Оценка эффективности различных схем глюкоктикостероидной терапии в лечении ревматоидного артрита 14. 01. 04 внутренние болезни

Вид материала

Содержание

Научный руководитель
Ведущая организация
Общая характеристика работы
Цель исследования
Задачи исследования
Научная новизна
Практическая значимость работы
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Личный вклад автора в исследование
Апробация работы
Внедрение результатов исследования в практику
Объем и структура диссертацию
Содержание работы
1-я группа
2-я группа
3-я группа
ВАШ), состояние опорно-двигательного аппарата по индексу DAS-28
Оценку нутритивного статуса осуществляли анкетированием
Индекс массы тела (ИМТ)
Результаты исследования и их обсуждение
...
Полное содержание

Подобный материал:

На правах рукописи

МАЛХАСЯН ИРМА ГАГИКОВНА

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ГЛЮКОКТИКОСТЕРОИДНОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.01.04 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Владикавказ, 2012

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

^ Научный руководитель:	доктор медицинских наук, профессор Елисеева Людмила Николаевна
Официальные оппоненты:	доктор медицинских наук, профессор Хетагурова Зара Владимировна доктор медицинских наук, профессор Эльгаров Анатолий Адальбиевич

^ Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреж-дение профессионального образования «Ростовский государственный медицин-ский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «____» февраля 2012 г. в 13⁰⁰ часов на заседании диссертационного совета Д 208.095.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (362019, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, 40).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации »

Автореферат разослан «____» января 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор И.Г. Джиоев

^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Ревматоидный артрит (РА) является одним из самых частых (0,5-1% населения) хронических аутоиммунных заболеваний в развитых странах (Pedersen J.K. et al., 2009). Среди взрослого населения России около 300 тыс. больных РА и ежегодно диагностируется более 30 тыс. новых случаев (Фоломеева О.М. и соавт., 2010). До настоящего времени этиология РА недостаточно раскрыта, однако, основные звенья патогенеза изучены достаточно глубоко (Silman A.J., Hochberg M.C.,1993). Генерализованное иммунное воспаление с прогрессирующим нарушением функции суставов и внутренних органов при РА снижает качества жизни и рано инвалидизирует больных. Фактически 50% больных РА становятся инвалидами в течение 5 лет, причем 10% теряет трудоспособность в первые два года.

Современная терапия РА включает обязательное применение базисных средств, среди которых наиболее эффективными считаются сульфасалазин, цитостатики (метотрексат, лефлуномид) и биологические агенты (химерные АТ к ФНО - инфликсимаб или к СD-20 рецепторам В-лимфоцитов – ритуксимаб). В качестве симптоматических противовоспалительных средств применяются НПВС различных классов. Однако НПВС имеют множество побочных реакций, эффекты их кратковременны. Эффекты базисных препаратов развиваются не ранее 2-3 месяцев от начала применения и часто ассоциированы с известными нежелательными явлениями (Л.Насонов, В.А.Насонова, 2008; Mclnnes I.В. et al., 2004). Указанные факты определяют частое включение в терапию РА глюкокортикостероидов (ГК), пути введения которых разнообразны: пероральный, внутрисуставной, внутривенный с большим диапазоном доз и кратности введения. Наряду с хорошо известным мощным противовоспалительным действием ГК, их применение часто сопровождается развитием широкого спектра побочных эффектов (язвообразование, остеопороз и переломы, гиперкортицизм, нарушение метаболизма глюкозы, изменение свертывающей системы крови, сосудистые нарушения, быстрое развитие атеросклероза и т.д.) (Пугаев А.В., Ачкасов Е.Е., 2007). Между тем, недостаточно исследований, оценивающих эффективность лечения РА различными базисными средствами в зависимости от сочетанного назначения ГК, их дозировок, режима применения, развития побочных и нежелательных явлений, особенно с учетом региональных особенностей питания, медицинского обеспечения, климатических условий.

^ Цель исследования: повысить эффективность и безопасность лечения ревматоидного артрита посредством определения наиболее рациональных схем применения глюкокортикостероидов в комбинированной терапии.

^ Задачи исследования:

Изучить режимы и суммарную дозировку глюкокортикостероидов, применяемых в комбинированной терапии ревматоидного артрита в реальной клинической практике на территории Краснодарского края.
Определить особенности влияния глюкокортикостероидов на клиническое течение, суставные и внесуставные проявления ревматоидного артрита, частоту, тяжесть побочных и нежелательных проявлений.
Определить риск развития остеопороза у больных ревматоидным артритом принимающих глюкокортикостероиды в комбинированной терапии
Изучить нутритивный статус больных ревматоидным артритом в зависимости от режима и суммарной дозировки глюкокортикостероидов, применяемых в комбинированной терапии ревматоидного артрита в реальной клинической практике Краснодарского края.
Определить особенности взаимовлияния и взаимообусловленности режима приема и суммарной дозы глюкокортикостероидов, применяемых в комбинированной терапии ревматоидного артрита и клинического течения (длительность ремиссии, частоту обострений в год и осложнений) у больных ревматоидным артритом.
Разработать алгоритм наиболее рациональных схем (с позиции эффективности и безопасности) применения глюкокортикостероидов в комбинированной терапии больных ревматоидным артритом.

^ Научная новизна

1. Впервые, с применением комплекса клинико-лабораторных и инструментальных параметров, выявлены особенности течения суставных и внесуставных проявлений ревматоидного артрита в зависимости от схемы назначения, длительности и общей дозы глюкокортикостероидов в комплексной терапии ревматоидного артрита в реальной клинической практике Краснодарского края.

2. Предложен алгоритм наиболее рациональной комбинированной терапии ревматоидного артрита с учетом варианта и тяжести течения ревматоидного артрита, эффективности базисной терапии.

3.Впервые уточнены прогностическая степень риска остеопороза и его клинически значимые проявления у больных ревматоидным артритом на фоне разных схем приема глюкокортикостероидов в условиях Краснодарского края.

^ Практическая значимость работы:

1. Уточнены особенности нарушений комплекса клинико-лабораторных и инструментальных показателей функции внутренних органов на фоне различных схем глюкокортикостероидов у больных ревматоидным артритом.

2. Обоснован алгоритм наиболее рациональной комбинированной терапии ревматоидным артритом в виде «мини» пульс-терапии глюкокортикостероидами (120-300 мг в пересчете на преднизолон) 3-5 последовательных дней в периоды обострения с последующим краткосрочным пероральным приемом в начальной дозе эквивалентной 1/6 вводимой внутривенно в течение 7 дней и быстрым снижением до полной их отмены.

3. Впервые рассчитаны показатели риска остеопороза для популяции больных ревматоидным артритом, принимающих глюкокортикостероиды в различных схемах, на территории Краснодарского края.

4. Установлено, что нарушение нутритивного статуса, с увеличением доли жирового компонента, развиваются при суммарной дозе глюкокортикостероидов в комбинированной терапии ревматоидного артрита превышающей 16,3г.

Внедрение материалов исследования позволит минимизировать нежелательные явления связанные с приемом глюкокортикостероидов (ожирение, медикаментозный гиперкортицизм, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, гипергликемия, остеопороз, дислипидемия) у больных ревматоидным артритом, а также увеличить длительность ремиссии заболевания и улучшить прогноз и качество жизни.

^ Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. В клинической практике Краснодарского края в лечении больных ревматоидным артритом используются следующие схемы глюкокортикостероидной терапии:

- внутривенно по 300-500 мг (в пересчете на преднизолон), 3-5 дней подряд в периоды обострения без перехода на пероральный прием;

- «мини» пульс-терапия по 120-300 мг в пересчете на преднизолон, 3-5 последовательных дней в периоды обострения с последующим краткосрочным пероральным приемом в начальной дозе эквивалентной 1/6 вводимой внутривенно, в течение 7 дней и быстрым снижением до полной их отмены.

- регулярно перорально, с диапазоном суточных доз 7,5-15 мг (в расчете на преднизолон).

2. В условиях Краснодарского края у больных ревматоидным артритом, получающих глюкокортикостероиды, нарушение параметров нутритивного статуса c увеличением жирового компонента состава тела, наиболее часто встречается при суммарной дозе стероидов превышающей 16,3 г.

3. Наиболее адекватной в отношении противовоспалительного эффекта и наиболее безопасной по развитию побочных и нежелательных явлений схемой терапии глюкокортикостероидами больных ревматоидным артритом является «мини» пульс-терапия.

4. В условиях Краснодарского края у больных ревматоидным артритом регулярно принимающих препараты кальция и витамина Д, минеральная плотность костной ткани по данным денситометрии (DEXA) не выходит за пределы остеопении.

5. Наименьший риск (менее 10%) развития остеопороза и перелома шейки бедренной кости (4,7%) в ближайшие 10 лет, рассчитанный с помощью компьютерной программы FRAX (по Финляндии), отмечается у больных РА принимающих глюкокортикостероиды в режиме: «мини» пульс-терапии.

^ Личный вклад автора в исследование Автор принимала личное участие в анализе данных историй болезней, клиническом обследовании и анкетировании больных, ЭКГ-исследовании, заборе крови и исследовании некоторых биохимических показателей, непосредственно осуществляла статистическую обработку данных. Полученные результаты исследований зафиксированы в индивидуальных картах больных и компьютерной базе.

^ Апробация работы Материалы диссертации доложены на V национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010г), III международной конференции «Экология и география материковой линии Европа-Азия на юге России» (Краснодар, 2010г), научно-практической конференции ревматологов (Ставрополь, 2011г), XVII Российской международной научно-практической конференции «Болевые синдромы в медицинской практике» (Ростов-на-Дону, 2011г), на совместном заседании кафедр ГБОУ ВПО КубГМУ Минздравсоцразвития России (2011).

^ Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования используются в учебном и научном процессе на кафедре факультетской терапии и терапии № 1 ФПК и ППС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздравсоцразвития России, в практике ревматологического отделения ГУЗ «Краевая клиническая больница №1 им.С.В.Очаповского», терапевтических отделениях МУЗ Городская больница № 2 «Краснодарское многопрофильное лечебно-диагностическое объединение» и ГУЗ «Клинический госпиталь для ветеранов войн» г.Краснодара.

^ Объем и структура диссертацию Диссертация изложена на 167 страницах компьютерного текста, содержит 52 таблицы, 23 рисунка, состоит из введения, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 242 источника, из которых 113 на русском языке и 129– на иностранном. Диссертация выполнена на кафедре факультетской терапии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздравсоцразвития России в соответствии с планом научных исследований.

Публикации По материалам диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 4 в журналах рекомендуемых ВАК.

^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. На первом этапе исследования проанализированы авторские анкеты о состоянии здоровья и лечении 591 больного РА, наблюдавшихся в поликлиниках Краснодарского края в 2010г. На втором этапе проведен углубленный анализ результатов обследования 185 больных РА, госпитализированных в ревматологическое отделение Краснодарской краевой клинической больницы №1. Диагноз РА устанавливали в соответствие с критериями Американской ревматологической ассоциации 1987 г и классификацией Ассоциации ревматологов России 2007 г. Группы сравнения формировали в зависимости от клинико-иммунологической картины РА, давности, степени активности, варианта течения заболевания и схемы терапии.

В исследование включено 185 больных с достоверным диагнозом РА в возрасте от 22 до 78 лет (средний возраст 51,48±10,2 лет), продолжительностью заболевания 9,7±4,8 года (от 3 месяцев до 35 лет).

Анализ 591 анкеты выявил основные схемы применения ГК в терапевтической практике, по которым сформированы группы наблюдения для определения эффективности и безопасности стероидной терапии:

^ 1-я группа - 54 человека, принимающих ГК внутривенно по 300-500 мг (в пересчете на преднизолон), 3-5 дней подряд в периоды обострения РА (1 раз в 4-6 месяцев), без перехода на пероральный прием (схема «1»).

^ 2-я группа - 51 человек, принимающих ГК внутривенно по 120-300 мг (в пересчете на преднизолон) 3-5 дней подряд в периоды обострения (не чаще 1 раза в год), с последующим пероральным приемом преднизолона в дозе эквивалентной 1/6 внутривенной в течение 5 - 7 дней и быстрым снижением до полной их отмены (схема «2»).

^ 3-я группа - 42 человека, принимающих ГК перорально в диапазоне суточных доз 7,5-15 мг (в перерасчете на преднизолон) (схема «3»).

4-я группа сравнения - 38 человек, не принимающих ГК.

В контрольную группу включены 50 практически здоровых лиц (добровольцы) от 30 до 50 лет, не имеющих заболеваний опорно-двигательного аппарата, сосудистых, кожных, и других заболеваний.

Оценивали тяжесть болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале (^ ВАШ), состояние опорно-двигательного аппарата по индексу DAS-28, качество жизни по анкете здоровья (HAQ), психоневрологический статус по Госпитальной Шкале Тревоги и Депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale (HA and DS). Исследование сердечно–сосудистой системы включало: измерение АД, анализ основных параметров ЭКГ (электрокардиограф Siemens-Sicard)и эхокардиографии (ультразвуковой сканер Vivid). Лабораторные исследования (общий анализ крови и мочи, биохимические анализы крови, маркеры системного воспаления) выполняли на аппарате «Сomelab-30». Уровень кортизола, тестостерона, дигидроэпиандростерона сульфата (ДЭАС), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и интерлейкин 6 (ИЛ-6) определяли на иммуноферментном анализаторе Statfax 2100 с использованием готовых наборов реактивов.

^ Оценку нутритивного статуса осуществляли анкетированием по Мини-шкале (Mini Nutrition Assessment – MNA), биоимпедансометрией (анализатор комбинированный с весами BEURER BG 42), определяли состав тела (процентное содержание в организме жировой, мышечной ткани, воды и вес костной ткани), калипером измеряли размер кожно-жировых складок (КЖС).

^ Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: ИМТ (кг/м²) = МТ факт (кг) / Р² (м²), где: МТ факт – фактическая масса тела (кг), Р – рост (м).

Для оценки 10-летней вероятности риска развития остеопороза и переломов использовали компьютерную программу FRAX (по Финляндии). Минеральную плотность костной ткани (МПКТ) исследовали стационарным рентгеновским двухэнергетическим костным денситометром «QDR HOLOGIC» (США) по стандартной методике в поясничном отделе позвоночника (L1-L4) и в проксимальном отделе бедренной кости (Беневолевская Л.И., 2004) с учетом рекомендаций ВОЗ (1994) и Российской ассоциации по остеопорозу 2010г (Лесняк О.М.).

Статистическую обработку данных выполняли с использованием пакета лицензионных статистических программ STATISTICA 6.0. Проведено составление и анализ вариационных рядов с вычислением относительных и средних величин, корреляционных зависимостей. Средние показатели количественных величин представлены в виде М+m (среднее значение + стандартная ошибка среднего). Многофакторный регрессионный анализ проведен методом множественной линейной регрессии.

^ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среди обследованных пациентов преобладали женщины- 121 (65,4%). Длительность заболевания колебалась от 3 месяцев до 35 лет (в среднем 9 ±7,7 лет), из них менее 5 лет болели 45 больных (24,3%), от 5 до 10 лет - 72 (39%), и более 10 лет - 68 пациентов (36,7%). Медикаментозная ремиссия определена у 36 больных (19,5%), активность сохранена - у 149 пациентов (80,5%). Рентгенологическая картина поражения суставов у большинства пациентов соответствовала 2-3 стадии-72% (134 человека). Инвалидность установлена у большинства (89% или 166 человек) включенных в исследование больных. Полиартрит имели 168 пациентов (90,9%). Системные проявления выявлены у 136 больных (73,5%). Реже встречались мышечные нарушения (5,9%), в основном пациентов длительно принимавших ГК, миалгии и мышечные гипотрофии выявлялись у 6,4% и 7,6% обследованных соответственно. ИМТ оказался умеренно повышенным у больных со стажем РА более 5 лет. Кроме основных жалоб пациентов на боли в суставах (81,6%) и утреннюю скованность (83,2%), наиболее часто встречались жалобы на общую слабость (56%), раздражительность, нарушение сна и внимания (55%), беспокойство и тревогу (66%), субфебрильную температуру (48%). Таким образом, клинические проявления РА у больных, включенных в исследование соответствовали традиционным проявлениям, описанным и др. авторами (Насонов Е.Л., 2005).

Практически все больные РА, не зависимо от варианта проводимой терапии имели признаки анемии хронического воспаления с частотой от 36% до 47% в зависимости от варианта течения и интенсивности проводимой терапии. Наиболее часто анемия (по уровню гемоглобина) определялась у пациентов с максимальной активностью РА при неадекватной терапии, у которых чаще всего использовалась «пульс-терапия» ГК. Реже и менее выраженная анемия встречалась у пациентов 2й группы, в лечении которых чаще использовались генно-инженерные препараты. В то же время концентрация эритроцитов и тромбоцитов существенно не отличались от контрольных показателей. Анемия хронического воспаления рассматривается в последнее время как проявление активной фазы и важнейший фактор неблагоприятного прогноза при РА (Wilson A. еt al., 2004).

Таблица 1

^ Сравнительные данные биохимического исследования у больных РА на фоне

различных схем приема ГК

Показатель	Контрольная группа (n=50)	Группа 1 (n=54)	Группа 2 (n=51)	Группа 3 (n=42)
Мочевина, ммоль/л	5,2±2,1	7,07±1,5	7,07±0,1	8,07±0,7
Креатинин, мкмоль/л	78,2±11,3	84±1,08*	90,6±4,8*	96,8±2,2*$
СРБ, мг/л	7,07±0,1	23,8±1,4*	20,2±6,5*	26,4±4,3*
РФ, ЕД/л	90,6±4,8*	584±23,4*	108,6±21,3*#	160,4±27,3*$&
Хлориды, ммоль/л	9,4±1,1	111±1,5	113±4,2	101,85±2,4
Железо сыв.,мкмоль/л	20,2±6,5*	4,43±0,01*	9,4±7,8#	3,9±1,8*&
Н.фосфор, ммоль/л	108,6±21,3*#	1,1±0,2	1,2±0,6	1,1±0,9
Калий, ммоль/л	5,6±1,1	5,19±0,9	5,75±1,4	4,01±0,5
Натрий, ммоль/л	140±1,4	133,15±1,1	144,1±1,5	131,3±0,9
Кальций, ммоль/л	2,5±0,7	2,2±0,02	2,4±0,5	2,1±0,7
Магний, ммоль/л	0,8±0,2	0,8±0,1	0,8±0,1	0,8±0,1
О.белок , г/л	68,5±10	62,1±1,8	62,6±4,8	60,52±5,2*
О.билирубин, мкмоль/л	12±1,5	49,41±2,6*	41,1±1,5*#	45,5±1,6*
АЛТ, Ед/л	28,7±5,2	25,95±11	29,4±4,9	26,7±5,8
АСТ,Ед/л	27,0±4,6	19,4±4,3	30,2±5#	33,6±1,7
Глюкоза, ммоль/л	4,6±1,9	5,8±2,2*	4,9±1,8#	6,22±2,4*&
Холестерин, ммоль/л	4,4±1,5	7,8±4,9*	7,5±3,4*	6,7±1,8*$&

Показатель	Контрольная группа (n=50)	Группа 1 (n=54)	Группа 2 (n=51)	Группа 3 (n=42)
Кортизол, нмоль/л	378±8,4	698,8±6,3*	406,6±7,2*#	383,1±6,3$
ДЭАС, мкг/мл	2,3±0,6	2,3±0,2	1,9±0,3	1,8±0,7
Тестостерон, нмоль/л -мужчины -женщины	19,2±3,2 1,8±0,7	35,2±2,3* 4,1±1,3*	27,6±1,2# 1,4±0,2#	23,5±1,6$ 2,3±0,8$&
АКТГ, пг/мл	48,5±6,5	0,7±0,1*	8,7±1,1*#	3,0±0,1*$&
ИЛ-6, пг/мл	2±1,3	40,5±4,2*	20,3±3,2*#	30,3±3,4*$&

Показатель	Контрольная группа (n=50)	Группа 1 (n=54)	Группа 2 (n=51)	Группа 3 (n=42)
ВУС, час	-	3,2±1,6	1,7±0,8#	2,6±1,2$&
ВАШ , см	-	7,8±3,8	7,8±2,7	7,2±3,4$
DAS 28, баллы	-	7,4±1,8	6,4±0,7#	6,8±1,6$
HAQ, баллы	1,1±0,4	1,9±0,6*	1,6±0,6*	1,9±0,6*&

Показатель	Контрольная группа (n=50)	Группа сравнения (n=38)	Группа 1 (n=54)	Группа 2 (n=51)	Группа 3 (n=42)
Шейка бедра, МПКТ, г/см²	0,423±0,1	0,643±0,15*	0,679±0,13*	0,570±0,11*#	0,782± 0,2*®$&
Т-критерий(SD)	-0,65±0,10	-0,902±0,17*	-1,19±0,13*®	-1,06±0,33*	-1,23±0,1*®$&
Поясничный отдел позвоночника, МПКТ, г/см²	1,58 ± 1,8	0,705 ± 23,41*	0,967 ± 20,40*®	0,696 ± 17,54*#	0,760 ± 0,35*®$&
Т-критерий (SD)	-0,86±0,12	-1,18±0,17*	-1,4 ±0,12*®	-1,21± 0,20*#	-1,30± ±0,04*®$&
Риск развития остеопороза,%	2,2±0,4	7,07+ 4,1*	11+ 7,97*®	9,78+ 3,59*®#	11,5+ 5,8*®&
Перелом шейки бедренной кости ,%	0,3±0,01	4,3+ 0,85*	5,19+ 1,9*®	4,70+ 0,9*®#	4,85+ 1,65*®$

Примечание: данные представлены в виде M±m; p<0,05, статистически значимые достоверные различия (критерий Стьюдента с поправкой Бонферонни) показателей исследования: * - при сравнении с контрольной группой; ® при сравнении с группой сравнения; # - при сравнении 1 и 2 группы; $ - при сравнении 1 и 3 группы; &- при сравнении 2 и 3 группы.

Нами впервые рассчитана 10-летняя вероятность перелома шейки бедренной кости и риска развития ОП у больных РА в условиях Краснодарского края. Для этих показателей значимы региональные условия (солнечная освещенность, характер питания, уровень физических нагрузок). Риск развития ОП и перелома шейки бедренной кости по данным FRAX считается высоким при значениях превышающих 10% и 5% соответственно. Проведенные нами исследования показали, что достоверно выше показатели риска были у больных РА в группе «1» (таблица 4). Больные 2й группы и пациенты РА не принимающие ГК имеют одинаковый уровень риска развития перелома шейки бедренной кости (4,5%) и развития остеопороза (9%). Причем, больные РА без ГК терапии имеют двукратное превышение риска развития ОП и перелома бедренной кости по сравнению со здоровыми.

Эти данные подтверждают мнение других авторов о том, что РА является самостоятельным фактором риска развития ОП (Wilson A. et al., 2004; Swaak A. et al., 2006; Wolfe F. et al., 2006). В то же время сравнительный анализ аналогичных данных между больными РА находящихся на комбинированной терапии БПВП и ГК в виде различных схем в сравнении с контрольной группой имеют трехкратное увеличение риска развития ОП и перелома шейки бедренной кости, что подтверждает дополнительный остеопоретический эффект ГК. Среди различных схем применения ГК наименьший риск развития ОП (менее 10%) и перелома шейки бедренной кости (менее 4,7%) отмечается у больных 2-й группы.

В рамках нашего исследования проведена оценка переносимости БПВТ в зависимости от длительности ремиссии РА на фоне различных схем применения ГК. В первой группе больных принимающих ГК по схеме «1» длительность ремиссии составила 8±2,8 месяцев, средняя степень активности в ней оказалась равной 2,4±0,7, частота обострений составила 2 раза в год. Вторую группу составили пациенты принимающие ГК по схеме «2» (продолжительность ремиссии 12,1±1,5 месяцев - частота обострений до 1 раза в год, средняя степень активности - 1,8±0,4), надо отметить, что пациенты в данной группе имели самую длительную ремиссию с минимальной частотой обострений. В третьей группе пациенты, принимающие ГК по схеме 3 имели короткую ремиссию, не превышающую 7,5±1,3 месяцев, степень активности равнялась 2,1±0,8, частота обострений от 2 до 4 раз в год. Проанализировав вид БПВТ в комбинации с ГК в группах, установлено, что наилучшие показатели в отношении активности РА, частоты обострений и длительности ремиссий отмечаются во второй группе, в которой была самая высокая частота применения в качестве БПВП МТ, а также генно-инженерных препаратов (РМ и ИМ). Т.е. включение в комплексную терапию РА генно-инженерных препаратов позволяет быстро добиться ремиссии, которая сохраняется значительно дольше. Высокие показатели активности РА, частоты обострений и короткий период ремиссий отмечаются в третьей группе больных, принимающих ГК внутрь.

Результаты нашего исследования позволяют условно выделить три варианта адекватности лечения с применением монотерапии БПВП и их сочетания с ГК, используемого в реальной клинической практике: хороший ответ, удовлетворительный и неудовлетворительный.

Оценка состава тела определила, что процент жировой ткани по данным анализатора и калиперометрии более высокий у больных 3-й группы. Процентное содержание в организме исследуемых воды, мышечной ткани и вес костей в анализируемых группах существенно не отличались (таблица 5).

Таблица 5

^ Характеристика состава тела в выделенных группах

Признак	Группа сравнения (n=38)	Группа 1 (n=52)	Группа 2 (n=51)	Группа 3 (n=42)
Вода, %	57,06±6,8	58,51±5	56,45±6,1	59,06±5,8®&
МТ,%	30,5±4,3	29,6±4,2	30,1±2,6	31,5±5,3
ЖТ, %	24,05±4,2	26,08±7,1	29,48±6,2#	30,05±1,2
ЖТк, %	25,22±1,8	28,02±4,2®	30,72±3,7®	31,2±1,1®
МК, кг	7,2±3,1	7,8±2,2®	7,5±3,2	7,0±4,1®

Примечание: данные представлены в виде M±m; p<0,05, статистически значимые достоверные различия (критерий Стьюдента с поправкой Бонферонни) показателей исследования: ® при сравнении с группой сравнения; # - при сравнении 1 и 2 группы; $ - при сравнении 1 и 3 группы; &- при сравнении 2 и 3 группы.

При исследовании нутритивного статуса установлено, что негативными последствиями длительной терапии ГК являются увеличение ИМТ, процента жировой ткани у многих пациентов и, как следствие, увеличение количества ГК-ассоциированных состояний: метаболических нарушений (3,2%), артериальной гипертензии (48,6%), медикаментозного гиперкортицизма (5,6%), язвенных повреждений слизистой желудка и луковицы ДПК (16,3%), остеопении (36%) и остеопороза, подтвержденного денситометрически (2%), что в свою очередь усугубляет течение основного заболевания, в значительной степени ухудшает самочувствие и качество жизни пациентов с РА.

Корреляционный анализ выявил положительную средней силы корреляцию между суммарной дозой ГК превышающей 16,3 г и содержанием жировой ткани (r = 0,58, р = 0,002, где r – коэффициент корреляции Спирмена, p – статистическая значимость критерия r), что свидетельствует о негативном влиянии больших доз ГК на формирование ожирения при РА.

В настоящем исследовании мы проанализированы данные 591 авторских анкет заполненных участковыми терапевтами в 15 районах Краснодарского края, отражающих состояние заболевания, вопросы качества и эффективности лечения больных РА в реальной терапевтической практике. Установлено, что начало болезни приходилось в основном на трудоспособный возраст и к моменту изучения анкетных данных инвалидность имели 66,6% (394 чел) больных. 72,1% пациентов с РА становились инвалидами в допенсионном возрасте, а около 47 % - в наиболее молодом и активном возрасте. При этом женщины чаще инвалидизировались до 44 лет, мужчины - до 49 лет. В средней возрастной группе (45-59 лет по ВОЗ) инвалидность имели 25,1%, а в старшей возрастной группе (старше 60 лет) - 27,8% анкетированных больных РА.

Установлено, что наилучшая приверженность к лечению и адекватный объем терапии больных ревматоидным артритом отмечается в районах, имеющих штатных ревматологов. Выраженная противоревматическая активность генно-инженерных препаратов, которые используются в крае в последние 6 лет, существенно не влияет на инвалидизацию, так как из-за высокой стоимости эти средства применяется только у пациентов имеющих федеральные льготы и отказ от инвалидности ведет к потере возможности применения генно-инженерных препаратов.

ВЫВОДЫ

1. В клинической практике Краснодарского края глюкокортикостероиды применяются в комбинированной терапии ревматоидного артрита в следующих режимах:

- внутривенно 300-500мг (в пересчете на преднизолон) продолжительностью 3-5 последовательных дней в периоды обострения с последующей отменой препарата (1 раз в 4-6 месяцев);

- «мини-пульс»: внутривенно по 120-300 мг (в пересчете на преднизолон) 3-5 дней подряд в периоды обострения (не чаще 1 раза в год), с последующим пероральным приемом преднизолона в дозе эквивалентной 1/6 внутривенной в течение 5 - 7 дней и быстрым снижением до полной их отмены;

- перорально постоянно в средней суточной дозе 7,5 - 15 мг (в перерасчете на преднизолон) неограниченно долго.

При указанных режимах среднегодовые дозы составляют 21,2±6,88 мг для 1 режима, 18,2±5,1 для второго и 32,6±2,3 для перорального приема.

2. Назначение больным ревматоидным артритом глюкокортикостероидов вызывает по сравнению с монотерапией базисными противовоспалительными препаратами, существенное снижение активности воспалительного процесса с задержкой формирования деструкций суставов. Наиболее безопасным в отношении развития побочных эффектов глюкокортикостероидов можно считать применение «мини» пульс-терапии.

3. При расчете риска развития остеопороза на ближайшие 10 лет с помощью компьютерной программы FRAX (по Финляндии) наименьший риск (менее 10% для остеопороза и менее 4,7% для перелома шейки бедренной кости) отмечается у больных ревматоидным артритом принимающих глюкокортикостероиды в режиме: «мини» пульс-терапии. Наибольший риск при режиме «1»: внутривенно по 300-500мг (в пересчете на преднизолон) продолжительностью 3-5 последовательных дней в периоды обострения (1 раз в 4-6 месяцев) с последующей отменой препарата.

4. В условиях Краснодарского края у больных ревматоидным артритом принимающих комплекс базисных противовоспалительных препаратов в сочетании с глюкокортикостероидами изменения нутритивного статуса с увеличением жирового и уменьшением мышечного компонентов выявляются при суммарной дозе глюкокортикостероидов более 16,3 г.

5. Схема приема глюкокортикостероидов в комбинированной терапии ревматоидного артрита, может быть маркером адекватности индивидуального ответа пациента на проводимую базисную противовоспалительную терапию. Условно выделен хороший, удовлетворительный и неудовлетворительный ответ на проводимую базисную терапию. Потребность во внутривенном применении глюкокортикостероидов в дозах выше 300мг (по преднизолону) и постоянном пероральном их приеме является показателем неадекватности базисной терапии и потребности в ее изменении (по дозам или по выбранным препаратам). Наиболее выраженным гормоносберегающим эффектом при высокой активности ревматоидного артрита обладают генно-инженерные базисные средства (ремикейд и/или мабтера).

6. Наиболее выраженным и стойким противовоспалительным эффектом в коррекции активного ревматоидного артрита обладают генно-инженерные биологические препараты, которые обладают стероидосберегающим действием. При недостаточной эффективности традиционной базисной противовоспалительной терапии (метотрексат, лефлюномид) наиболее адекватной противовоспалительной и безопасной в отношении побочных эффектов является «мини»-пульс-терапия глюкокортикостероидами.

^ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных РА, независимо от длительности заболевания рекомендуется отражать в медицинской документации (в диагнозе) применяемую схему и суммарную дозу глюкокортикостероидов для оценки эффективности базисной противовоспалительной терапии и решения вопроса о необходимости ее коррекции.

2. У пациентов с ревматоидным артритом рационально определять и отражать в диагнозе не только факт ремиссии с учетом DAS28, но и ее длительность для оценки адекватности проводимой базисной терапии, в связи с прямой зависимостью ее от суммарной дозы глюкокортикостероидов.

3. Больным ревматоидным артритом, принимающим глюкокортикостероиды в комбинации с БПВП необходим комплекс лечебно-профилактических мероприятий, включающий диетотерапию для коррекции нутритивного статуса.

4. Целесообразно тестирование пациентов на предмет выявления симптомов тревоги и/или депрессии, которые могут быть следствием необоснованно повышенной дозы глюкокортикостероидов.

5. При недостаточном эффекте монотерапии БПВП в лечение ревматоидного артрита рекомендуется включать глюкокортикостероиды в режиме «мини» пультерапии.

6. В виду высокого риска остеопороза и перелома шейки бедренной кости, определяемых по программе «FRAX» у больных ревматоидным артритом принимающих глюкокортикостероиды в комбинированной терапии с БПВП, рекомендуется регулярный прием препаратов кальция и витамина Д.

^ Работы, опубликованные по теме диссертации:

Елисеева Л.Н., Долганова Т.Ю., Кривцун Е.А., Васинова Ю.В., Малхасян И.Г. Периферические эффекты моксонидина при артериальной гипертензии у пациентов с нормальной массой тела и при ожирении // Врач ХХI века: сегодня и завтра: материалы съезда терапевтов Юга России. -Ростов–на-Дону, 2009. -С.25.
Цанаева А.В., Оранский С.П., Малхасян И.Г., Елисеева Л.Н. Особенности нутритивного статуса больных ревматоидным артритом, принимающих глюкокортикостероиды // Фундаментальные исследования. -2011. -№9. -С.318-321.
Цанаева А.В., Оранский С.П., Малхасян И.Г., Елисеева Л.Н. Особенности нутритивного статуса больных ревматоидным артритом без базисной терапии // Медицинский Вестник Северного Кавказа. -2011. -№3. -С.17-20.
Оранский С.П., Елисеева Л.Н., Ханферян Р.А., Малхасян И.Г., Васинова Ю.В. Цитокиновый баланс и некоторые сывороточные биомаркеры метаболизма костно-суставной ткани у больных ревматоидным артритом на фоне курсовой терапии инфликсимабом // Цитокины и воспаление. -2011. -№ 1. -С.65-69.
Елисеева Л.Н., Оранский С.П., Ичмелян А.М., Малхасян И.Г. Влияние анемии хронического воспаления на дисперсию QT-интервала у больных ревматоидным артритом // Интеграция научной кардиологической мысли, оптимизация диагностики, инновационные технологии лечения, доказательная медицина, многофакторная первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний – залог здоровья российской нации в XXI веке: материалы VII съезда кардиологов Южного федерального округа. -Ростов-на-Дону, 2008. -С.106-108.
Долганова Т.Ю., Елисеева Л.Н., Малхасян И.Г., Васинова Ю.В. Возможности объективной оценки тяжести сосудистых нарушений у больных системной склеродермией // Человек и природа. Проблемы экологии Юга России: сборник научных докладов II международной конференции. -Тамань- Краснодар, 2008. - С.119-123.
Ичмелян А.М., Оранский С.П., Васинова Ю.В., Яковлева Е.Я., Малхасян И.Г. Изменение агрегации тромбоцитов у больныных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией // Врач ХХI века: сегодня и завтра: материалы съезда терапевтов Юга России. –Ростов-на-Дону, 2009. -С.46.

8. Малхасян И.Г., Оранский С.П., Елисеева Л.Н. Варианты схем применения глюкокортикоидов у больных ревматоидным артритом в реальной клинической практике // Экология и география материковой линии Европа-Азия на Юге России.: сборник научных докладов III-й Международной конференции. - Краснодар, 2010. -С. 85-86.

9. Елисеева Л., Самородская Н., Малхасян И., Васинова Ю., Стовбун С., Кучеров В. Терапия герпесвирусной инфекции на фоне ревматических заболеваний // Врач. -2010. -№ 11. -С.36-38.

10. Елисеева Л.Н., Оранский С.П., Малхасян И.Г., Васинова Ю.В., Кисьян Ж.А., Рассовская Т.А. Преимущества лефлюномида у больных с ранним ревматоидным артритом // Актуальные проблемы ревматологии Юга России: материалы научно-практической ревматологии. -Ставрополь, 2010. -С.21-22.

11. Оранский С.П., Елисеева Л.Н., Малхасян И.Г., Васинова Ю.В., Цанаева А.В. Баланс про- и противовоспалительных цитокинов и активность биомаркеров матаболизма костно-суставной ткани при ревматоидном артрите на фоне курсовой терапии инфликсимабом // Актуальные проблемы ревматологии Юга России: материалы научно-практической ревматологии. -Ставрополь, 2011. -С.29-30.

12. Елисеева Л.Н., Самородская Н.А., Малхасян И.Г., Васинова Ю.В., Скляренко В.Н. Эффективность и безопасность нового противо- вирусного препарата у больных ревматическими заболеваниями // Актуальные проблемы современной ревматологии: сборник научных работ, вып.ХХVIII. -Волгоград, 2011. -С.43-45.

13. Оранский С.П., Елисеева Л.Н., Малхасян И.Г. Взаимосвязь анемии и диастолической дисфункции левого желудочка у больных ревматоидным артритом // Человек и лекарство, Краснодар 2008: тезисы докладов конгресса. - Краснодар, 2008. -С.66.

14. Ичмелян А.М., Оранский С.П., Васинова Ю.В., Яковлева Е.Я., Малхасян И.Г. // Особенности микроциркуляторных нарушений при артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Новые подходы и перспективы: материалы VIII съезда кардиологов Южного федерального округа. - Ростов–на–Дону, 2009. -С.96-98.

15. Оранский С.П., Елисеева Л.Н., Самородская Н.А., Цанаева А.В., Малхасян И.Г., Будашева Т.М. Клиническая эффективность лефлюномида на ранних этапах развития ревматоидного артрита // Актуальные проблемы современной ревматологии: сборник научных работ, вып.ХХVIII. - Волгоград, 2011. -С.76-77.

16. Цанаева А.В., Оранский С.П., Малхасян И.Г., Елисеева Л.Н., Самородская Н.А., Давыдова А.Ф. Оценка качества жизни больных ревматоидным артритом на фоне различных схем современной медикаментозной терапии // Актуальные проблемы современной ревматологии: сборник научных работ , вып.ХХVIII. - Волгоград, 2011. -С.121-122.

17. Елисеева Л.Н., Малхасян И.Г, Оранский С.П., Цанаева А.В., Мастерицин Н.К. Варианты схем применения глюкокортикостероидов у больных ревматоидным артритом в реальной клинической практике // Сборник материалов Пятого национального конгресса терапевтов. -Москва, 2010. -С.92.

18. Цанаева А.В., Оранский С.П., Малхасян И.Г., Елисеева Л.Н., Давыдова А.Ф. Интенсивность боли при различных схемах современной медикаментозной терапии ревматоидного артрита // Российский журнал боли. -2011. -№ 2 (31). -С.100-101.

19. Оранский С.П., Елисеева Л.Н., Ханферян Р.А., Малхасян И.Г. Факторы прогноза при ревматоидном артрите: современное состояние проблемы / // Медицинский Вестник Юга России. -2011. -№1. -С.18-22.

^ СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БПВТ БПВТ	- базисная противовоспалительная терапия
ВАШ	-визуально-аналоговая шкала
ГК	- глюкокортикостероиды
ДЭАС	- дигидроэпиандростерона сульфат
ЖТ	- жировая ткань
ЖТк	- жировая ткань (по данным калиперометрии)
ИЛ	- интерлейкин
ИМ	- инфликсимаб
ЛА	- лефлюнамид
МТ	- метотрексат
МПКТ	-минеральная полотность костной ткани
МТк	- мышечная ткань
НС	- нутритивный статус
ОП	- остеопороз
РА	- ревматоидный артрит
РМ	- ритуксимаб
СОЭ	- скорость оседания эритроцитов
СЗ	- сульфасалазин
DAS	- disease activity score
FRAX	- fracture risk assessment tool
HAQ	- Health Assessment Questionnaire

Blog

Оценка эффективности различных схем глюкоктикостероидной терапии в лечении ревматоидного артрита 14. 01. 04 внутренние болезни

Содержание