Председателю Формулярно-терапевтического комитета мз заместителю министра мз рт ф. Ф. Яркаевой Заявка на включение лекарственного средства Мабтера

Вид материала

Документы

Содержание 2. Полные сведения о лице подающем заявку 5. Указание лекарственной формы и дозировки (концентрации) лекарственного стредства, предложенного для включения Дистрибьюторы- препарат доступен у дистрибьюторов : ЗАО Р-Фарм, Биотек, ЗАО Евросервис, Протек, Витамакс, Интермедсервис В первое РКИ вошли В ркпи dancer В рки reflex В рпки mirror Ркпи serena Таблица 1. Эффективность ритуксимаба при РА по данным рандомизированных контролируемых исследований Таблица 2. Открытые испытания эффективности ритуксимаба при РА Сведения о биоэквивалентности (для воспроизведенных лекарственных средств) (копии работ прилагаются) Острые инфузионные реакции (возникали во время инфузии или в течение 24 часов после нее): часто – Инфекции: очень часто Со стороны организма в целом, иммунной системы и нарушения, возникающие в месте введения Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – Со стороны лабораторных показателей: часто – Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML) Антихимерные антитела Данные клинических исследований и регистра «ARBITER» Список литературы ... Полное содержание

Подобный материал:

• Заместителю министра здравоохранения республики Татарстан Яркаевой Фариде Фатыховне, 308.63kb.
• Заместителю министра здравоохранения рт яркаевой Фариде Фатыховне, 475.3kb.
• Председателю Формулярного комитета рамн академику ран и рамн, 185.32kb.
• А. И. Воробьеву предложение о включении лекарственного средства, 498.63kb.
• Заявка на включение лекарственного препарата в Республиканский Формуляр Министерства, 505.3kb.
• I. муниципальная система образования и профессиональная подготовка молодёжи, 3988.77kb.
• ВЛ. Супруну Уважаемый Владимир Петрович, 10.76kb.
• Проект российская федерация орловский областной совет народных депутатов, 124kb.
• Разрешение терапевтического применения, 195.76kb.
• Ьменное обращение врача в аптеку об отпуске больному лекарственного средства в определенной, 365.49kb.

Председателю Формулярно-терапевтического комитета МЗ

Заместителю министра МЗ РТ Ф.Ф.Яркаевой


Заявка на включение лекарственного средства Мабтера^® (Ритуксимаб) в Республиканский формулярный перечень лекарственных средств применяемых в специализированных отделениях для лечения отдельных категорий граждан, которым предоставляются меры социальной поддержки за счет средств бюджета автономного округа.


1. Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств

Учитывая, что ревматоидный артрит – болезнь хроническая, то последствия оказываются катастрофичными. И для больного, и для общества, которое несет убытки, исчисляемые, в общей сложности, в миллиардах рублей. 80% пациентов получают лечение традиционными базисными препаратами. Примерно у 40% от общего числа пациентов, получающих традиционную базисную терапию, после 6-8 месяцев отмечается неудовлетворительный ответ на данное лечение, что является сигналом к назначению генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).

В этой связи целесообразно говорить о применении препарата Мабтера® у пациентов с ревматоидным артритом, учитывая его свойства отличные от других ГИБП: благодаря уникальному механизму действия существует возможность предварительного отбора пациентов (с положительным ревматоидным фактором [РФ] и/или с положительным результатом анализа на антитела против ЦЦП [циклического цитруллинированного пептида]), для которых характерна наибольшая вероятность ответа на лечение, доказанная эффективность, накопленный опыт, высокая частота достижения ремиссии, кратность введения, фармакоэкономические аспекты применения, наличие в списке ЖНВЛС. Назначение Мабтеры® пациентам с РА достоверно позволит сократить прямые и непрямые затраты на проведение терапии. Что даст возможность помочь большему количеству пациентов с ревматоидным артритом, нуждающихся в дорогостоящем лечении.

^ 2. Полные сведения о лице подающем заявку


Мухина Равия Гаязовна, заведующий ревматологическим отделением ГУЗ ГКБ№7, главный внештатный специалист ревматолог УЗ г.Казани


3. Полное название учреждения (организации) представляющей / поддерживающей заявку


ГУЗ ГКБ№7


4. Наименование лекарственного препарата (МНН или заменяющее его наименование) согласно государственному информационному стандарту лекарственного средства:


Ритуксимаб

Торговое название Мабтера^®


^ 5. Указание лекарственной формы и дозировки (концентрации) лекарственного стредства, предложенного для включения

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

1 мл препарата содержит:

активное вещество: ритуксимаб 10 мг

вспомогательные вещества: натрия цитрат дигидрат, полисорбат 80, натрия хлорид, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид, вода для инъекций [1]


6. Доступность- указать по возможности всех производителей/ дистрибьюторов


Производитель Ф.Хоффманн-Ля Рош, Швейцария

^ Дистрибьюторы- препарат доступен у дистрибьюторов : ЗАО Р-Фарм, Биотек, ЗАО Евросервис, Протек, Витамакс, Интермедсервис


7. Показания к применению с точки зрения жизненной необходимости и важности лекарственного средства:

Достоверный РА (критерии ACR) с умеренной/высокой активностью (DAS28≥ 3.2) при

длительности заболевания более 12 месяцев и наличии факторов риска неблагоприятного прогноза. Сохранение умеренной активности заболевания (DAS28≥3.2) на фоне лечения по крайней мере 2 стандартными БПВП (одним из которых должен быть метотрексат) и одним ингибитором ФНО-a в оптимальной терапевтической дозе течение не менее 6 мес

Сохранение умеренной активности заболевания (DAS28≥3.2) на фоне лечения стандартными БПВП (одним из которых должен быть метотрексат) при наличии противопоказаний или отсутствия возможности проведения терапии ингибиторами ФНО-a [2]

8. Фармакотерапевтическая группа согласно Перечню жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств:
   

Антитела моноклональные

Код АТХ [L01ХС]

8. Сведения о действенности и эффективности с указанием источника
   

Ритуксимаб (Мабтера^®) - генно-инженерное химерное моноклональное антитело, состоящее из человеческого и мышиного белка. Оно направлено против трансмембранного белка CD20, находящегося на поверхности пре-В-клеток и зрелых В-клеток, но не на развивающихся из них долгоживущих плазматических клетках, которые являются основными продуцентами антител. Поэтому применение ритуксимаба приводит к резкому сокращению на длительный срок популяции зрелых В-клеток (в периферической крови они практически перестают определяться, в тканях их уровень также заметно снижается), количество же вырабатывающих антитела плазматических клеток существенно не изменяется. Соответственно этому уровень конкретных антител не обнаруживает значительного снижения. CD20 отсутствует также на стволовых, дендритных и прo-В клетках, в связи с чем ритуксимаб не влияет на их функцию и количество. Период полувыведения препарата из сыворотки составляет около 20 дней [3]


Результаты рандомизированных плацебо контролируемых исследований (РПКИ) (таблица 1), и многочисленных открытых испытаний (таблица 2) касающихся оценке эффективности и безопасности ритуксимаба у больных РА, резистентных к терапии «стандартными» БПВП и ингибиторами ФНО- суммированы в международных рекомендациях [4-8].

^ В первое РКИ вошли 161 пациент с активным РА, несмотря на лечение не менее 5 БПВП, включая МТ (>10 мг/нед в течение 4 и более недель) до начала исследования [9]. У пациентов, получавших комбинированную терапию эффективность терапии (число пациентов с ответом по ACR50) была достоверно выше, чем у пациентов, получавших монотерапию МТ (p<0.005). По критерию ACR20 у пациентов всех трех групп, получавших ритуксимаб, эффективность была выше, чем на фоне монотерапии МТ (p=0.025-0.001). Наиболее высокая частота ответа по ACR70 имела место у пациентов, получавших ритуксимаб и МТ (p=0.048 по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТ). Сходные данные получены при оценке эффективности ритуксимаба с использованием индекса DAS28. Только у 5% пациентов, леченных МТ, по сравнению с 20% пациентов, получавших ритуксимаб, имел место «хороший ответ» (снижение DAS>1.2 и низкая активность заболевания – DAS28< 2.4 В процессе лабораторного исследования в динамике было установлено, что лечение ритуксимабом, приводит к быстрому и стойкому снижению титров РФ, а также CD19 клеток (отражает «истощение» В - клеток).

^ В РКПИ DANCER (Dose-ranging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA) [10] вошли пациенты с серопозитивным по РФ умеренно тяжелым и тяжелым РА, которые были резистентны, по крайней мере, к одному БПВП или ингибитор ФНО- – 27%-32%) и с недостаточной эффективностью МТ. Установлено, что комбинированная терапия МТ и ритуксимабом достоверно эффективней монотерапии МТ. Эффект (ACR20) имел место у 28% в группе плацебо и у 54-55% получавших ритуксимаб, по критерию ACR 50 – соответственно, у 13%, 33% и 34% пациентов, а по критерию ACR70 – у 5%, 13% и 20% (p=0.029 и p<0.001).

^ В РКИ REFLEX (Rituximab for Rheumatoid Arthritis Refractory to Anti-Tumer Necrosis Factor Therapy) было включены пациенты с не эффективностью (или непереносимостью) по крайней мере, одного ингибитора ФНО- [11]. В группе, получавших ритуксимаб, у значительно большего числа пациентов был получен клинически значимый эффект по критериям АCR и EULAR, эффективность комбинированной терапии ритуксимабом была выше у серопозитивных, чем у серонегативнывных больных и при не эффективности одного, чем 2-х ингибиторов ФНО-. Результаты исследования REFLEX свидетельствует о том, что комбинированная терапия ритуксимабом и МТ более эффективно тормозит деструкцию суставов, чем монотерапия МТ.

Особый интерес представляют данные открытой фазы этих РКПИ, в которой оценивалась эффективность и безопасность повторных курсов терапии ритуксимабом [12]. Всего в исследование вошли 1039 пациентов (1669 пациентов-лет), среди которых 2 курса терапии ритуксимабом получили 570 пациентов, 3 курса – 191 пациент, 4 курса – 40 пациентов. Установлено, что повторные курсы терапии ритуксимабом не уступают, а в определенной степени превосходят по эффективности первый курс терапии, причем эта тенденция прослеживалась не зависимо от предшествующей терапии ингибиторами ФНО-. Например, ремиссия РА (EULAR) была достигнута в 2 раза чаще после второго курса (13%), чем после первого (6%).

Сходные данные получены и при анализе открытой фазы исследования REFLEX [13], которая включала 179 пациентов, получивших 3 курса терапии ритуксимабом и прослеженных в течение 24 нед после последней инфузии. На фоне повторных курсов наблюдается выраженное нарастание эффективности терапии, причем у более чем трети пациентов достигнуто состояние клинической ремиссии. Наряду с выраженным клиническим эффектом, повторные курсы ритуксимба тормозили прогрессирование деструкции суставов. При этом у подавляющего большинства пациентов (87%), у которых не наблюдалось прогрессирования деструкции суставов в течение 1 года наблюдения, деструктивные изменения не прогрессировали и в течение второго года не зависимо от клинического эффекта терапии (критерии ACR и EULAR)[14,15].

Эти результаты были подтверждены в РПКИ SUNRISE (Study for Understanding Rituximab Safety and Efficacy), целью которого было сравнение эффективности повторного курса терапии ритуксимабом по сравнению с первым курсом [16]. В исследование вошли 559 пациентов с активным РА, резистентных к терапии одним и более ингибиторов ФНО-, получавшие стабильную дозу МТ, которые получили стандартный курс терапии ритуксимабом (1000 мг х 2). Установлено, что через 28-32 нед, эффективность ритуксимаба была достоверно выше, чем плацебо, как по динамике индекса, так и по ACR20. При этом у пациентов с выраженным клиническим ответом после первого курса (ACR70), вероятность сохранения эффекта на фоне повторного курса ритуксимаба, была в 4 раза выше, чем на фоне плацебо.

^ В РПКИ MIRROR (Methotrexate inadequate responders randomized study of Rituximab) было включено 378 пациентов с активным РА, несмотря на применение МТ (10-25 мг/нед в течение не менее 12 нед) [17]. У пациентов, которые получали до назначения ритуксимаба ингибиторы ФНО-, эффективность стандартной дозы ритуксимаба (88%), чем при использовании низких доз препарата (72% в обоих случаях) (p<0.05).

В международных рекомендациях по применению ритуксимаба при РА [18] подчеркивается возможность его назначения не только при не эффективности предшествующего лечения ингибиторами ФНО-, но и при наличии противопоказаний к этим препаратам. Кроме того, ранее было показано, что ритуксимаб эффективен у пациентов с множественной лекарственной резистентностью к стандартным БПВП, не получавших ингибиторы ФНО- [9,19,20-22].

Это подтверждают результаты ^ РКПИ SERENA (Study Evaluating Rituximab`s Efficacy in methotrexate inadequate responders), которое было посвящено изучению возможности применения ритуксимаба в качестве первого ГИБП у пациентов с не эффективностью МТ [23]. В исследование было включено 512 пациентов. Через 24 недели пациенты, не достигшие ремиссии (DAS28≤ 2.6), получили повторный курс ритуксимаба. Как низкие, так и стандартные дозы ритуксимаба были достоверно эффективнее плацебо. При этом, как и в предыдущих исследованиях [13], отмечена тенденция к нарастанию эффективности повторного курса ритуксимаба по сравнению с первым курсом.

Большой практический интерес представляет изучение эффективности монотерапии ритуксимабом, которая, как было установлено ранее, достоверно эффективнее плацебо в отношении подавления клинических проявлений РА [9], но несколько уступает комбинированной терапии ритуксимабом и МТ.

В исследовании IMAGE показано, что монотерапия ритуксимабом не отличается по эффективности от комбинированной терапии МТ и ритуксимабом [24]. Через 16 нед у пациентов, получавших монотерапию ритуксимабом в стандартной дозе (1000 мг х 2), хороший клинический эффект (критерии EULAR) имел место у 10% пациентов, а умеренный у 85%, а в группе пациентов, получавших комбинированную терапию соответственно у 15% и 70%. Эти данные свидетельствуют о потенциальной возможности монотерапии ритуксимабом у пациентов с не переносимостью МТ (и/или другими БПВП), что существенно расширяет возможности лечения этого заболевания в реальной клинической практике.

^ Таблица 1. Эффективность ритуксимаба при РА по данным рандомизированных контролируемых исследований

Авторы	Лечение (число больных)	ACR20 6 мес 12 мес		ACR50 6 мес 12 мес		ACR70 6 мес 12 мес
Развернутый активный РА, не смотря на лечение МТ (10-30 мг/нед)
Edwards et al. [32].	РТ 1000 мг (п=40) РТ 1000 мг + ЦФ (п=41) РТ 1000 мг + МТ (п=40) МТ (п=40)	65* 76*** 73** 38	33 49* 65*** 20	33 41** 43** 13	15 27* 35** 5	15 15 23* 5	10 10 15* 0
Emery et al.[33] (DANCER)	РТ 500 мг + МТ (п=105) РТ 1000 мг + МТ (п=122) ПЛ + МТ (п=122)	55*** 54*** 28	67 59 45	33*** 34*** 13	42 36 20	13 20*** 5	20 17 8
Emery et al. [35] SERENA	РТ 500 мг + МТ (п=167) РТ 1000 мг + МТ (п=170) ПЛ + МТ (п=172)	55**** 51**** 23	57 59	26**** 26**** 9	33 36	9 10 5	13 14
Развернутый активный РА, с неадекватным ответом на ингибиторы ФНО- и/или МТ
Cohen et al.[34] (REFLEX)	РТ 1000 мг + МТ (298) ПЛ + МТ (214)	51**** 16	51 33	27**** 5	34 5	12**** 1	14 4
Rubbert-Roth et al. [36] MIRROR	РТ 500 мг/2 + МТ (п=134) РТ 500 мг/1000 мг (п=119) РТ 1000 мг/2 (п=93)		62 64 71		37 39 48		19 19 23

Примечание: РТ – ритуксимаб; МТ - метотрексат; ПЛ - плацебо; DANCER - Dose-ranging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA; REFLEX - Rituximab for Rheumatoid Arthritis Refractory to Anti-Tumоr Necrosis Factor Therapy; SERENA – Study Evaluating Rituximab`s Efficacy in methotrexate inadequate responders; MIRROR – Methotrexate inadequate responders randomised study of Rituximab; *P<0.05; **P<0.005; ***P<0.0001; ****P<0.0001;

^ Таблица 2. Открытые испытания эффективности ритуксимаба при РА

Авторы	Число б-ных Длительность болезни	Причины назначения ритуксимаба	Лечение	Результаты
Edwards et al [37]	П=5	Не эффективность > 5 БПВП	РТ 300 мг, затем 3 раза по 600 мг + ГК 3-6 нед и ЦФ 3 х 750 мг	ACR20 у 3, ACR50 у 2; ACR70 у 3
Leandro et al. [38]	п=6 п=4 п=10 п=6 п=4	Не эффективность 2- 5 БПВП	РТ 300-700 мг/м2+ ГК (у 2-х) РТ 600-700 мг/м2 + ЦФ 1000-1500 мг (2250 мг у 1) РТ 600 мг х 2 + ЦФ 750 мг х 2 РТ 500 мг/м2 + ЦФ 750 мг х 2	ACR20 у 1 ACR20 – 10; ACR70 - 6 ACR20 – 1; ACR70 у 2 Кратковременный эффект, у всех обострение к 6 мес
De Vita et al. [39]	П=5 Н.д.	Не эффективность > 3 БПВП	РТ 375 мг2 х 4 + ГК 5 – 7.5 мг/сут	ACR20 – 2; ACR50 – 1; ACR70 - 1
Kramm et al. [40]	П=5 Н.д.	Не эффективность > 3 БПВП	РТ 375 мг/м2 х 4 + различные БПВП (обычно МТ) + ГК	Ремиссия - 4
Kneitz et al. [41]	П=5 Н.д.	Не эффективность > 3 БПВП	РТ 375 мг/м2 х 4 + ГК< 15 мг/сут с или без МТ	Cнижение DAS28 (> 1.7) - 4
Moore et al. [42]	П=10 Н.д.	Не эффективность аутологичной трансплантации гемопоэтических клеток	РТ 1000 мг х2 + ГК 250 мг	ACR50 – 5; ACR70 - 1
Gottenberg et al. [43]	П=14 Н.д.	Не эффективность 1 – 11 БПВП	РТ 375 мг/м2х 4 (у 7) 1000 мг х 2-8 (у10).	Снижение DAS28 - 12
Higashida et al.[44]	П=17 17 лет	Не эффективность БПВП (1-7) - у 17 и ингибиторов ФНО- – у 6	375 мг/м2 х 2 и 500 мг/м2 х1	ACR20- 67% ACR50 – 33% ACR70 – 17%
Scheinberg et al. [45]	П=10 5-15 лет	Не эффективность БПВП и ингибиторов ФНО-	РТ 375 мг/м2 х 2 (у 2); 1000 мг х 2 (у 8)	Снижение DAS28 – 10
Brulhart et al [46]	П=10 2.5-25 лет	Не эффективность БПВП (1-6) и ингибиторов ФНО-	РТ 1000 мг х 2	Cнижение DAS28 - 7
Jois et al., [47]	П=20 16 лет	Не эффективность БПВП (в среднем 2) и ингибиторов ФНО- (в среднем 2)	РТ 1000 мг х 2 + МП 100 мг х 1т При обострение повторный курс	EULAR: Первый курс Умеренный – 8 (15) Хороший – 1 (15) Ремиссия – 1 Отсутствие – 40% Обострение (через 1 год) -50% Повторный курс Умеренный – 5 Хороший – 1
Popa et al., [48]	П=37 18 лет	Множественная лекарственная резистентность	РТ (1 – 5 инфузий)	Эффективность 51%
Bokareva et al. [49]	П=48 10 лет	Не эффективность БПВП (в среднем 4.2) и ГИБП (> 1)	РТ - 375 мг/м2 х 4	EULAR (12 нед) Хороший/умеренный эффект – 73% Хороший эффект – 23% Отсутствие эффекта – 27%
Assous et al. [50]	П=50лет 15 лет	Не эффективность БПВП (в среднем 4) и ингибиторов ФНО (в среднем 2)	РТ 1000 мг х 2 + МТ (12.5-20 мг)	EULAR (24 нед) хороший/умеренный эффект - 82% хороший эффект – 36 ремиссия 12 отсутствие эффекта - 18
McGonagle et al. [51]	П= 39 7 лет	Не эффективность БПВП (в среднем 3)	РТ 500 или 1000 мг х 2 + БПВП	EULAR (хороший умеренный/эффект): 75,8% (6 мес) 76.7% (12 мес) EULAR (хороший эффект) 36.4% (6 мес) 50% (12 мес)
Owczarczyk et al. [52]	П=20 нд	Не эффективность БПВП	РТ 1000 мг х 2 РТ 1000 мг х 2+ МТ	EULAR (16 нед) Умеренный эффект – 85% Хороший эффект – 10% Умеренный эффект – 70% Хороший эффект – 15%
Thirlings et al. [53]	П=30 12 лет	Не эффективность ингибитороф ФНО-	РТ 1000 мг х 2 + МТ (5-30 мг/нед)	EULAR Хороший эффект – 5 Умеренный эффект – 17 Отсутствие эффекта - 8
Van Vollenhoven [54] STURE регистр	П=114 12 лет	Не эффективность ингибитороф ФНО-	РТ 1000 мг ч2 + различные БПВП	EULAR (24 нед) Хороший/умеренный эффект – 64% Хороший эффект – 23% Ремиссия – 18%
Vital et al. [55]	п=15 10.4 года	Не эффективность 4 БПВП и ингибиторов ФНО-	РТ 1000 мг х 2 + лефлуномид (10-20 мг/день)	24 недели ACR20- 68% ACR50-33% ACR70-20% EULAR Хороший/умеренный эффект – 80%
Dass S et al. [56]	П=100	Не эффективность (противопоказания) ингибиторов ФНО-	РТ 1000 мг х 2 + МТ (71%), лефлуномид (19%), монотерапия 6%	24 недели EULAR Хороший/умеренный эффект – 86%
Guzman et al. [57]	П=15	Множественная лекарственная резистентность в стандартным БПВП	РТ 1000 мг х 2	24 недели ACR20-62% ACR50-42% ACR70-21% DAS28 <2.4 (у 13 пациентов)
Haraoui B, et al [58]. Исследование RESET	п=50	Не эффективность (противопоказания) ингибиторов ФНО-	РТ 1000 мг х 2 + МТ (10-25 мг/нед)	24 недели ACR20 – 70% ACR50 – 28% ACR70 – 8% EULAR Хороший/умеренный эффект - 78%
Gottenberg et al. [ 59] AIR регистр	П=956 11.4 года	Не эффективность БПВП (в среднем 3.4) и ингибиторов ФНО- (79.2%)	РТ 1000 мг х 2 + БПВП Монотерапия – 31.8%	24 недели EULAR Хороший/умеренный эффект – 53.5% Ремиссия – 5%
Strangfeld et al. [60] RABBIT регистр	П=322 15 лет	Не эффективность БПВП и ингибиторов ФНО-	РТ 1000 мг х 2 + МТ ( %), лефлуномид 10%), другие БПВП (12%) Монотерапия РТ – 26%	24 недели EULAR Умеренный эффект – 39% Хороший эффект – 20%
Hazlewood et al. [61]	П=24 17.3 года	Не эффективность МТ и ингибиторов ФНО-	РТ 1000 мг х 2 + БПВП	24 недели EULAR Хороший/умеренный эффект – 82%
De la Torre et al. [62]	П=41 н.д.	Не эффективность БПВП (в среднем - 3) и не эффективность (противопоказания) ингибиторов ФНО-	РТ 1000 мг х 2 + МТ	24 нед ACR20 – 59%
Moller Dohn et al. [63]	П=10 8 лет	Не эффективность БПВП ингибиторов ФНО- (в среднем	РТ 1000 мг х 2	24 недели ACR20-40 ACR50-10 ACR70-10 EULAR Хороший умеренный эффект -60%
Насонов и соав. [64] AРБИТР	П=42 8.5 лет	Не эффективность БПВП и инфликсимаба	РТ 1000 мг х 2 + БПВП	EULAR Хороший/умеренный эффектт - 8 недель - 62% - 16 не - 86% - 24 нед – 100%

Примечание: RABBIT (Немецкий акроним Rheumatoid Arthritis – Observation of Biologic Therapy); AIR – Autoimmunity and Rituximab

8. ^ Сведения о биоэквивалентности (для воспроизведенных лекарственных средств) (копии работ прилагаются)
   

Оригинальный препарат.

8. Сведения о безопасности с указанием источника
   

(копии работ прилагаются):

Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто ≥ 10%, часто ≥ 1% - < 10%, нечасто ≥ 0.1%- < 1%. Наиболее частыми нежелательными реакциями являются острые инфузионные реакции, которые возникали у 15% пациентов после первого введения Мабтеры и у 2% пациентов после второго введения.

^ Острые инфузионные реакции (возникали во время инфузии или в течение 24 часов после нее): часто – артериальная гипертензия и гипотензия, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле.

^ Инфекции: очень часто – инфекции различной этиологии и локализации, инфекции верхних дыхательных путей; часто – инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны органов дыхания: редко - бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани.

^ Со стороны организма в целом, иммунной системы и нарушения, возникающие в месте введения: редко – генерализованные отеки, анафилаксия, анафилактоидные реакции.

^ Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диспепсия.

Со стороны нервной системы: часто – мигрень, парестезии.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто – артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит.

Со стороны кожи и ее придатков: редко – ангионевротический отек, генерализованный зуд.

^ Со стороны лабораторных показателей: часто – гиперхолестеринемия.

Особые указания

Инфузионные реакции: премедикация глюкортикостероидами в/в значительно снижает частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Инфекции: в связи с возможным увеличением риска инфекционных осложнений, Мабтеру не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом.

^ Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML): в период пострегистрационного применения Мабтеры пациентами с аутоиммунными заболеваниями наблюдались фатальные случаи PML. Случаи PML

зарегистрированы и у пациентов с аутоиммунными заболеваниями не получаших Мабтеру.

Иммунизация: вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба.

^ Антихимерные антитела: появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий.

^ Данные клинических исследований и регистра «ARBITER»:

Лечение ритуксимабом хорошо переноситься и редко приводит к развитию побочных эффектов, требующих прерывания терапии. Наиболее частым побочным эффектом являются инфузионные реакции. При этом частота этого осложнения снижается при повторном введении препарата. Суммированные данные, касающиеся побочных эффектов ритуксимаба, зарегистрированных в основных РПКИ и открытой фазе этих исследований при РА в течение 6 лет (5013 пациентов-лет) показали, что частота инфекционных и тяжелых инфекционных осложнений очень низкая и не меняется. При этом не зарегистрировано ни одного случая развития туберкулеза, реактивации вирусных инфекций и злокачественных новообразований.[25]

^ Список литературы

1. Инструкция по применению препарата МАБТЕРА®
   
2. Клинические Рекомендации «Ревматология» выпуск 2, 2009
   

Лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации. Под редакцией Е.Л. Насонова. Издательство «Алмаз», Москва, 2006, 118 стр

3. Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина «Биологическая терапия», издание 2ое дополненное, 2009
   
4. Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 26 Oct 2006.
   
5. Rituximab for the treatment of rheumatoid arthritis. Nice technology appraisal guidance 126, 2007.
   
6. Furst DE, Keystone EC, Kirkham B, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2008. Ann Rheum Dis 2008; 67: iii2-iii25
   
7. Насонов ЕЛ. Применение ритуксимаба при ревматоидном артрите с позиций медицины, основной на доказательствах. Терапев Архив, 2007, №12, 76-82
   
8. Edwards CW, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-cell-Targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2005; 350: 2572-2581.
   
9. Emery P, Fleishmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al. for the DANCER Study group. The Efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Results of a phase IIb randomized, double-blind, placebo-controlled dose-range trial. Arthritis Rheum 2006; 54: 1390-1400
   
10. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Results of multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006; 54: 2793-2806
    
11. Keystone E, Fleishmann R, Emery P, et al. Safety and efficacy of additional course of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis. An open-label extension analysis. Arthritis Rheum 2007; 56: 3896-3908
    
12. Keystone EC, Fleishmann RM, Emery P, et al. Efficacy and safety of repeat treatment courses of Rituximab in RA patients with inadequate response to tumor necrosis factor inhibitors: long-term experience from REFLEX study. ACR 2008; San Francisco, 367 (abst)
    
13. Keystone EC, Emery P, Peterfy CG, et al. Rituximab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapies. Ann Rheum Dis 2008, 3 April online.
    
14. Cohen S, Keystone E, Genovese M, et al. Continued inhibition of structural damage in rheumatoid arthritis patients treated with Rituximab at 2 years: REFLEX study. ACR 2008; San Francisco; 368 (Abst)
    
15. Mease PJ, Cohen S, Gaylis NB, et al. Efficacy, Safety, and dose frequency of retreatment with Rituximab in RA: results from a randomizen controlled trial (SUNRISE). ACR 2008, San Francisco; 1212 (abst)
    
16. Rubbert-Roth A, Tak PP, Bombardieri S, et al. Efficacy and Safety of various dosing regimens of rituximab in patients with active RA: results of a face III randomized study (MIRROR). ACR 2008, San Francisco, abs 363
    
17. Edwards JCW, Cambridge G. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B lymphocytes. Rheumatology (Oxford). 2001;40:205-211
    
18. Leandro MJ, Edwards JCW, Cambridge G. Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid arthritis treated with B lymphocyte depletion. Ann Rheum Dis. 2002; 61:883-888
    
19. De Vita S, Zaja F, Sacco S, De Candia A, Fanin R, Ferraccioli G. Efficacy of selective B cell blockade in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2002; 46:2029-2033
    
20. Kramm H, Hansen KE, Gowing E, Bridges A. Successful therapy of rheumatoid arthritis with rituximab. Renewed interest in the role of B cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol. 2004; 10:28-32.
    
21. Emery P, Rigby WF, Combe B, et al. Efficacy and Safety of Rituximab (RTX) as first-line biologic therapy in patients with active rheumatoid arthritis: results of a phase III randomized controlled study (SERENA). Arthritis Rheum 2008; ACR 2008, San Francisco, abst364
    
22. Owczarczyk K, Hellmann M, Fliedner G, et al. Clinival outcome and B cell depletion in patients with rheumatoid arthritis receiving Rituximab monotherapy in comparison with patients receiving concominant methotrxate. Ann Rheum Dis 67: 1648-1650
    
23. Bour-Jordan H, Bluestone JA. B cell depletion: a novel therapy for autoimmune diabetes. J Clin Invest 2007; 117: 3642-3645
    
24. Higashida J, Wun T, Schmidt S, et al. Safety and efficacy of rituximab in patients with rheumatoid arthritis refractory to disease modifying antirheumatic drugs and anti-tumor necrosis factor- treatment. J Rheumatol 2005; 32: 2109-2115
    
25. Е.Л. Насонов, «Фармакотерапия ревматоидного артрита в XXI веке: фокус на ритуксимаб», Современная Ревматология №4, 2009.
    

8. Сведения о терапевтической эквивалентности (неэквивалентности) лекарственным средствам, имеющимся в Перечне (копии работ прилагаются):
   

Оригинальный препарат.

8. Результаты фармакоэкономических исследований и расчетов:
   

Пациентам с ревматоидным артритом Мабтера® (ритуксимаб) назначается в курсовой дозе 2000 мг – 2 инфузии по 1000 мг каждая на 1 и 15 день терапии. Повторный курс лечения может быть назначен через 6-18 месяцев (в зависимости от продолжительности ремиссии, наступившей после предыдущего курса).


Общее количество курсов в год: 1.5 – 2

Годовой курс терапии: 8 флаконов по 500мг/ 50 мл

Стоимость флакона по программе ОНЛС: 47 113 рублей - 57 435 рублей

Стоимость флакона (коммерция): 66 000 рублей - 66 417 рублей

Стоимость годового курса терапии (по программе ОНЛС): 376 907 рублей - 459 480 рублей

Стоимость годового курса терапии (коммерция): 528 000 рублей - 531 338 рублей


Исходя из вышеизложенного можно сделать следующие выводы:

Инфузии препарата Ритуксимаб (Мабтера®) проводятся гораздо реже в сравнении с инфузиями ингибиторов ФНО-альфа, а значит возможно снижение затрат (финансовых, временных) на проведение инфузий и, как следствие, уменьшение сроков временной нетрудоспособности пациентов. Также снижение частоты госпитализаций и затрат на оказание квалифицированной помощи медицинского персонала


^ Существенные преимущества по эффективности Мабтеры®:

1. 
   Возможность перехода к персонализированной медицине.
   

Эффективность Мабтеры® достоверно выше у серопозитивных пациентов с РА, чем у серонегативных независимо от предшествующей терапии. Это дает возможность правильного выбора препарата по ответу на биомаркеры для достижения лучшего ответа на выбранное лечение.

2. Эффективность терапии возрастает при повторных курсах
   
3. Назначение Мабтеры® доказано эффективнее, чем применение альтернативного ингибитора ФНО при неэффективности или неадекватном ответе на первый ингибитор.
   
4. Повторные курсы терапии Мабтерой® проводятся не чаще одного раза в 6 месяцев. Такой режим терапии обеспечивает стойкую ремиссию без нарастания числа серьезных инфекций при длительном применении
   
5. Препарат обладает благоприятным профилем безопасности, сопоставимым с другими препаратами для биологической терапии
   
6. Курсовая (годовая) стоимость лечения препаратом Ритуксимаб (Мабтера®) с учетом минимально возможной ремиссии 6 месяцев (у некоторых пациентов возможна более длительная ремиссия до 18 месяцев) практически в 2 раза ниже, чем при проведении терапии ингибиторами ФНО-альфа
   
7. В апреле 2007 года был создан Российский регистр больных РА, получающих ритуксимаб: «ARBITER». В этой программе принимают участие 87 центров (кабинетов) ГИБП по всей территории России. В настоящее время в регистр включено 1020 пациентов с достоверным диагнозом РА, получившим хотя бы один курс ритуксимаба. Российский регистр «ARBITER» является частью европейского регистра «CERERRA».
   

8. Дополнительные сведения, обосновывающие необходимость включения (исключения) лекарственного средства в перечень:
   

Проблема терапии ревматоидного артрита, определяется широкой распространенностью (в России болеет приблизительно 0.68% взрослого населения) и длительным тяжелым течением. Ревматоидный артрит достоверно сокращает среднюю ожидаемую продолжительность жизни больных. По Российским данным, 50% пациентов становятся инвалидами в течение первых 5 лет болезни, в подавляющем большинстве случаев страдают люди трудоспособного возраста (30-40 лет). Средняя продолжительность жизни у таких пациентов, на 5-20 лет ниже популяционной. Считается, что ревматические болезни редко являются официальной причиной смерти. Однако прогноз у трети больных столь же неблагоприятен, как и при многих тяжелых заболеваниях (сахарный диабет, инсульт и т.д.). Увеличение смертности во многом связано с необычно высокой частотой сопутствующих заболеваний.

Применение ритуксимаба является одним из наиболее эффективных генно-инженерных биологических препаратов. В частности, очевидны его преимущества перед блокаторами ФНО-. По сравнению с ними ритуксимаб действует на ранних этапах патогенеза (представление аутоантигена) и сфера его применения весьма широка (кроме РА, с успехом используется также при СКВ и системных васкулитах), он более удобен для назначения (ориентировочно всего 4 инфузии в год), обладает лучшей переносимостью и, что особенно важно, оказывается эффективным у больных, которые не обнаружили улучшения в результате терапии блокаторами ФНО-. Ритуксимаб является препаратом выбора в персонализированном подходе терапии пациентов с РА, огромный накопленный опыт применения не только в онкологии (более 12 лет), но уже и в ревматологии позволяет сделать выводы об эффективном и безопасном применении. Наличие в списке ЖНВЛС, соответственно возможность назначения по программе ОНЛС. Наиболее выгодное применение Мабтеры® с фармакоэкономической точки зрения.