Методические указания для студентов VI курса, врачей интернов, семейных врачей

Вид материала

Методические указания

Содержание Пути введения лекарств в организм Особенности всасывания препаратов Распределение лекарств в жидкостях и тканях. Физические факторы, влияющие на реакцию

Подобный материал:

• Учебное пособие для студентов 6 курса, врачей-интернов и практических врачей Волгоград,, 237.21kb.
• Методические указания к практическим занятиям для врачей-интернов специальности «общая, 2036.3kb.
• Л. К. Шайдукова Классическая наркология (для студентов, интернов, ординаторов и врачей), 2937.33kb.
• Агрессия. Формы проявления и коррекции, 32.04kb.
• Учебное пособие для студентов 6-го курса, врачей-интернов, клинических ординаторов, 519.71kb.
• Книга предназначена для врачей акушеров-гинекологов, семейных врачей, акушерок студентов, 1724.09kb.
• Пособие для врачей, клинических ординаторов, врачей-интернов и студентов старших курсов, 772.67kb.
• Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов, 1690.6kb.
• Инфекционный эндокардит, 245.05kb.
• Список новых книг, поступивших в Луганскую областную научную медицинскую библиотеку, 268.63kb.

^

Пути введения лекарств в организм

Энтеральный Парентеральный

а) оральный все остальные

б) ректальный


В.М. Карасюк предложил 2 рациональных пути введения лекарств:

Без нарушения целостности кожных покровов	С нарушением целостности кожных покровов
применяются для местного действия	применяются для резорб­тивного действия	применяются для местного действия	применяются для резорбтивного действия
- нанесение на кожу - нанесение на слизистые - введенные в мочевой пузырь;	через рот ректально ингаляция	субарахнаидально внутриплеврально внутрисуставно внутрибрюшинно	под кожу внутримышечно внутривенно
- аэрозоль введенны в конъюнктивный мешок глаза; - введенные в наружный слуховой проход; - введенные в полость носа

Прием через рот (per os) – всасывание осуществляется в тонкой кишке, но может быть и в желудке.

У детей, особенно новорожденных, всасывание лекарств из желудка достаточно интенсивно, что связано с особенностями структуры слизистой оболочки, которая тонка, нежна и содержит большое количество крове­нос­ных сосудов и лимфатических сосудов, что обуславливает возможность интрагастрального введения инфузата этим детям. С возрастом – слизистая желудка становится грубее и всасывание лекарств уменьшается. Абсорб­ция лекарств из ЖКТ осуществляется путем пассивной диффузии, поэтому она зависит от кислотности желудочного сока. У детей грудного возраста рН желудочного сока выше, чем у взрослых:

в 1 мес. – рН – 5,8,

7–9 мес. – рН – 4,4,

взрослые – 1,5–2,5.

Этим объясняется хорошая всасываемость алкалоидов и слабых основа­ний, которые находятся в виде целых молекул и быстро всасываются в кровоток.

Величина рН желудочного сока у детей раннего возраста очень вариабельна и меняется при рахите, расстройствах пищеварения; изме­нен­ном АД, острых инфекционных заболеваниях и т. д. При указанных со­стояниях скорость всасывания лекарств из желудка нарушается. Скорость прохождения невсовавшегося лекарства из же­лудка в кишечник также зависит от кислотности желудочного сока, от характера вскармливания, т. е. качества пищи.

Так, материнское молоко опорожненяется из желудка через 2 ч, коровье – через 3–4 ч, а жирные смеси задерживаются в желудке до 6 ч. Соединение лекарств с пищей снижает их всасывание. Усвоение лекарств из ЖКТ зависит и от состояния гемодинамики в целом, и в стенке кишеч­ника в частности. При падении АД (шок, коллапс) ухудшается гемо­ди­намика из-за снижения сердечной деятельности, нарушается кровоснаб­жение стенки кишеч­ника и снижается всасывание лекарств, особенно антибиотиков. Этим объясняется парентеральное назначение последних.

При заболеваниях печени, особенно хронических, уменьшается поступление желчи в кишечник и вследствие этого снижается всасывание жирорастворимых лекарств, в том числе и витаминов. Таким образом, больным гепатитом не целесообразен пероральный прием витаминов.

^ Особенности всасывания препаратов:

Всасывание лекарственные средства происходит по тем же принципам, что и у взрослых, но на процесс всасывания влияет кровоток в месте введения лекарственного средства. Так у детей с перинатальными поражениями ЦНС, шоком, СН - перфузия в тканях, в том числе мышцах, снижена; недоношенные и маловесные дети имеют очень маленькую мышечную массу, поэтому всасывание лекарственного средства у данного контингента больных трудно предсказуемо. Если ребёнку назначаются лекарства, и перфузия улучшается, возможно быстрое повышение количества препарата в циркуляции и потенциально высокий его риск токсического действия. В основном, это касается противосудорожных ЛС, аминогликозидов, сердечных гликозидов. В тоже время у новорожденных повышено всасывание веществ через кожу. До 90 % вещества, нанесённого на кожу, определяется в крови у новорожденных.

Непредсказуемо также всасывание лекарственные средства в ЖКТ при пероральном их применении, что связано с анатомо-физиологическими изменениями его в первые часы постнатальной жизни. Время освобождения желудка в первые дни жизни увеличено до 6-8 часов, поэтому ЛС абсорбирующиеся преимущественно в желудке, всасываются более полно, чем предполагается. Если лекарственные средства абсорбируются в таком количестве, то терапевтический эффект их может запаздывать, так как перистальтика у него ослаблена. У новорожденных более низкая чем у взрослых активность ферментов желудка и кишечника (особенно α-амилазы), они имеют низкую концентрацию желчных кислот и снижение активности липазы, что снижает всасывание жирорастворимых препаратов. При энтеральном и ректальном введении лекарственных средств интенсивность абсорбции невелика из-за небольшой длины кишечника у новорожденных.

Введение лекарств через прямую кишку тек же имеет свои осо­бенности: поверхность кишки меньше, чем поверхность желудка, время контакта лекарства со слизистой вариабельно, таким образом всасывание ректальное слабее, чем пероральное. Ректальное всасывание зависит от лекарственной формы вещества, от сос­тава основы, применяемой для изготовления свечи. Так, установленно, что теофиллин, введенный рек­тально в виде клизмы, всасывается очень быстро и создает высокие концентрации в плазме которые через 30 мин приближаются к тем, которые развиваются после внутривенного введе­ния препарата. Непостоянство во всасывании лекарственных средств из прямой кишки может быть причиной и его неэффективности, и возникновения осложнений, вплоть до интоксикации. Введение препарата ректально может вызвать раздражение слизистой и ее воспаление, что также ухудшает его всасывание. При наличии у ребенка судорожного синдрома ректальное введение препаратов не достигает цели из-за спазма сфинктера, затрудняет всасывание и удержание препарата в кишечнике.

Ингаляции, аэрозоли – используют для получения мастного ле­чеб­ного эффекта, особенно при поражении органов дыхания, независимо от возраста ребёнка. Такой путь введения используют для введения адреноблокаторов, бронходилататоров, ферментов и др.

После всасывания лекарство попадает в систему кровообращения, переноси­тся и распределяется в жидкостях организма человека, куму­лируется, метаболизируется и выделяется в исходной форме или в форме метаболитов.


Лекарственный препарат

↓

всасывание

↓

плазма внеклеточное внутриклеточное

пространство пространство .

↓↑

в связанном в связанном в связанном

состоянии состоянии состоянии

↑↓

в свободном в свободном в свободном

состоянии состоянии состоянии

↑↓

метаболизированный → метаболизированный ← метаболизированный

↓

Выделение

(по Vaffe и Black, 1996)


Попав в кровь, лекарство может сорбироваться белками плазмы, преимущественно альбуминами, но может остаться растворенным в жид­кой ее части. Связанная с белками фракция вещества представляет собой его своеобразное депо, т.к. он циркулирует в крови, не пос­тупает в ткани и не дает фармакологического эффекта. В то же время связь с белками предотвращает инактивацию вещества и вы­ведение его почками, т. е. увеличивает длительность пребывания лекар­ственного вещества в организме и задерживает его выведение. Таким образом, в отношении связывания лекарств с белками крови следует указать на 2 факта, имеющих практическое значение:

– во-первых – связывание является формой накопления;

– во-вторых – только свободно циркулирующее лекарство оказывает терапевтическое воздействие.

У детей грудного возраста, особенно у недоношенных новорожден­ных, в плазме крови значительно меньше белков вообще и альбуминов в частности, поэтому связанная фракция лекарств у них меньше, чем у взрослых.

У детей первых лет жизни уровень белков в плазме крови неустой­чив и может снижаться при различных патологических состояниях.

Поэтому, при инфекционных, почечных и других заболеваниях про­исходит снижение уровня альбуминов в плазме, что приводит к увели­че­нию свобод­ной фракции лекарства и к возникновению побочных и токсических эф­фектов от обычных терапевтических доз лекарств.

Альбуминовая фракция белков плазмы связывает не только ле­карства, но и эндогенные вещества, в том числе и билирубин. При одновременном пере­носе альбумином билирубина и какого-либо лекарства между ними возни­кает конкуренция. Некоторые лекарственные средства, будучи более ак­тивными, вытесняют билирубин и тем самым способ­ствуют накоплению жирорастворимого билирубина в крови и приводят к желтухе. Особенно опасны с точки зрения конкуренции с билирубином сульфаниламиды, индометацин, салициловая кислота, витамин К.

^ Распределение лекарств в жидкостях и тканях.

Терапевтический эффект лекарства зависит от его концентрации у рецепто­ра. Распределение лекарств во внеклеточном и внутриклеточном про­странствах в органах осуществляется через коллоидные мембраны. Среди этих мембран самыми важными являются: стенки капилляров; гемато-энцефалолитический барьер; барьер между кровью и спинно-моз­го­вой жидкостью; клеточные мембраны.

Лекарства во внутриклеточное пространство проникают исключи­тельно быстро (20–30 мин). Концентрация некоторых лекарств выше во внекле­точном, других – во внутриклеточном пространстве. К сожалению, отсут­ствие точных данных в настоящее время не позволяет провести такое разделение лекарств, а это очень важно для дозировки препарата.

Распределение лекарств у новорожденных и детей раннего возраста отли­чается от распределения у взрослых, главным образом, вследствие незрелости и сильно повышенной проницаемости мембран, особенно гемато-энцефалитического барьера и барьера между кровью и спиномоз­го­вой жидкостью особенно на первых неделях жизни.

Кроме повышенной проницаемости мембран на распределение ле­карств у новорожденных и детей оказывает большое влияние объем вне­клеточного пространства (около 40% веса детей в сравнении с 20 % у взрослых). Специфические пропорции частей тела и соотношение между ор­ганами также являются важными факторами преобладания тканей с высоким содержанием липидов у детей раннего возраста.

Новорожденные имеют более высокий процент содержание воды от массы тела (70–75 %) [85 % – недоношенных], а взрослые 50–60 % т. е. внеклеточная жидкость у них составляет 40 %, а у взрослых 20 %. У большинства диурез проявляется в первые 24–48 ч жизни. Мы знаем, что многие лекарственные средства распределяются через внеклеточную жид­кость, поэтому её объём важен для определения концентрации препарата.

Последним этапом, как для лекарств, так и для всех чужеродных веществ является выделение их из организма.

После освобождения из связи с белком-переносчиком большинство водорастворимых лекарств выделяется с мочой. Лишь немногие лекарства выводятся другим путем (пищеварительные соки, молоко кормящей матери и т. д.) У недоношенных детей и новорожденных функция почек ограничена в тече­ние нескольких недель после рождения, что проявляется в замедленном выведении лекарств. Причиной этого является гистоло­гическая и функциональная незрелость нефрона.

Превращение лекарства в удобную для выведения форму является важным, но не единственным результатом метаболизма. Продукты мета­болизма не­которых лекарств могут обладать такой же терапевтической эффективнос­тью, как и исходное лекарство, более того, именно метаболит может оказывать терапевтическое воздействие

Основным местом метаболизма лекарств является печень, но он мо­жет происходить в почках, легких, крови и т. д. Различают несколько эта­пов метаболизма лекарств в печени: прежде всего вещество должно быть активно захвачено из крови клеткой печени, поэтому в ней оно может на­хо­диться в значительно большей концентрации (в 50 раз и более) чем в плазме.

Затем большинство экзогенных химических веществ в печени подвергается окислению с помощью микросомальных ферментных систем, на заключитель­ном этапе которого функционирует фермент – цитохром Р-450, отдающий кислород окисляемому веществу. Но кроме него в этом процессе участвуют никотинамиддинуклеотид восстановленный (НАД.Н), никотинамиддинуклеотид фосфорилированныи и восстановленный (НАДФ.Н) и др. Продукты окисления приобретают способность больше растворяться в воде и меньше – в липидах, т. е. хуже проникать в ткань. В результате актив­ность вещества в большинстве случаев уменьшается, а скорость выведения почками возрастает.

Гидроксилированные, восстановленные и прочие метаболиты могут образовывать парные соединения с глюкуроновой, серной, уксусной кис­ло­тами. Эти эфиры еще более полярные, лучше растворимы в воде и меньше в липо­идах. Практически они не облагают биологической актив­ностью и быстро выводятся почками.

Метаболизм лекарств в печени у детей грудного возраста, особенно первых месяцев жизни, отличается от взрослых как в количественном, так и качественном отношении. Известно, что у плода и новорожденного в пе­чени сравнительно мало паренхиматозных и значительно больше рети­куло-эндотелиальных клеток и печень ребенка извлекает меньше вещества из кровеносного русла и в меньшей степени задерживает его в своих клет­ках. Кроме того, в печени новорожденного отмечается значительное сниже­ние активности окисляющих ферментов. Особенно нарушена инак­ти­вация лекарственного вещества в печени при физиологической или пато­ло­ги­ческой гипербилирубинемии, когда нарушена конъюгация билирубина.

У новорожденных понижаются печёночные окислительные ферменты (например, активность цитохром Р-450 зависимой оксидазы и сопрягающих ферментов, снижены на 70% от значения взрослых). Это приводит к замедлению превращения в организме викасола, аминазина, фтивазида, левомицетина, а так же к их токсическим эффектам.

Нельзя не учитывать, что образование глюкуронидов до уровня взрослых достигается только к 3–4 годам. Т.е. по причине низкой скорости метаболизма лекарственные средства в лечении из-за недостаточности конъюгации с глюкуронидом, многие лекарственные средства имеют длительный период полувыведении, медленно элиминируют из организма, что приводит опять же к токсическому влиянию ЛС.

По интенсивности метаболизма лекарств органы можно располо­жить в следующем порядке (по убыванию): печень – желудок – кишечник – почки – легкие – кожа – мозг.

Почки – основной экскретирующий орган. Выведение ими лекарств и их метаболитов может осуществляться путем фильтрации в клубочках и ак­тивной экскреции в канальцах.

У новорожденных детей уровень клубочковой фильтрации ниже, чем у старших или взрослых. Это связано с неполным еще развитием почек и в частности, с особым строением висцерального листка капсулы клу­бочка. Уровень клубочковой фильтрации, характерный для взрослых, достигается лишь к 1-у году. Поэтому большинство лекарств, выводимых с помощью фильт­рации в клубочках, у детей грудного возраста выводится из организма зна­чительно медленнее, чем у детей старших и тем более взрослых.

В канальцах почек происходит активная секреция ионизированных кислот и оснований. Поскольку канальцевая секреция - процесс активный, требующий затраты энергии, то любая гипоксия, нарушение обмена, нару­шение кровообращения, дыхания немедленно угнетают его, задерживая выведение лекарств!

У новорожденных и грудных детей канальцевая секреция развита недостаточно. У грудных детей моча чаще кислая, поэтому кислоты у них реабсорбируются легче, чем основания и последние выводятся несколько скорее. Для увеличения интенсивности удаления почками какого-либо лекарства можно изменять рН мочи, подкисляя ее или подщелачивая. Так после подщелачивания мочи выведение фенобарбитала возрастает в 4 раза.

Выделение лекарственных средств из организма новорожденного связано со следующими факторами:

– Скорость гломерулерной фильтрации у новорожденных намного ниже, чем даже у детей грудного возраста (площадь поверхности составляет 30 % от значений взрослых). Ещё ниже скорость гломерулерной фильтрации у детей, рождённых до 34 недели гестации. Например, период полувыведения фентанила (применяемого при оперативных вмешательствах) у взрослых составляет 1,5–129 мин, у новорожденных 11–294 мин; аминазин – у взрослых – 4 ч, у новорожденных – 24 ч.

В 5–6 раз ниже у новорожденных, чем у детей старшего возраста канальцевая секреция и реабсорбция. То есть, у них замедлена элиминация нитрофуранов, сердечных гликозидов, дифенина, осмотических диуретиков, сульфаниламидов.

Пенициллины, например, выводятся недоношенными на уровне 17 % от значений взрослых, а с учетом площади поверхности тела к массе тела – 34 %. Поэтому доза пенициллинов составляет для новорожденных до 7 дней 50 – 100 мг/кг в сутки в два приёма с 12 часовым интервалом, доза для детей старше 7 дней 100–200 мг/кг в 3 приема. В связи с этим, снижается и дозировка гентамицина – 5 мг/кг в сутки в 2 приёма (до 7 дней) и старше 7 дней –7,5 мг/кг в 3 приема.

При назначении антибиотиков в периоде новорожденности, необходимо учитывать так же оптимальный путь введения препарата.

Энтерально и ректально назначаемые антибиотики плохо всасываются из-за снижения интенсивности абсорбции кишечника, быстро возникают дисбиозы.

При внутримышечном или подкожном введении - абсорбция зависит от кровотока на периферии. Оптимальным является внутривенный путь введения, так как антибиотик хорошо распределяется во внеклеточном пространстве, которое у новорожденного в три раза больше, чем у взрослого и чувствительность к антибиотикам у младенцев ниже.

Именно этот факт требует применения больших доз антибиотиков в этом возрасте, тем более что образование транспортных комплексов с альбуминами у новорожденных снижен.

Лекарство назначают ребенку для того, чтобы получить терапевти­ческий эффект, но применяемое лекарство может давать и нежелательные эффекты.

Появление некоторых нежелательных эффектов связано с меха­низмом дей­ствия лекарств; например: угнетение слюно- и потоотделения при применении атропина.

Это побочные действия препаратов, которые в определенной ситуации мо­гут стать терапевтическими, например: уменьшение секреции слизи в бронхах при введении атропина.

Однако лекарства могут оказывать и опасные для организма ребенка эффекты – токсические или вызывать различные осложнения. Нередко деление нежелательных эффектов на побочные и токсические весьма условно, т. к. в зависимости от степени проявления одного и того же эффекта его можно отнести и к той и к другой группе. Например: салицилаты, повышая секрецию желудочного сока и понижая свертывание крови, могут вызывать геморрагии в ЖКТ. В связи со сложностью выделения побочных и токсических эффектов, все как ненужные, так и опасные эффекты стали называть просто нежелательными.

Чаще эти нежелательные эффекты отмечаются либо у грудных детей с недостаточно развитой функцией печени и почек, либо у детей любого возраста с патологией этих органов и преимущественно почечной недоста­точностью.

При повторном введении лекарств происходит его накопление, повышается концентрация в тканях, что ведет к вредному влиянию на них. Нежелательные эффекты могут быть самыми разнообразными от легких - в виде головной боли и общего недомогания, до тяжелых – поражение печени, почек, зрения, слуха и т.д. Чаще побочные эффекты возникают при:

- пероральном пути введения лекарств;

- у детей первого года жизни, особенно новорожденных.

По частоте возникновения побочных эффектов у детей, лекарства можно расположить следующим образом (по убывающей степени):

- антибиотики

- анальгетики

- транквилизаторы

- глюкокортикоиды

- противоэпилептические средсва

- сердечные гликозиды и пр.

Преимущественно побочные эффекты отмечают у детей первого года жизни, особенно новорожденных.

Чаще возникают нарушения функции желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, понос, боли в животе; мочевыводящих путей: появление белка, цилиндров, эритроцитов, ограничение диуреза; ЦНС: головная боль, расстройство сна, повышение или понижение возбудимости; ССС: изме­нение ритма, силы сокращения сердца, снижение АД; угнетение дыхания.

Правильнее говорить об обнаружении, чем о диагностике фармако­генетических энзимопатий, поскольку в большинстве случаев это латент­ные состояния. При этом на 1-м месте стоит доступный и обязательный для всех врачей метод – метод наблюдения. Любые необычные побочные яв­ле­ния должны навести врача на мысль о возможных фармакогенетических причинах.

Побочные явления называются необычными если они вызваны те­ра­пев­тическими дозами и если есть возможность исключить аллерги­ческие реакции.

То есть сюда относятся реакции, называемые "идиосинкрозиями"

Например, описаны желтуха вызванная стероидной терапией, мет­гемоглобинемия – после дачи фурадонина и др.

Необычные симптомы, вызываемые лекарствами, которые принято применять с особой осторожностью, менее очевидны, чем случаи, когда средние терапевтические дозы обычных лекарств вызывают необычную, неожиданную реакцию.

ПРИЛОЖЕНИЕ

^ Физические факторы, влияющие на реакцию

при назначении лекарств в ранний постнатальный период

I. Фармакодинамические факторы.

1. Малый вес тела.

2. Большая поверхность в сравнении с весом.

3. Высокая проницаемость некоторых мембран.

4. Большой объём внеклеточной жидкости.

5. Характерное связывание белков и лекарственных препаратов.

6. Особенности гемодинамики.

7. Особенности чувствительности рецепторов.

8. Характерные для возраста соотношения размеров органов и кумуляции лекарств.

9. Незрелость регуляторных механизмов.

10. Тенденция к ацидозу.

11. Особенности иммунного состояния.

12. Пониженное очищение (клиренс).

13. Особенности рациона.

II. Ферментативные факторы.

Временная неустойчивость ферментов, метаболизирующих лекарства в крови и тканях.