Поэтому прежде, чем обсуждать вопросы лечения кортикостероидами этих больных, необходимо рассмотреть особенности ревматоидного артрита у них
| Вид материала | Документы |
- Артроз, артрит, полиартрит. Лечение артрита, полиартрита, 60.75kb.
- Суставов за последние 15 лет частота ревматических заболеваний выросла на 42% и только, 80.7kb.
- И иммуномодулирующих свойствах препарата панавир, а также его эффективности и безопасности, 501.63kb.
- Реферат на тему: Понятие и черты конфликта, 85.54kb.
- Оценка эффективности клинико-иммунологических и иммуногенетических критериев прогноза, 847.42kb.
- Респираторная и лор-инфекция в автономных условиях похода или восхождения, 2062.41kb.
- В настоящее время хирургические заболевания, развивающиеся на фоне сахарного диабета, 271.64kb.
- 1. Анкетирование учащихся. Вопросы анкеты: Ощущаешь ли ты потребность в общении, 76.2kb.
- Оценка эффективности различных схем глюкоктикостероидной терапии в лечении ревматоидного, 805.82kb.
- Чичило Олег Сергеевич Обоснование лечения пародонтита на фоне артрита с применением, 308.22kb.
П
одготовлено Информационно-методическим центром
Отдела развития и планирования
Санкт-Петербург
A.M. Сатыбалдыев, Т.Ф. Акимова, М.М. Иванова
Институт ревматологии РАМН, Москва
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ В ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА, НАЧАВШЕГОСЯ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ В ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА, НАЧАВШЕГОСЯ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ
A.M. Сатыбалдыев, Т.Ф. Акимова, М.М. Иванова
Институт ревматологии РАМН, Москва
^
Ключевые слова: ревматоидный артрит, пожилой возраст, глюкокортикостероиды
Key words: rheumatoid arthritis, clucocorticoidosterons, aged
Лечение больных ревматоидным артритом, начавшимся в пожилом возрасте, в частности глюкокортикостероидами — важная и сложная проблема, которую необходимо решать и врачу и пациенту.
Это связано с несколькими факторами: с одной стороны, склонностью к развитию атеросклероза и других сопутствующих заболеваний, обусловленных возрастом, среди них остеопороз и его осложнения [8,11,12,13], сахарный диабет [13], анемия [3], язвенная болезнь желудка [4], высокий риск пневмоний [17], глаукома, катаракта и др. С другой стороны, возможностью побочных эффектов глюкокортикостерои-дов в связи с их сниженным клиренсом у лиц пожилого возраста [8].
При назначении лечения больному ревматоидным артритом, начавшимся в пожилом возрасте, необходимо наряду с этими факторами учитывать особенности клинической симптоматики у каждого конкретного больного.
Поэтому прежде, чем обсуждать вопросы лечения кортикостероидами этих больных, необходимо рассмотреть особенности ревматоидного артрита у них.
До настоящего времени продолжается дискуссия о характере течения ревматоидного артрита, начавшегося в пожилом возрасте. В течение длительного периода в литературе преобладало мнение о его благоприятном течении [30], однако, уже в 80-е годы появились данные, говорящие о более тяжелом его течении [5,12,13]. Наиболее характерно быстро прогрессирующее течение заболевания с высокой воспалительной активностью, резистентностью к терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) у большинства больных.
У заболевших ревматоидным артритом в пожилом возрасте отмечены оба варианта его течения [2;18].
Наши данные основаны на длительном наблюдении за 161 больным ревматоидным артритом, начавшимся в возрасте 50 лет и старше (31 мужчина и 130 женщин). Все больные находились в клинике Института ревматологии РАМН (средний возраст 59,06 года, средняя длительность наблюдения — 7,03 года, средняя продолжительность от начала болезни до начала наблюдения — 1,4 года, из них у 90 — до 1 года).
Эта группа пациентов отличалась менее благоприятным течением болезни. В табл. 1 представлена клиническая динамика больных при первой и последней госпитализации. На ранних этапах наблюдения нами были выявлены следующие особенности болезни: острое начало (у 93%), быстрая генерализация суставного синдрома (поражение суставов кистей рук и крупных суставов было у 97% больных), быстрое прогрессирование (появление ревматоидного фактора у 80% больных, эрозивных изменений в суставах у 75%, нарушение функции суставов, сохраняющееся при дальнейшем наблюдении у 97% больных), высокая воспалительная активность (у 90%) и резистентность к терапии НПВП уже в течение 1-го года болезни.
В дальнейшем, наряду с высокой воспалительной активностью, сохранением нарушенной функции суставов, значительным прогрессирова-нием деструктивных изменений в суставах, увеличением числа серопозитивных по ревматоидному фактору больных (92%), отмечена склонность к системным проявлениям и васкулиту. В табл. 2 показана динамика системных проявлений у больных в период первой и последней госпитализации: у 43% пациентов развились системные проявления и васкулиты/васкулопатии в виде ревматоидных узелков, висцерита, осложнения в виде асептического некроза костей у 21,3% и, как следствие некупировавшегося воспаления, вторичный амилоидоз у 17%.
| Таблица 1 | ||||
| Клиническая характеристика пациентов в динамике | ||||
^ Клиническая характеристика пациентов | Госпитализация | |||
| первая | последняя | |||
| ^ Число больных | 161 | 161 | ||
| Средняя продолжительность болезни, годы | 1,3 | 7,5 | ||
| Пол | | | ||
| мужской | 31 | 31 | ||
| женский | 130 | 130 | ||
| Средний возраст, годы | 59,5 | 66,1 | ||
| Суставной синдром | | | ||
| моноолигоартрит | 6 | 0 | ||
| полиартрит | 150 | 161 | ||
| РФ( + ) | 129 | 148 | ||
| Клиническая активность, степень | | | ||
| 0 | 0 | 19 | ||
| I | 4 | 34 | ||
| II | 43 | 66 | ||
| III | 114 | 42 | ||
| Функциональная недостаточность | | | ||
| 0 | 3 | 3 | ||
| I | 50 | 51 | ||
| II | 81 | 83 | ||
| III | 27 | 24 | ||
Таблица 2^Системные проявления в динамике | ||||
Системные проявления | Госпитализация | |||
| первая | последняя | |||
^ Число больных | 161 | 161 | ||
| Средняя продолжительность болезни, годы | 1,3 | 7,5 | ||
| Поражение сосудов | | | ||
| ревматоидные узелки | 30 | 32 | ||
| ливедоваскулит | 0 | 2 | ||
| капилляриты | 6 | 22 | ||
| трофические язвы и другие васкулиты | 0 | 10 | ||
| Поражение органов и систем | | | ||
| асептический некроз | 0 | 36 | ||
| полинейропатия | 3 | 16 | ||
| лимфаденонатия | 2 | 4 | ||
| системные нар-я трофики | 96 | 158 | ||
| кардит | 0 | 1 | ||
| нефрит | 0 | 9 | ||
| фиброальвеолит | 0 | 6 | ||
| полисерозиты | 0 | 16 | ||
| амилоидоз | 0 | 31 | ||
| Всего: | 34 | 67 | ||
Наши данные согласуются с данными Rasker и соавт. [33], которые отмечают неблагоприятное влияние на прогноз таких факторов, как нарушение функции суставов, продвинутая рентгенологическая стадия (III и IV по Steinbroker), наличие ревматоидного фактора и длительное увеличение СОЭ.
Следует отметить, что серьезные трудности создают осложнения параллельно текущего процесса (нарастающий остеопороз) - остеопоротические переломы костей и компрессии позвонков (13,5%),
Врачу при выборе лечения необходимо решать следующие задачи:
1. Подавление высокой воспалительной активности процесса.
2. Профилактика и лечение васкулопатий/васкулитов, в ряде случаев в виде висцеральных поражений.
3. Профилактика и лечение остеопороза и его осложнений.
4. Лечение сопутствующих заболеваний.
5. Реабилитационные мероприятия. Основной задачей лечения на различных этапах заболевания было в первую очередь подавить высокую воспалительную активность. Обычно с самого начала использовали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), но у большинства больных даже их высоких доз было недостаточно. Прием высоких доз НПВП мог вызвать как побочные проявления, так и обострить имеющиеся хронические заболевания.
В табл. 3 представлены наиболее серьезные сопутствующие заболевания, выявленные нами у 60% больных. При этом у 4/5 из них они значительно ограничивали прием НПВП в высоких дозах (гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка, глаукома и др.) в связи с возможностью побочных эффектов и усугубления имеющихся сопутствующих заболеваний. Этот факт также является одним из обоснований целесообразности назначения небольших доз кортикостероидов [7]. В то же время было необходимо учитывать, что назначение их должно соответствовать определенным показаниям.
Основными показаниями к назначению глюкокортикостероидов были:
1. Неэффективность НПВП при сохраняющейся высокой воспалительной активности.
2. Снижение воспалительной активности на период до начала действия препаратов «базисной» терапии.
3. Наличие ревматоидного васкулита.
4. Системные проявления.
5. Побочные эффекты базисной терапии.
У 90% больных возникла необходимость в назначении глюкокортикостероидов (табл. 4) в связи с высокой воспалительной активностью и неэффективностью НПВП уже в начале болезни. Доза преднизолона вначале должна быть, с одной стороны, минимальной, с другой, — достаточной для контроля активности процесса. При недостаточном противовоспалительном эффекте начальная доза преднизолона увеличивалась на 5—10 мг/сут., но, как правило, не превышала 20 мг. При этом она составила у 8% больных 15-20 мг, у 48% - 10-15мг, у 46% -менее 10 мг. У 3 больных была отмечена резистентность к терапии в дозе 25—30 мг/сут. В связи с необходимостью купировать очень высокую активность, сохраняющуюся на этой дозе преднизолона, им проведена пульс-терапия метилпреднизолоном.
Наряду с глюкокортикостероидами с целью воздействия на иммунные механизмы патогенеза в ранний период наблюдения 26% больных назначали иммуносупрессанты, в последующем базисная терапия иммуносупрессантами проводилась 39% пациентов (лейкеран — 38 человек, азатиоприн — 26, циклофосфан — 7, метотрексат — 15), кроме того, 12 больных получали препараты золота (кризанол, ауронафин, миокризин, тауредон), 3 — d-пеницилламин, 25-суль-фасалазин. Все пациенты принимали аминохинолиновые препараты. Такое лечение приводило к снижению активности воспаления на 1 или 2 степени, уменьшению воспалительных изме нений в суставах, улучшению показателей иммунного воспаления в течение короткого периода (10—14 дней). Суточная доза преднизолона продолжала оставаться неизменной в течение 4—6 недель, а затем, по мере кумуляции базисных средств, постепенно снижалась (на 1/4 таблетки преднизолона 1 раз в 10—14 дней) до поддерживающей дозы (обычно —5—10 мг/ сут).
| Таблица 3 ^ Сопутствующие заболевания | |||
| Заболевание | Число больных | ||
| 1. ИБС | 19 | ||
| нарушения ритма | 7 | ||
| инфаркт миокарда | 6 | ||
| нарушение кровообращения | 3 | ||
| 2. Гипертоническая болезнь | 13 | ||
| 3. Мочекаменная болезнь: | 13 | ||
| в том числе пиелонефрит | 7 | ||
| 4. Сахарный диабет | 10 | ||
| 5. Катаракта, глаукома, буллезная кератодерма | 6 | ||
| 6. ХНЗЛ | 4 | ||
| 7. Гнойные осложнения | 4 | ||
| флегмона легкого | 1 | ||
| абсцесс легкого | 1 | ||
| флегмона плеча | 1 | ||
| перитонит (амилоидоз, прободение язвы подвздошной кишки) | 1 | ||
| 8. Выраженный цереброваскулярный склероз | 4 | ||
| 9, Злокачественные опухоли | 3 | ||
| 10. Язвенная болезнь желудка | 2 | ||
| 11. Аденома предстательной железы | 2 | ||
| 12. Синдром Шегрена | 2 | ||
| 13. Узловой зоб | 2 | ||
| 14. Тромбоэмболии | 2 | ||
| 15. Желчнокаменная болезнь | 2 | ||
| 16. Нарушение жирового обмена | 2 | ||
| Таблица 4 | |||
^ Лечение в динамике | |||
| Лечение | Госпитализация | ||
| первая | последняя | ||
Число больных | 161 | 161 | |
| Средняя продолжительность болезни, годы | 1,3 | 7,5 | |
| НПВП | 161 | 161 | |
| 4-аминохинолины | 161 | 161 | |
| ГКС | | | |
| внутрь | 142 | 88 | |
| в/суст. | 161 | 161 | |
| d-пеницилламин | 2 | — | |
| Соли золота | 2 | 10 | |
| Сульфасалазин | — | 25 | |
| Цитостатики | 41 | 62 | |
Возраст больных и наличие семейного анамнеза, в частности, сахарного диабета, гипертонической болезни, глаукомы, катаракты, выраженного остеопороза рассматриваются как факторы риска остеопоротических переломов. Наряду с этим необходимо учитывать многообразие возможных побочных эффектов кортикостероидрв, таких, как увеличение массы тела, задержка жидкости, синдром Кушинга, диабет, атеросклероз, артериальная гипертензия, развитие глаукомы и катаракты, усугубление постменопаузного или сенильного остеопороза, повышение риска инфекций и медленное заживление ран при их назначении в дозе более 10 мг/сут. Поэтому важно особо осторожно относиться к их назначению и тщательно контролировать возможность как усугубления сопутствующих заболеваний, так и побочных эффектов препаратов.
Некоторые авторы [15] считают оправданным назначение кортикостероидов уже с самого начала заболевания, так как это может затормозить развитие паннуса, т. е. замедлить процесс суставной деструкции. Больные пожилого возраста, по их мнению [15], переносят их малые дозы лучше, чем НПВП, которые могут вызвать гастропатию, в том числе язву желудка и двенадцатиперстной кишки. Поэтому в ряде случаев, при наличии показаний, предпочтительнее назначать кортикостероиды.
С другой стороны, в литературе дискутируется вопрос об их влиянии на развитие остеопороза и в связи с этим более быстрое развитие деструктивных изменений в суставах (снижается устойчивость к воздействию паннуса).
Анализ наших больных еще в 1984 г. показал [14], что при ревматоидном артрите у женщин в начальном периоде менопаузы и женщин в постменопаузном периоде при одинаковых клинических, иммунных, воспалительных проявлениях и одинаковом лечении развитие эрозий в течение 1-го года от начала заболевания более часто происходило у женщин в постменопаузном периоде. Дальнейший анализ показал, что назначение кортикостероидов в ранние сроки болезни пациенткам в постменопаузном периоде не оказывает влияния на частоту эрозивных изменений в суставах.
В конце наблюдения число больных, лечившихся кортикостероидами, уменьшилось до 55% (см. табл. 4), в то время как увеличилась доля больных, получающих иммуносупрессанты (38% больных). Из других базисных средств 62% больных получали аминохинолиновые, сульфаниламидные препараты или препараты золота. Единичные больные (2%) получали d-пеницилламин. Одновременно проводилось лечение им-муномодулирующими средствами (тималин, тимоген, реальдирон, вобензим, антиоксиданты и др.). Всем больным назначали НПВП.
Несмотря на тщательный подбор препаратов и контроль при проведении лечения, нам не удалось избежать в 4 случаях серьезных гнойных осложнений, о которых говорилось выше, таких, как флегмона плеча, флегмона легкого, абсцесс легкого, перитонит после прободения язвы толстой кишки по 1 случаю. Хотя в полной мере эти осложнения нельзя отнести на счет осложнений терапии, поскольку они развились через значительный срок после выписки из стационара и были другие причины, могущие привести к ним. Эти осложнения могли быть обусловлены снижением сопротивляемости организма к инфекциям (ареактивность) у ослабленных больных пожилого возраста. В 2 случаях (абсцесс и флегмона легких) имели место пневмонии, несвоевременно диагностированные, в одном случае развилась флегмона после инфильтрата мягких тканей плеча, связанного с введением лекарственного препарата. Еще в одном случае имел место хронический язвенный колит, осложнившийся прободением язвы. В связи с тщательным подбором препаратов, контролем лечения, других серьезных осложнений, требовавших отмены препарата, не было.
Учитывая изложенное выше, необходимо помнить, что очень важны тщательный контроль за состоянием больных пожилого возраста и своевременное выявление инфекции не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях. Нельзя забывать, что инфекционные воспали тельные заболевания, в частности пневмония, у пожилых протекают со скудной или атипичной клинической симптоматикой (одышка может быть одним из основных симптомов, а иногда единственным проявлением пневмонии у стариков) [17].
Особого внимания требуют больные с осложненным течением ревматоидного артрита с вторичным амилоидозом, асептическим некрозом, а также выраженным остеопорозом с переломом костей и компрессией тел позвонков. В случае осложненного течения болезни назначали терапию с учетом этих осложнений.
Одним из наиболее тяжелых осложнений ревматоидного артрита, начавшегося в пожилом возрасте, является вторичный амилоидоз. Диагноз амилоидоза подтверждался появлением белка в мочевом осадке, а также биопсией различных отделов желудочно-кишечного тракта (слизистые оболочки полости рта, прямой кишки, желудка и/или двенадцатиперстной кишки). Амилоидоз был выявлен у 36 больных: соотношение мужчин и женщин как 2:11, средний возраст пацинтов в конце наблюдения 65,9 лет, средний период от начала артрита до выявления амилоидоза — 7,6 лет.
Тяжесть состояния определялась клиническими признаками воспалительной активности (стойкий полиартрит, резистентность к проводимой терапии, в ряде случаев включая глюкокор-тикостероиды и цитостатики) и наличием системных проявлений (в их числе ревматоидные узелки — у 40% больных). В этой группе больных отмечались наиболее высокие титры ревматоидного фактора (средний титр 852 ед. о.п.) и наличие антинуклеарного фактора в низких титрах (гомогенного свечения у 4 из 12 больных). Кортикостероиды в этой группе больных назначали только с целью «прикрытия» от побочного действия иммуносупрессантов при очень высокой воспалительной активности процесса. Ухудшение прогноза при ревматоидном артрите в пожилом возрасте наблюдали финские авторы, которые анализировали 1666 случаев смерти этих больных. Продолжительность жизни при присоединении вторичного амилоидоза сокращалась на 8,2 года по сравнению с таковой в популяции [29].
Другим серьезным осложнением явился асептический некроз костей. По мнению некоторых авторов [20;32], именно глюкокортикостероиды могут вызвать аваскулярный некроз, хотя, по нашим наблюдениям, эта ситуация может быть вызвана высокой воспалительной активностью и поражением сосудов (васкулиты).
Асептический некроз, по нашим данным, развился у 39 больных (табл. 5), причем 13 из них не принимали сколько-нибудь длительного системного лечения кортикостероидами. Как видно из табл. 5, для обеих подгрупп характерно выраженное иммунное воспаление с системными проявлениями, несколько более частое у пациентов, получавших эти препараты. Напротив, сроки развития асептического некроза от начала заболевания были более продолжительными у больных, не получавших их, хотя статистически достоверных различий не было.
Преимущественной локализацией асептического некроза были головка бедра и/или крыша вертлужной впадины, а также субхондральные отделы костей коленного сустава. Следует отметить высокий удельный вес системных проявлений (63%) у этих больных, что обусловливало назначение кортикостероидов. Им рекомендовалась разгрузка суставов, назначали препараты, улучшающие метаболизм костной ткани. Для улучшения микроциркуляции применяли сосудистые препараты (пентоксифиллин, солкосерил, курантил, циннаризин, продектин, ксантинола никотинат и др.). Локальная терапия включала применение лазера или световой (инфракрасного спектра) терапии в сочетании с магнитным полем, димексид.
Одним из наиболее распространенных осложнений ревматоидного артрита у пожилых является остеопороз. Опасен он тем, что его развитие, как правило, происходит исподволь, скрытно и часто диагностируется лишь при переломе костей скелета и/или тел позвонков (по типу клиновидной деформации или «рыбьих позвонков» ). Проблема остеопороза становится одной из наиболее актуальных в связи с увеличением продолжительности жизни, ростом удельного веса лиц старшего возраста [6]. Ревматоидный же артрит усугубляет, а лечение кортикостероидами потенцирует его развитие.
| ^ Таблица 5 Асептический некроз и прием глюкокортикостероидов | |||||
| Осложнение | ГКС | п | Срок от начала болезни до АН, годы | Ревматические узелки, % | Удельный вес, % |
| Асептический некроз костей | + | 23 13 | 6,4 7,9 | 48 38 | 22 18,5 |
О
стеопоротические переломы и деформации тел позвонков развились у 24 больных (15%): перелом трубчатых костей — у 12, деформация тел позвонков — у 7, перелом и деформация тел позвонков одновременно — у 5.В группах больных, получавших кортикостероиды, переломов и деформаций тел позвонков было больше, хотя средние сроки их возникновения были меньше, чем у больных, не получавших их. У получавших кортикостероиды — 17% при средней длительности болезни от начала до их развития 9 лет, а у больных, не получавших их — 11% при средней продолжительности 7 лет. Эти данные позволяют обсуждать возможный сдерживающий эффект кортикостероидов на развитие остеопороза у больных ревматоидным артритом, начавшимся в пожилом возрасте с высокой активностью. С другой стороны, следует отметить, что остеопоротические переломы и деформации тел позвонков у одного и того же больного возникали только в случае приема этих препаратов.
Анализ больных с выраженным остеопорозом и переломом показал, что средняя суммарная доза глюкокортикостероидов составила 12,4 г (от 7,3 до 43 г) и при деформации тел позвонков — 24,7 г (от 16,4 до 43,8). При наличии асептического некроза или остеопоротического перелома наряду с консервативным лечением у 11,2% больных потребовалось оперативное лечение, в том числе эндопротезирование тазобедренного сустава — 6 (у 4 человек — двустороннее), коленных — 6, пластика коленного сустава — 1. Всем больным проводилась реабилитация в послеоперационном периоде.
Больные с вторичным амилоидозом, как правило, имели высокую клиническую и лабораторную активность. Поэтому им проводилось активное подавление воспаления с включением иммуносупрес-сантов, повышенных доз аминохинолиновых препаратов, препаратов, улучшающих микроциркуляцию, мочегонных (2 больных находились на гемодиализе, 1 из них на протяжении 7 лет). Димексид назначали как локально, так и внутрь (0,5—1,5% раствор). Эти данные согласуются с результатами исследований отечественных, финских и польских авторов [10,21] по сочетанному применению цитостатиков и аминохинолиновых препаратов, колхицина.
У лиц пожилого возраста наряду с лечением ревматоидного артрита и его осложнений необходимо лечить сопутствующие заболевания: гипертоническую болезнь, сахарный диабет, атеросклероз, ИБС, мочекаменную болезнь, хронический пиелонефрит, хронические неспецифические заболевания легких.
Хороший клинический эффект при вышеуказанной терапии был отмечен в 90% случаев. Восстанавливалась способность к самообслуживанию, улучшалось качество жизни больных, у части больных восстановилась профессиональная деятельность. В 6% случаев развилась стойкая ремиссия через 1—5 лет от начала заболевания, которая продолжалась в среднем 9,1 лет (7—18 лет). У 8% клинический эффект можно было расценить как удовлетворительный.
За время наблюдения умерли 47 больных (см. рисунок) (около 30%): от острых сердечно-сосудистых заболеваний 21 человек (инсульт, инфаркт миокарда), амилоидоза — 15, злокачественных новообразований — 7, интеркурент-ных заболеваний (сепсис, пневмония) — 5. Важно заметить, что среди умерших диагноз амилоидоза был установлен за 2,2 года до смерти, спонтанные переломы костей развились за 3,4 года, а асептический некроз — за 4,3 года.
В связи с этим следует отметить прогностическое значение осложнений артрита в этой группе больных. В то же время у продолжающих наблюдаться пациентов с вторичным амилоидозом средний срок наблюдения после установления диагноза составляет более 7 лет. На амилоидоз как частую причину смерти больных артритом в целом (21,1%) указывает Bely и соавт. [19].
Анализ причин смерти больных, принимавших кортикостероиды, показал, что связанные с артритом (амилоидоз) причины имеют такой же удельный вес, как и во всей группе пациентов при средней продолжительности жизни 66 лет. Смертность же от «естественных» (сердечно-сосудистые заболевания) причин возросла с 40% (во всей группе умерших) до 60% (в группе умерших, принимавших кортикостероиды) при средней продолжительности жизни 71 год.
В течение последних 10 лет часто дискутировался вопрос о месте глюкокортикостероидов в комплексной терапии ревматоидного артрита. Определенным основанием для ограничения их при артрите явилась точка зрения Kelley, что необходимость их использования возникает не более чем у 5% больных, поскольку препараты 1-й (НПВП) и 2-й («болезньмодифицирующие» или «ремиссиюиндуцирующие») линий обеспечивают контроль над заболеванием у 95% больных [31]. При этом часто обнаруживается плохая переносимость многих лекарственных препаратов, особенно препаратов 2-й линии, из-за побочных эффектов, требующих их отмены [1]. Последующие исследования показали, что препараты 1-й и 2-й линий не способны у большинства больных контролировать прогрессирование артрита [31]. В нашем исследовании препараты 3-й линии (глюкокортикостероиды) необходимо было назначать 90% больных, а в последующие периоды — 55%, что было связано с высокой воспалительной активностью заболевания и резистентностью к терапии НПВП в высоких дозах, а также риском их побочных эффектов (гастропатий). В связи с этим парадигма Kelley, утверждающая возможность контроля воспалительной активности у 70—80% больных ревматоидным артритом, на примере этой группы больных не находит подтверждения. Кроме того, наши данные позволяют говорить не только о том, что одни препараты 1-й линии не могли контролировать воспаление у этих больных, но и о том, что препараты 1-й и 2-й линий, назначенные одновременно, были не способны контролировать воспалительный процесс по крайней мере у 55% больных, получавших кортикостероиды длительно, по данным последней госпитализации.
По-видимому, главной причиной этих различий с парадигмой Kelley является не ее необоснованность, а особенности клинической картины ревматоидного артрита, начавшегося в 50 лет и старше (высокая воспалительная активность, быстрое прогрессирование, резистентность к НПВП, склонность к системным проявлениям и др.).
Многие авторы предостерегают от необоснованного длительного приема кортикостероидов в связи с возможностью различных осложнений при наличии сопутствующих заболеваний и состояний (сахарный диабет, атеросклероз, снижение сопротивляемости инфекции, остеопороз и др.).
В исследуемой группе больных сахарный диабет II типа развился у 10 больных (6,2%) на фоне лечения кортикостероидами. До настоящего времени остается неясным, чему они способствуют у лиц пожилого возраста: индукции или проявлению латентного сахарного диабета. В то же время сахарный диабет не является противопоказанием к назначению кортикостероидов, хотя и требует более тщательного контроля за лечением и часто сопровождается повышением дозы гипогликемических средств [9,24].
Предполагалось, что заболевания глаз, характерные для лиц пожилого возраста, такие, как катаракта, глаукома, могут существенно ограничить или осложнить лечение ревматоидного артрита у заболевших в пожилом возрасте глюкокортикостероидами [23], однако по данным наблюдения за нашими больными, частота их оказалась небольшой (3,7% от общего числа пациентов) и не ограничила применение этих препаратов.
Развитие остеопороза у женщин в возрасте старше 50 лет — явление обычное и связано с инволютивной перестройкой гормональных желез, что объясняет более частые в пожилом возрасте остеопоротические переломы. Прием же кортикостероидов больными артритом также способствует развитию остеопороза.
Опубликованы данные об увеличении риска перелома шейки бедра в 2 раза, а у женщин в постменопаузном периоде — в 4 раза при длительном применении кортикостероидов [36]. Другие авторы отмечают защитную роль преднизолона у больных пожилого возраста от потери минеральной плотности кости в кистях рун и дистальном отделе предплечья при его повреждающей роли (потере минеральной плотности кости) в позвоночнике [25]. Имеются исследования, связывающие костную деструкцию у больных артритом пожилого возраста с приемом кортикостероидов [35]. Однако наши исследования [14] показали, что рентгенологически выявляемые эрозии костей у больных ревматоидным артритом, заболевших в пожилом возрасте (в постменопаузном периоде), в течение первого года болезни одинаково часты у пациентов, как принимавших, так и не принимавших эти препараты. По-видимому, у этих больных заметного влияния на развитие системного остеопороза в раннем периоде заболевания глюкокортикостероиды не оказывают. С этой позицией согласуются и наши данные: 7 из 20 больных с остеопоротическим переломом и деформациями тел позвонков вообще не принимали кортикостероиды. Этот факт ограничивает оценку распространенного остеопороза в связи с приемом этих препаратов и в более поздние сроки заболевания и позволяет отнести их только к одному из факторов, способствующих его развитию. Gough и соавторы полагают, что небольшие дозы (5 мг преднизолона/сут) не влияют на минеральный состав костной ткани [22]. В то же время, по данным Я.А. Сигидина, и соавт. кортикостероиды уменьшают деструкцию хряща и костной ткани при ревматоидном артрите [15]. Другую серьезную проблему осложнений ревматоидного артрита пожилого возраста составляет частое развитие асептического некроза костей: но данным Filipovich-Sosnovska у 20% больных [21], а по нашим данным — у 23% [12,13]. Асептический некроз рассматривается как манифестация системных проявлений, главным образом васкулита. На это указывает связь этого некроза с такими системными проявлениями, как лихорадка, лимфаденопатия, полинейропатия, синдром Стилла в сочетании с высоким уровнем циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного фактора, γ-глобулинов [16], что согласуется и с нашими данными. Ряд авторов указывают на связь асептического некроза с приемом глюкокортикостероидов [34]. Возможно, она обусловлена, с одной стороны, ускорением развития остеопороза, с другой, — высокой активностью процесса, которая, вероятно, способствует развитию асептического некроза [28]. Связать же этот некроз с приемом кортикостероидов по данным наблюдения за нашей группой больных не представляется возможным, поскольку он развился у пациентов как принимавших кортикостероиды, так и не принимавших их. Сроки же развития асептического некроза от начала заболевания статистически не отличались у тех и других. По-видимому, асептический некроз в нашей группе больных был обусловлен системными проявлениями артрита, сопровождавшимися высокой активностью. Эти данные согласуются с исследованиями L.C. Hin, который считает, что аваскулярный некроз является результатом сосудистых нарушений с преимущественной локализацией в одной из головок бедра или двусторонним поражением, что может быть обусловлено как самим заболеванием, так и приемом кортикостероидов [26]. Необходимо отметить, что большинство авторов предостерегают от их длительного применения даже в умеренных дозах в связи с их предполагаемой способностью вызывать дислипидемию и ускорять атеросклеретические процессы. Это, в свою очередь, может влиять на более ранние сроки смерти от «естественных причин» (сердечно-сосудистые заболевания). В исследуемой нами группе больных причиной смерти в 41% случаев явились сердечно-сосудистые заболевания, что не расходится с данными Pincus (40%) и данными, обобщающими публикации 13 авторов из различных регионов США и Европы (42,1%) о причинах смерти 2262 больных ревматоидным артритом. При этом смертность среди них от сердечно-сосудистых заболеваний не превышала популяционную смертность в США. Все 13 авторов отметили более ранний возраст умерших от сердечно-сосудистых заболеваний больных артритом [31]. Интересные результаты мы получили при сравнении структуры причин смерти и среднего возраста всех умерших боль ных и больных, продолжительно получавших кортикостероиды. Оказалось, что причины смерти, связанные с самим заболеванием (артритом) , такие, как амилоидоз, среди больных, по лучавших эти препараты, имеют одинаковую частоту со всей группой умерших больных. В то же время причины смерти, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, среди больных, получавших кортикостероиды, значительно превышают частоту их во всей группе умерших больных (41 и 59% соответственно). При этом в группе больных, получавших кортикостероиды, средний возраст наступления смерти от сердечно-сосудистых заболеваний был значительно выше (71 год), чем средний возраст умерших от причин, связанных с артритом (66 лет), главной из которых является амилоидоз, и несколько выше, чем средний возраст всех умерших больных ревматоидным артритом (69 лет).
В связи с полученными результатами можно обсуждать вопрос о благоприятном влиянии кортикостероидов на продолжительность жизни больных ревматоидным артритом и улучшение прогноза при этом заболевании в целом. Этой же точки зрения придерживаются D.M. Mitchel и соавт., утверждая, что лечение преднизоном оказывало положительное влияние на выживаемость и смертность пациентов с васкулитами [27].
Эти данные также позволяют обсуждать целесообразность назначения кортикостероидов больным ревматоидным артритом, начавшимся в пожилом возрасте, с неконтролируемой обычными средствами воспалительной активностью для предупреждения амилоидоза, значительно ухудшающего прогноз, поскольку амилоидоз развился у пациентов с резистентностью не только к терапии НПВП, но и в ряде случаев - к кор-тикостероидам, артрит у которых сопровождался длительно текущей активностью. Подобную точку зрения обсуждают авторы совместного исследования, проведенного в Институте ревматологии РАМН и ревматологическом госпитале г. Хейнола (Финляндия) о целесообразности более интенсивной базисной терапии, чем только аминохинолиновые препараты, при дебюте ревматоидного артрита с высокой активностью с целью профилактики вторичного амилоидоза [10].
Таким образом, данные литературы и наши собственные, с одной стороны, говорят о возможности выраженных побочных эффектов глюкокортикостероидов у больных ревматоидным артритом пожилого возраста, а ряд исследователей считают, что необходимость их назначения этому контингенту пациентов не столь высока. С другой стороны, данные клинического наблюдения за течением заболевания большой группы больных (161 человек), а также анализ осложнений этого варианта болезни, причин смерти и среднего возраста умерших ставят вопрос о крайней необходимости их назначать с целью улучшить не только состояние больного, но и прогноз заболевания в целом.
ВЫВОДЫ
1. Наличие высокой воспалительной активности, склонность к быстрому прогрессирова-нию и развитию системных проявлений требуют лечения глюкокортикостероидами в небольших или умеренных дозах большинства больных ревматоидным артритом, заболевших в 50 лет и старше, уже в дебюте заболевания.
2. У большинства больных кортикостероиды назначаются в дозе 10—15 мг в день, реже (при недостаточной противовоспалительной эффективности) до 15—20 мг в день; продолжительность лечения не должна превышать 1—1,5 мес. В дальнейшем целесообразно дозу снижать до поддерживающей — 10—5 мг/ сут.
3. Базисная терапия умеренными дозами иммунодепрессантов цитотоксического ряда в случаях высокой воспалительной активности, особенно при наличии системных проявлений, должна сочетаться с лечением глюкокортикостероидами.
4. Сопутствующие заболевания у лиц пожилого возраста и побочные эффекты кортикостероидов требуют тщательного целенаправленного клинического и лабораторного контроля.
5. Наличие сопутствующих заболеваний у лиц пожилого возраста может ограничивать применение глюкокортикостероидов, хотя в большинстве случаев отмечается их хороший эффект по клиническим и лабораторным данным и хорошая переносимость.
6. Распространенность выраженного остеопороза на фоне приема глюкокортикостероидов требует постоянного и длительного назначения антиостеопоротических препаратов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бочкова А.Г., Бунчук Н.В. Сравнение эффективности и переносимости цитотоксических иммунодепрессантов (хлорбутина и метотрексата) с базисными средствами первого ряда в лечении ревматоидного артрита (РА), начавшегося в возрасте 60 лет и старше (предварительные результаты). II Всероссийский съезд ревматологов. Тула; 1997. 26.
2. Вапра А.Н. Клинические формы течения и результаты лечения больных ревматоидным артритом в пожилом возрасте. Тарту; 1977. 21.
3. Дворецкий Л.И. Анемии у людей пожилого возраста. РЫЖ. 1999; 7, 16 (98): 772-781.
4. Ивашкин В.Т., Шентулин А.А. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого и старческого возраста РМЖ. 1999; 7/16 (98): 769-771.
5. Иевлева Л.В., Акимова Т.Ф., Сатыбалдыев A.M. Особенности клиники, диагностики и лечения ревматоидного артрита у лиц пожилого возраста. Методические рекомендации МЗ СССР. М., 1979.
6. Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Милюкова О.М. Систолическая артериальная гипертония у пожилых. Гериатрия. 1997; 5(20): 1306- 1309.
7. Насонова В.А. Лечение РА. Клиническая фармакология и терапия. 1999; 1: 16-18.
8. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. 1997. 1-429.
9. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Ковалев В.Ю. Глюко-кортикостероиды в ревматологии. М.; 1998. 1-160.
10. Прокаева Т.Б., Алекберова З.С., Раденска-Лопо-вок С.Г., Тиитинен С., Каарела К., Каутиаинен X. Влияет ли терапия базисного ряда на развитие вторичного амилоидоза при ревматоидном артрите? Тер. арх. 1995; 5: 47-49.
11. Рожинская Л.Я. Лечение и профилактика сенильно го остеопороза. РМЖ. 1999; 7, 16(98): 796-802.
12. Сатыбалдыев A.M., Акимова Т.Ф., Иванова М.М. Результаты длительного наблюдения за течением РА, начавшемся в пожилом возрасте. Российская ревматология. 1998; 2: 9-17.
13. Сатыбалдыев A.M., Акимова Т.Ф., Иванова М.М. Ревматоидный артрит с началом заболевания в пожилом возрасте: течение, осложнения, исходы. Клин, геронтол. 1999; 3: 13-20.
14. Сатыбалдыев A.M., Хлесткова В.Н. К вопросу о влиянии кортикостероидов на развитие костной деструкции у больных ревматоидным артритом женщин в преклимактерическом и постменопаузном периодах. В: Мат.ХУ! Европейского конгресса по остеоартроло-гии. Сочи; 1987.
15. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Глюкокортикостероиды в терапии ревматоидного артрита (к 50-летию первого применения кортизона в медицинской практике). Российская ревматология 1999; 1: 8-16.
16. Цурко В.В., Иванова М.М., Токмачев Ю.К. Корти-костероидная терапия и асептические некрозы костей у больных ревматоидным артритом. Тер. арх. 1995; 7: 71-74.
17. Яковлев С.В. Внебольничная пневмония у пожилых: особенности этиологии, клинического течения и антибактериальной пневмонии. РМЖ. 1999; 7, 16(98): 763-768.
18. Banciu M., Socaciu M., Dragoi M., Vermtsan H. Clinical and therapeutical characteristics of rheumatoid arthritis in elderly patients versus remitting seronegative symetrical synovitis with pitting edema (RS3PE). Rheumatology in Europe. 1995; suppl. 3(24).
19. Bely V., Szentjobi Т., Apathy A. Causes of dease in rheumatoid arthritis (RA). II Всероссийский съезд ревматологов. Тезисы докладов; 1997. 205. •
20. Emkey R.D., Lindsay R., Lissy J., et al. The systemic effect of intraarticular administration of corticosteroid on markers of bone formation and bone resorbtion in patients with rhematoid arthritis. Arthritis Rheum. 1996; 39: 277-282.
21. Filipovich-Sosnovska A. Amyloidosis — rheumatological problem? Rheumatologia. 1998; Suppl. XXXVI: 182.
22. Gough A. Ks., Peel N.F.A., Eastell R., et al. Excretion of pyridinium cross-links correlates with disease activity and appendicular bone loss in early rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1994; 53: 14-17.
23. Girard B. Corticosteroids and oftalmology. Rev.Hract. 1990; 40: 563-540.
24. Gunnarson R., Lundgren G, Magnusson G., et al. Steroid diabetesa sign of overtreatmenl with steroids in the vregnalgraft recipient. Scand.J.Urol.Nephrol. suppl; 54: 135-138.
25. Hansen M., Pmdenphant J., Florescu A., Stoltenberg M. et al. A randomised trial of differentiated prednisolo-ne treatment in active rheumatoid arthritis. Clinical benefits and skeletal side effects. Ann.Rheum.Dis. 1999; 58: 713-718.
26. Hin L. Ch. Avascular necrosis in rheumatoid diseases pathogenesis and clinical features. XIX ILAR Congress of rheumatology, Singapore. 1997. 236-238.
27.Mitchel D.M., Spitz P.W., Daniel D.Y., Bloch A., Mc-Shane D.J., Fries J.F. Survival, prognosis, and causes of death in rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism, 1986; 29(6): 706-714.
28. Morrey B.F. Osteonecrosis and inflammatory arthritis. XIX ILAR Congress of rheumatology. Proceedings. Singapore; 1997. 342-345.
29. Myllykangas-Luosujflrvi R., Aho K., Kautiainen H., Hakala. Amyloidosis in a nationwide series of 1666 subjects with rheumatoid arthritis who died during 1989 in Finland. Rheumatology, 1999; 38: 499-503.
30. Rothermich N.O., Whisler R.L. Benign Rheumatoid arthritis in aged. Rheumatoid arthritis, Orlando; 1985. 102-103.
31. Pincus Т., Callahan L.F. Reassessment of twelve traditional paradigms concerning the diagnosis, prevalence, morbidity and mortality of rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatology, 1989; suppl. (79): 67-95.
32. Prevoo M.L.L., Kuper I.H., van't Hoff M.F., et al. Validity and reproducibility of self-administered jont counts. F prospective longitudinal foliowup study in patients with rheumatoid arthritis. J.Rheumatol.1996; 23: 841-845.
33. Rasker J.J., Cosh J.A. Course and prognosis of earlty rheumatoid arthritis. Scand.J.Rheumatology, 1989; suppl. (79): 45-56.
34. Stoller D.W. Avascular necrosis. XIX ILAR Congress of rheumatology, Singapore, 1997. 239-241.
35. Verstraeten A., Dequker J. Vertebral and phisical bone mineral content and fracture incedece in postmenopausal patients with rheumatoid arthritis: effect of low dose corticosteroids. - Ann. Rheum. Dis. 1986; 45: 852-857.
36. Walsh U., Wong C.A., Pringle M., Taffersfield A.E. Use of oral corticosteroids in the community and the prevention of secondary osteoporosis: across sectional study. BMJ. 1996; 313: 344-346.
Поступила 11.10.2002