «РЕНАМ» коагулометрическим методом по Абильдгаарду.
Принцип метода состоял в том, что в исследуемой плазме тепловой обработкой удаляли фибриноген, вносили стандартное количество тромбина, содержащего инактиватор гепарина. Смесь инкубировали и затем определяли в ней остаточную (после взаимодействия с АТ III) активность тромбина. Чем активнее АТ III в исследуемой плазме, тем ниже остаточная активность тромбина, и тем медленнее происходило образование сгустка.
Определение активности АТ III проводили по калибровочному графику, в котором время образования сгустка фибрина прямо пропорционально активности АТ III. Процесс стандартизовался проведением реакции при постоянной температуре (+37°С).
В нормальной плазме здоровых лиц активность АТ III составляет 80 - 120%. Среднее значение – 97,2±10,8%.
Концентрацию фибриногена изучали на аппарате “Multifibren U” фирмы “Dade Behring” (Германия) с реагентами этой же фирмы по модифицированному методу Клауса. В пробирку с образцом плазмы добавляется тромбиновый реагент и определяется время свертывания с последующей экстраполяцией на график для оценки величины фибриногена. Нормальные значения в пределах от 1,8 до 3,5 г/л. Среднее значение – 3,1±0,3 г/л.
Концентрацию растворимых фибрин-мономерных комплексов (РКМФ) определяли визуальным методом с помощью реагентов фирмы Технология-стандарт. Принцип метода основан на определении времени появления в плазме хлопьев (зерен) фибрина после добавления к ней о-фенантролина. Чем время короче, тем выше концентрация РКМФ в плазме. Нормальные значения от 2,0 до 4,0 мг/дл. Среднее значение – 2,9±0,4 мг/дл.
Определение активированного частичного тромбопластинового времени
исследовали на коагулометре “HumaClot” фирмы “HUMAN GmbH” (Германия) c набором реагентов HemoStat aPTT-EL. Образец плазмы инкубируется с тромбопластиновым реагентом в течение 3 минут при температуре 37ºС. Затем добавляется раствор хлористого кальция и оптически определяется время образования сгустка. Нормальные значения АЧТВ от 26,1 до 36,3 сек. Среднее значение – 29,8±3,2 сек.
Определение МНО осуществляли по методу Квика с помощью реагентов “Tromborels” фирмы “Dade Behring” (Германия) на приборе “Fibrintimer” той же фирмы. Нормальные значения колебались от 0,86 до 1,25. Среднее значение – 1,1±0,09
Агрегационную способность тромбоцитов изучали на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов “Биола” (Россия) турбидиметрическим методом и оценке среднего размера тромбоцитарных агрегатов в реальном масштабе времени. В качестве индуктора использовали 0,5 мкМ АДФ. Для спонтанной агрегации нормальные значения варьировали от 1,0 до 1,4 единиц. Среднее значение – 1,16±0,14 единиц. Для АДФ – индуцируемой агрегации нормальный разброс составил от 1,5 до 3,5 единиц. Среднее значение – 2,20±0,19 единиц.
Регистрация вязкостных показателей крови при разных скоростях сдвига осуществлялась ротационным вискозиметром АКР-2. Определялись следующие показатели: вязкость крови при скоростях сдвига 200 с-1, 100 с-1 и 20 с-1; индекс агрегации эритроцитов (Иаэ), рассчитанный как отношение величины вязкости крови, измеренной при 20 с-1 к величине вязкости крови при 100 с-1, и индекс деформируемости эритроцитов (Идэ), рассчитывавшийся как отношение величины вязкости крови, измеренной при 100 с-1 к величине вязкости крови при 200 с-1.
^ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1 группа: в первой группе до начала терапии изосорбида динитратом 36 больных предъявляли жалобы на сжимающие или давящие боли за грудиной, возникающие при ходьбе по ровному месту с частотой шагов 70-80 в минуту на расстояние от 100 до 500 метров или при подъеме на 1-2 лестничных пролета. Чаще больные отмечали иррадиацию болей в левое плечо и/или межлопаточную область. Боли купировались после прекращения физической нагрузки или приема нитроглицерина. У 2 человек приступ стенокардии протекал атипично (ощущение кома в горле, чувство нехватки воздуха и т.д.), но возникал на высоте физической нагрузки и исчезал в покое или после приема короткодействующих нитратов.
Улучшение самочувствия больные стали отмечать на 1-2 день приема изсорбида динитрата. К концу первой недели у 16 человек получен «хороший» эффект от проводимого лечения, у 8 больных – «удовлетворительный», у 14 – «неудовлетворительный». Больным с «удовлетворительным» и «неудовлетворительным» эффектом суточную дозу изсорбида динитрата увеличили до 80 мг. Это позволило добиться «хорошего» эффекта дополнительно у 2 больных, «удовлетворительного» - у 3 пациентов. Таким образом положительное влияние изосорбида динитрата на клинические проявления стабильной стенокардии отмечено у 29 из 38 больных: «хороший» эффект - 18 пациентов, «удовлетворительный» - 11 пациентов, «неудовлетворительный» эффект – 9. Эффективность терапии изосорбида динитратом в целом по группе составила 76%. Средняя частота приступов стенокардии за время наблюдения уменьшилась с 9,6 + 1,5 до 3,2 + 1,1 в неделю (р<0,05), а необходимость в дополнительном приеме нитроглицерина уменьшилась с 7,9 + 0,8 до 1,2 + 0,5 таблеток в неделю (р<0,05). У 8 больных к концу лечения исчезла необходимость в приеме нитроглицерина. На фоне лечения изосорбида динитратом не было выявлено достоверных различий в уровне систолического и диастолического артериального давления и частоты сердечных сокращений по сравнению с исходными значениями.
Результаты изменений исходных показателей тредмил-теста и повторного теста, проведенного после 4-х недельного лечения изосорбида динитратом через 2 часа после приема изосорбида динитратом представлены в таблице 1. Отмечено увеличение толерантности к физической нагрузке и уровня нагрузки с 5,1 + 0,3 МЕТ до 6,7 + 0,4 МЕТ (р<0,01). Общая продолжительность нагрузки увеличилась с 465,8 + 32,4 сек до 580,4 + 30,7 сек (р<0,05), при этом зафиксировано увеличение частоты сердечных сокращений на 19,1% и двойного произведения на 27,8% на максимуме нагрузке. Достоверно увеличилась продолжительность нагрузки до появления депрессии сегмента ST более 1 мм с 359,1 + 38,1 сек до 488,3 + 47,2 сек (р<0,05). Также снизилась величина максимального смещения сегмента ST при достижении критериев прекращения нагрузки на 25% (p>0,05).Время восстановления сегмента ST в среднем уменьшилось на 59 секунд. У 3 больных проба была прекращена по достижении субмаксимальной частоты сердечных сокращений. Уровень нагрузки более 7,0 МЕТ достигли 14 пациентов, что соответствовало I функциональному классу стенокардии напряжения. По данным тредмил-теста увеличение продолжительности нагрузки более 120 сек. отмечено у 18 больных, на 60-119 сек. – у 11 больных.
Таблица 1
Динамика показателей тредмил-теста на фоне терапии изосорбида динитратом у больных стенокардией напряжения II-III функционального класса
| показатели | 1 тест | 2 тест | р |
| Продолжительность нагрузки, сек | 465,8+32,4 | 580,4 + 30,7 | <0,05 |
| Достигнутая ЧСС Уд./мин. | 103,2 + 4,9 | 122,8 + 7,3 | <0,05 |
| Максимальное смещение ST, мВ | 2,4 + 0,5 | 1,8 + 0,4 | >0,05 |
| Время достижения депрессии ST 0,1 мВ и более от исходной | 359,1 + 38,1 | 488,3 + 47,2 | <0,05 |
| Время восстановления сегмента ST, сек. | 218,5+25,4 | 147,2 + 11,5 | <0,05 |
| Двойное произведение, условные единицы | 170,8+12,4 | 218,2 + 16,5 | <0,05 |
| Уровень нагрузки, МЕТ | 5,1 + 0,3 | 6,7 + 0,4 | <0,01 |
2 группа: Во второй группе до начала терапии оксикардином 39 больных предъявляли жалобы на сжимающие или давящие боли за грудиной, возникающие при ходьбе по ровному месту на расстояние 100-600 метров с частотой шагов 70-80 в минуту или при подъеме на 1-4 лестничных пролета. Пациенты отмечали, что боли иррадиировали в левую руку, левое плечо или шею и купировались в покое или после приема нитроглицерина. У 5 человек этой группы отмечался атипичный болевой синдром, связанный с физической нагрузкой и положительным эффектом от нитроглицерина.
Улучшение самочувствия на фоне монотерапии оксикардином больные отмечали с 1-3 дня. К концу первой недели у 22 человек получен «хороший» эффект от проводимого лечения, у 9 больных – «удовлетворительный», у 13 – «неудовлетворительный». Больным с «удовлетворительным» и «неудовлетворительным» эффектом суточную дозу оксикардина увеличили до 975 мг. Это позволило добиться «хорошего» эффекта дополнительно у 3 больных, «удовлетворительного» - у 1 пациента. Таким образом, положительное влияние оксикардина на клинические проявления стабильной стенокардии отмечено у 35 из 44 больных: «хороший» эффект -26 пациентов, «удовлетворительный» - 10 пациентов, «неудовлетворительный» эффект – 9. Эффективность терапии оксикардином в целом по группе составила 79,6%. Средняя частота приступов стенокардии за время наблюдения уменьшилась с 10,7 + 2,2 до 2,8 + 1,3 в неделю (р<0,01), а необходимость в дополнительном приеме нитроглицерина уменьшилась с 8,8 + 1,1 до 1,9 + 0,7 таблеток в неделю (р<0,01). У 12 больных к концу лечения исчезла необходимость в приеме нитроглицерина. На фоне лечения оксикардином не было выявлено достоверных различий в уровне систолического и диастолического артериального давления и частоты сердечных сокращений по сравнению с исходными значениями.
Результаты изменений исходных показателей тредмил-теста и повторного теста, проведенного после 4-х недельного лечения оксикардином через 2 часа после приема препарата представлены в таблице 2. Отмечено увеличение толерантности к физической нагрузке и уровня нагрузки с 5,3 + 0,5 МЕТ до 7,1 + 0,4 МЕТ (р<0,05). Общая продолжительность нагрузки увеличилась с 488,0 + 41,2 сек до 624,7 + 48,5 сек (р<0,05), при этом зафиксировано увеличение частоты сердечных сокращений на 20% и двойного произведения на 39,2% на максимуме нагрузке. Достоверно увеличилась продолжительность нагрузки до появления депрессии сегмента ST более 1 мм с 380,7+ 41,9 сек до 521,9 + 49,8 сек (р<0,05). Также достоверно снизилась величина максимального смещения сегмента ST при достижении критериев прекращения нагрузки на 36,4% (p<0,05). Время восстановления сегмента ST в среднем уменьшилось на 65 секунд.
Таблица 2
Динамика показателей тредмил-теста на фоне терапии оксикардином у больных стенокардией напряжения II-III функционального класса
| Показатели | 1 тест | 2 тест | р |
| Продолжительность нагрузки, сек | 488,0 + 41,2 | 624,7 + 48,5 | <0,05 |
| Достигнутая ЧСС Уд./мин. | 109,8 + 5,5 | 131,7 + 6,2 | <0,05 |
| Максимальное смещение ST, мВ | 2,2 + 0,3 | 1,4 + 0,2 | <0,05 |
| Время достижения депрессии ST 0,1 мВ и более от исходной | 380,7+ 41,9 | 521,9 + 49,8 | <0,05 |
| Время восстановления сегмента ST, сек. | 187,8 + 20,4 | 122,6 + 13,2 | <0,01 |
| Двойное произведение, условные единицы | 175,3 + 16,6 | 244,1 + 25,2 | <0,05 |
| Уровень нагрузки, МЕТ | 5,3 + 0,5 | 7,1 + 0,7 | <0,05 |
У 5 больных проба была прекращена по достижении субмаксимальной частоты сердечных сокращений. Уровень нагрузки более 7,0 МЕТ достигли 17 пациентов, что соответствовало I функциональному классу стенокардии напряжения. По данным тредмил-теста увеличение продолжительности нагрузки более 120 сек отмечено у 25 больных, на 60-119 сек – у 10 больных.
Таким образом, исследование показало, что прием растительного препарата оксикардина давал практически такой же эффект, как и прием изосорбида динитрата.
Положительное клиническое действие оксикардина отмечено у 79% больных стенокардией напряжения II-III функционального класса, что проявлялось в достоверном уменьшении частоты стенокардического синдрома, количества нитроглицерина, потребляемого за неделю. Также получены данные о дозозависимом антиангинальном действии оксикардина (аналогично органическим нитратам): увеличение в 1,5 разовой дозы препарата сопровождалось увеличением эффективности с 70% до 79,6%. В исследованиях китайских авторов антиангинальное действие оксикардина отмечено в 84-95% случаев, что превышает его эффективность, полученную в нашей работе. В России было проведено изучение возможности использования оксикардина для лечения больных стабильной стенокардией и выявлено уменьшение клинических проявлений стенокардии напряжения у 67% больных, при достаточно хорошей переносимости препарата (Ольбинская Л.И., 2000; Люсов В.А., 2000).
В группе больных стенокардией напряжения, принимавших изосорбида динитрат, к концу периода наблюдения уменьшение частоты ангинозных приступов, дополнительного приема нитроглицерина выявлено у 76% пациентов.
В целом нужно отметить, что хороший эффект при лечении изосорбида динитратом отмечен в 47,4% случаев, а оксикардином – 56,8%. Сопоставимая клиническая эффективность обеих препаратов подтверждается и тем, что количество больных к концу лечения соответствующих I функциональному классу стенокардии напряжения в группе изосорбида динитрата составило 36,8%, а в группе оксикардина – 38,7%.
Таким образом, клиническая эффективность оксикардина сопоставима с эффективностью изосорбида динитрата у аналогичной группы пациентов.
Положительная динамика в клиническом состоянии больных обеих групп была подтверждена данными проб с дозированной физической нагрузкой. У больных обеих групп выявили однонаправленные изменения показателей тредмил-теста: повышение уровня и общей продолжительности нагрузки, продолжительности нагрузки до появления диагностически значимой депрессии сегмента ST, увеличение частоты сердечных сокращений, лимитирующих нагрузку, двойного произведения и уменьшение времени восстановления сегмента ST после прекращения нагрузки. При этом не было получено достоверной разницы в абсолютных цифрах и в процентном отношении изменений показателей тредмил-теста между сравниваемыми группами больных. Близкие по значениям результаты были получены в работе Ольбинской Л.И. и соав. (2002), Ши Янь-Хай (1997) при изучении эффективности применения оксикардина у больных стенокардией напряжения I-III функционального класса. Похожие результаты были получены и при использовании изосорбида динитрата и мононитратов при курсовом применении у больных стабильной стенокардией (Аронов Д.П., Лупанов В.П., 2005).
В нашем исследовании, кроме эффективности, мы оценивали частоту развития побочных явлений при назначении оксикардина и изосорбида динитрата.
При приеме изосорбида динитрата с первой недели отмечались побочные эффекты, свойственные всем представителям органических нитратов, в виде незначительного головокружения, гиперемии лица и головной боли. Частота развития побочных явлений зависела от величины принимаемой дозы и в целом по группе отмечена в 21% случаев, что соответствует данным литературных источников (Daly C.A, 2005).
Побочные явления на фоне терапии оксикардином отмечаются в 6-18% случаев (Чэнь Хаожу, 2005). Они проявляются в развитии стоматита при приеме препарата под язык, гиперемии лица, головной боли, нарушении процесса засыпания, ощущения сухости во рту, тошноте. В нашем исследовании при использовании оксикардина у 2 пациентов на 3-5 день появилась незначительная сухости во рту, сохранившейся весь период наблюдения. После увеличения суточной дозы препарата одного пациента в течение двух суток беспокоила тошнота в течение 1-2 часов после приема оксикардина, у второго больного появилась слабоинтенсивная головная боль, которая сохранялась в течение 4 дней. Все больные закончили курс лечения оксикардином. Частота развития побочных явлений в целом по группе отмечена в 9,1% случаев.
Одной из задач нашей работы явилось комплексное изучение влияния курсового применения оксикардина на показатели системы гемостаза у больных стенокардией напряжения II-III функциональных классов.
Оценка состояния гемостаза до начала лечения не выявила достоверных различий величин основных плазменных факторов свертывающей и противосвертывающей систем организма у больных обеих групп (таблица 3).
Средние значения МНО, АЧТВ, фибриногена и РКМФ достоверно не отличались от их нормальных значений. Уровень естественных антикоагулянтов антитромбина III и плазминогена также находился в пределах референтных значений использованных лабораторно-диагностических методов. К окончанию периода наблюдения у больных 2а группы отмечена тенденция к увеличению АЧТВ с 29,1 ± 2,0 до 33,2 ± 3,1 сек, МНО – на 4% и плазминогена на 6,5%, антитромбина III – на 13,1%, что не являлось статистически значимым. Также через месяц теарпии оксикардином у больных 2а группы имелось недостоверное снижение концентрации фибриногена с 3,9 ± 0,5 г/л до 3,2 ± 0,4 г/л и РКМФ с 3,7 ± 0,4 мг/дл до 3,4 ± 0,6 мг/дл. Во 2б группе больных, не принимавших аспирин, через месяц от начала лечения выявлено недостоверное увеличение АЧТВ с 26,6 ± 2,1 сек до 30,1 ± 2,9 сек, уменьшение уровня фибриногена с 4,1± 0,6 г/л до 3,6± 0,3 г/л при тенденции к нарастанию МНО, содержания в крови плазминогена, антитромбина III и РКМФ.
^ Таблица 3
Динамика показателей гемостаза на фоне терапии оксикардином.
| | норма | 2а группа (оксикардин+аспирин) | 2б группа (оксикардин) | ||
| До лечения | Через 1 мес. | До лечения | Через 1 мес. | ||
| МНО | 1.12±0,09 | 1,16±0,08 | 1,18±0,07 | 1,23±0,08 | 1,14±0,08 |
| АЧТВ сек | 29,8 ± 3,2 | 29,1 ± 2,0 | 33,2 ± 3,1 | 26,6 ± 2,1 | 30,1 ± 2,9 |
| Фибриноген г/л | 3,1±0,3 | 3,9 ± 0,5 | 3,2 ± 0,4 | 4,1± 0,6 | 3,6± 0,3 |
| РКМФ Мг/дл | 2,9 ± 0,4 | 3,7 ± 0,4 | 3,4 ± 0,6 | 3,5± 0,6 | 3,9± 0,8 |
| Плазминоген, % | 90,6 ± 8,4 | 86,1 ± 7,7 | 91,7±9,4 | 92,4± 8,4 | 99,4± 8,8 |
| Антитромбин III, % | 97,2±10,8 | 94,4±8,9 | 106,8±11,4 | 102,3±15,1 | 112,4±14,8 |
| Cпонтанная агрегация тромбоцитов, Ед. | 1,16 ± 0,14 | 1,36±0,15 | 1,25±0,13 | 1,84±0,18** | 1,31±0,15* |
| Агрегация тромбоцитов 0,5 мкМ АДФ, Ед. | 2,20 ±0,19 | 2,51±0,23 | 2,36±0,21 | 3,14±0,35* | 1,92±0,21** |
*- p<0,05 **- p<0,001
Таким образом, не получено значимых изменений изученных плазменных факторов гемостаза как в процессе монотерапии окискардином, так и приеме препарата на фоне лечения аспирином.
Функциональная активность тромбоцитов перед началом приема имела существенные различия в группах больных. Во 2а группе, где пациенты продолжали прием аспирина в дозе 75-100 мг/сут., спонтанная и АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов достоверно не отличалась от нормы, что было обусловлено антагрегационным эффектом аспирина, подавляющим функциональную активность кровяных пластинок у больных ишемической болезнью сердца (Панченко Е.П., 2006). Через месяц приема оксикардина выявлено снижение спонтанной агрегации тромбоцитов на 8,1%, а стимулированной АДФ – на 6% (p>0,05), причем динамика этих показателей не зависела от исходной величины спонтанной и стимулированной агрегации тромбоцитов.
Во 2б группе больных исходно спонтанная и АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов достоверно превышали нормальные значения, что является характерным для многих форм ишемической болезни сердца, включая стабильную стенокардию напряжения (Braunwald E., 2005). Кроме того, спонтанная агрегация тромбоцитов была достоверно выше в 1,4 раза, чем у больных 2а группы (p<0,05). В процессе лечения оксикардином у больных 2б отмечается достоверное снижение спонтанной агрегации тромбоцитов на 29,3% (p<0,001), а стимулируемой – на 38,9% (p<0,001). По данным Чен Сян Жун и соав. (2001) препарат оказывал действие, подобное антиоксидантам, уменьшал способность тромбоцитов как к адгезии, так и к спонтанной агрегации. В других работах высказывалось мнение, что способность оксикардина подавлять агрегацию тромбоцитов связана с нормализацией содержания липопротеинов в крови и фосфолипидов в обoлочке клетки (Zhao ShP., 2004).Отсутствие значимых изменений агрегационной способности тромбоцитов при совместном использовании оксикардина и аспирина, по-видимому, обусловлено исходно нормальными значениями спонтанной и стимулированной агрегации кровяных пластинок на фоне приема аспирина.
Данные изменения показателей реологии крови у больных стабильной стенокардией на фоне курсового лечения оксикардином в сочетании с аспирином и без аспирина представлены в таблице 4.
До начала лечения значения показателей реологических свойств крови достоверно не различались в группах сравнения. При повторном изучении показателей реологических свойств крови через месяц выявлено достоверное уменьшение значения индекса агрегации эритроцитов в группе больных получавших терапию только оксикардином с 1,38±0,03 до 1,29±0,02 (р<0,05). Показатели деформируемости эритроцитов, вязкости крови при высокой скорости сдвига на фоне терапии оксикардином в обеих группах больных достоверно не изменялись. В то же время отмечается достоверное снижение величины вязкости крови при скорости сдвига 20 с-1 на 16% у больных, не получавших аспирин, на фоне терапии оксикардином (p<0,05).
Таблица 4
Динамика показателей реологических свойств крови у больных стенокардией напряжения на фоне терапии оксикардином
| Показатели | 2а группа (оксикардин+аспирин) | 2б группа (оксикардин) | |
| Индекс агрегации эритроцитов | До начала лечения | 1,32±0,04 | 1,38±0,03 |
| Через 1 мес. | 1,3±0,03 | 1,29±0,02* | |
| Индекс деформируемости эритроцитов | До начала лечения | 1,11±0,04 | 1,15±0,05 |
| Через 1 мес. | 1,09±0,04 | 1,12±0,03 | |
| Вязкость крови при 200-1 с, сПз | До начала лечения | 4,39±0,31 | 4,52±0,38 |
| Через 1 мес. | 4,33±0,32 | 4,21±0.33 | |
| Вязкость крови при 20-1 с, сПз | До начала лечения | 6,54±0,44 | 7,18±0,46 |
| Через 1 мес. | 6,32±0,34 | 6,02±0,31* | |
*- p<0,05
Таким образом, курсовое лечение оксикардином у больных стабильной стенокардией сопровождается улучшением реологических свойств крови в виде уменьшения агрегационной способности эритроцитов и вязкости крови при низкой скорости сдвига.
ВЫВОДЫ
- Препарат растительного происхождения оксикардин в суточной дозе 750-1125 мг является антиангинальным препаратом, по терапевтической эффективности сопоставимый с изосорбида динитратом
- Препарат растительного происхождения оксикардин у больных стабильной стенокардией подавляет спонтанную и АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов и не влияет на основные показатели плазменного звена гемостаза.
- Препарат растительного происхождения оксикардин у больных стабильной стенокардией улучшает реологические свойств крови, что проявляется уменьшением агрегационной способности эритроцитов и вязкости крови на при низкой скорости сдвига.
^ Практические рекомендации
- Препарат растительного происхождения оксикардин в дозе 750-975 мг/сут. может быть рекомендован для лечения больных стенокардией напряжения II-III функциональных класса
- Препарат растительного происхождения оксикардин является альтернативным антиангинальным препаратом у больных стабильной стенокардией при плохой переносимости органических нитратов
- Препарат растительного происхождения оксикардин обладает способностью подавлять агрегационную способность тромбоцитов, что позволяет рекомендовать препарат для применения у больных стабильной стенокардией при плохой переносимости аспирина.
^ Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Изучение клинической эффективности оксикардина у больных стабильной стенокардией напряжения. //Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 14-18 апреля 2008 г., с.206 (В соавт. с Люсовым В.А., Воловым Н.А.)
- Динамика показателей гемостаза при применении оксикардина у больных стабильной стенокардией. //Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 6-10 апреля 2009 г., с.166 (В соавт. с Люсовым В.А., Воловым Н.А., Богдановой Л.С.)
3. Оценка влияния оксикардина на гемостаз и реологические свойства у больных стабильной стенокардией. // Российский кардиологический журнал. 2009, № 5, с. 65-68 (В соавт. с Воловым Н.А., Соболевой В.Н., Отаровой С.М.)