Клиническая справка о синдроме Ретта Тезис
| Вид материала | Документы |
- Изучение эффектов мексидола и его комбинации с гимантаном при экспериментальном паркинсоническом, 394.22kb.
- Календарно-тематический план лекций элективного курса «Клиническая фармакология в акушерстве», 119.25kb.
- Правила выдвижения тезиса : 1 тезис должен быть четко сформулирован; 2 тезис должен, 103.43kb.
- Б. Д. Карвасарского спб., 2002. Клиническая психология. Хрестоматия. Спб.,2000. Менделевич, 7.78kb.
- Исследование эфективности направленного транспорта нимодипина в магнитоуправляемых, 359.89kb.
- Понятие алгоритма и вычислимой функции. Частично рекурсивные функции. Тезис Черча., 17.86kb.
- А. А. Концепт "смерть" у св. Иоанна Синайского, 1195.68kb.
- Учебно-методический комплекс по дисциплине «Клиническая нейропсихология», 557.54kb.
- Расписание лекций для ординаторов «Клиническая экг», 4.21kb.
- Клиническая эффективность и фармакоэпидемиология лекарственных средств у детей с аллергическим, 462.25kb.
Клиническая справка о синдроме Ретта
Тезис
Целью этой главы является описание клинических характеристик синдрома Ретта и, в качестве вступления к этой главе, обсуждение, как они указывают на природу подлежащего расстройства. В этой главе представлены свидетельства из лабораторных исследований. Материал взят из личного опыта автора со Шведскими и Британскими когортами и из обзора научной литературы.
1.1. Вступление
Несомненно, синдром Ретта был с человечеством всю свою историю и мы предполагаем, что случаи были сокрыты внутри таких гетерогенных категорий как «церебральный паралич» и «аутизм». Многие его признаки были описаны Андреасом Реттом и изданы в Германии. Другие неврологи наблюдали такой же феномен, и Хагберг представил первый доклад на английском. Успешное налаживание контактов между Реттом, Мозером, Хагбергом, Фукуйамой и организацией по поддержке семей во главе с Мисс Кейти Хантер, основательницей Международной ассоциации синдрома Ретта, привело к организации серии международных симпозиумов, которые посетили широкий спектр теоретиков и практиков, что значительно облегчило прогресс в исследовании.
Раньше в исследованиях, удивительно поздняя регрессия у младенцев с синдромом Ретта заставляла многих предполагать, что данное расстройство имело прогрессирующий характер, и это заняло время, чтобы накопилось достаточно знаний о том, что это действительно изначально статическая проблема раннего развития, которая проявляется в предсказуемой последовательности и сопровождается переменными рисками на протяжении жизни.
Как это часто происходит в медицине, клиническое наблюдение и исследование привело к лабораторным открытиям. Это информативный клинический профиль, который указывает на нейронные сети, затронутые или невовлеченные расстройством, и представляет некоторые клинические трудности, которые, наконец, должны решаться путем развивающихся вмешательств.
1.2. Классификация
Классический синдром Ретта описан в соответствии с международным соглашением, сформулированным из ранних предположений, сделанных Хагбергом. Целью этого соглашения является то, что пока диагноз основывается на клинических признаках, исследователи могут выбирать сравнительные группы пациентов из разных популяций.
Адаптированные критерии для классического синдрома Ретта:
- Сравнительно нормальный пре- и перинатальный период
- Сравнительно нормальное психомоторное развитие на протяжении первых 6 месяцев (незначительные задержки, см. ниже)
- Окружность головы при рождении в пределах нормальных центилей
- Децелерация роста головы между 5 месяцами и 4 годами (приблизительно)
- Снижение приобретенных навыков рук в период между 6 и 30 месяцами (приблизительно)
- Коммуникативная дисфункция и переходящее социальное отступление
- Появление сильно нарушенного экспрессивного и восприимчивого языка
- Очевидная тяжелая психомоторная отсталость
- Стереотипные движения руками – сжимание/сдавливание/хлопание/моющие движения/потирание
- Апраксия туловища и походки, появляется между 1 и4 годами
В Швеции, симптоматический период до регрессии называется стадия I, сама регрессия – стадия II, последующий относительно неменяющийся «псевдо-стационарный» период – стадияIII, неамбулаторный период – стадияIV. Британские исследователи обозначают период с рождения до регрессии как «пре-регрессия», следующий период, начиная с первой утраты навыков как «регрессия» и период, который начинается с прекращения острой потери навыков как «пост-регрессия», так как очень трудно провести грань между ранними и поздними стадиями пост-регрессии. Вид проявления определяется в соответствии с преобладающей патологией мышечного тонуса при прямом осмотре: гипотонус (тип 1), дистонус (тип 2), гипертонус (тип 3) и легкий гипертонус (нормальный тонус) (тип 4). Швецкая и Британская классификации вместе показаны на рис.1.1.
Случаи, которые выходят за рамки общепринятого определения классического синдрома Ретта, в Англии называются «атипичными», а в Швеции «вариантами», наследственный (установленный с рождения), ранние повреждения (повреждения появляются до регрессии), частная форма (регрессия после 4 стадии), сохраненная речь (продолжает использовать фразы или предложения после регрессии) и мужской вариант.
^ 1.3. Частота проявления
До сих пор была доступна только приблизительная цифра заболеваемости и распространенности для данного расстройства, так как только полный классический синдром мог быть идентифицирован с уверенностью. Распространенность классического синдрома в Великобритании оценивается по наиболее полно установленным годам на уровне не менее 1 на 10 000 женщин, а другие оценки колебались выше и ниже этого показателя, самый высокий в целом, где опытные врачи искали наиболее усердно. Есть сведения о местном преобладании. В Швеции к маю 2000 года было продиагностировано и обследовано 225 случаев. Британскими исследователями к 1999 году было доложено о 915 случаях, из них 689 с введением полной информации, 7% из которых (49/589) не имело синдрома Ретта, однако, были отмечены сходства, из-за которых они были оставлены под наблюдением. Из 640 случаев Ретта, 83% (531) были классическими и 17; (109) атипическим Реттом. В Британии зарегистрирован один мальчик с классическим синдромом Ретта с сопутствующим синдромом Клейнфельтера. Встречалось больше свидетельств о мальчиках, которые считаются атипичными из-за явного дисморфизма и проблем с ранним развитием, 8 из которых в пределах Великобритании, а другие из других источников.
Большинство случаев синдрома Ретта были спорадическими, но 4 % британских случаев были относящимися к синдрому Ретта. Следует отметить, что так же сообщалось о классических и атипических (варианты) девочках и мальчиках с серьезной неврологической патологией у одинаковых родственников, из чего можно предположить, что эти люди могут быть поражены одним клиническим расстройством даже если они не дают классического синдрома. Это разнообразие в пределах расстройства показано в демонстрационном случае, описанном ниже с согласия семьи и доктора Шанена:
А – здоровая женщина, у которой не обнаружено мутации Ретта и чья Х-инактивация в норме. А – носитель Xq28, как и ее 2 дочери, хотя мутация не была найдена у А, предполагается, что произошла точечная мутация.
^ В, ее дочь, имеет MECP2 мутацию с нормальной Х-инактивацией и представляет классический синдром Ретта. Она не может ходить, у нее сколиоз и эпилепсия.
С, другая дочь А, имеют такую же мутацию и склоняется на 85,5% в сторону нормальной Х. У нее бедные мелкие двигательные навыки и легкий тремор, говорит хорошо, но чаще подражает, читает хорошо, но плохо решает задачки. Она не может управлять и ездить на велосипеде или зажечь спичку. Ее IQ 71 в возрасте 8 лет.
^ D, дочь С, имеет такую же мутацию с нормальной инактивацией Х и классическим синдромом Ретта.
Е, сын С от другого партнера, имеет такую же мутацию и был очевидно ненормальным в 4дня, с гипотонией, уменьшением роста головы, судорогами, повторными дыхательными атаками, плохо координированным сосанием, глотанием и дыханием, и слишком чувствительным к вагусной стимуляции как введение назо-гастрального зонда. Он умер после очередного такого приступа в возрасте 1 года.
Только В и D имеют классический синдром Ретта, тогда как у С и Е две крайности из всего спектра клинического проявления одной и той же мутации, в большей или меньшей степени скрытой паттерном Х-инактивации. Мутация в половых железах скорей всего предполагается в случае А.
Было описано несколько пар конкордатных монозиготных близнецов. На данный момент 12 британских случаев описывают синдром Ретта у всех или половины сестер не близнецов (6 пар). Только однажды встретились 3 классически пораженных девочки, состоящих в одном родстве, и 3 мальчика с серьезными неврологическими нарушениями. Акессон проследил девять поколений группы шведских случаев, нашел кластеры из нескольких маленьких деревень, высказывая предложение, что некоторые популяции могут иметь предрасположенность к расстройству. Общие предки в этих случаях были женщины или мужчины. В Англии, из 421 семьи, предоставляющих информацию для комиссии, 161(38%) отметили другие состояния у сестер/братьев, родителей, сестер/братьев родителей или бабушек/дедушек, которые можно отнести к генетическим или неврологическим расстройствам, включая шизофрению, биполярное расстройство, нервно-мышечные расстройства и аутизм.
^ 1.4. До регрессии
Гестация и рождение младенца с классическим синдромом Ретта непримечательны. Ребенок выглядит нормально и делает прогресс, поэтому легко можно понять, почему в первые месяцы ребенок считается нормальным; однако, тщательное исследование ранней истории развития тотчас бросает сомнения на это предположение.
Ретт указал на пред-регрессионные проблемы с кормлением и подвижностью. Номура и Сегава описали ребенка «аутичным» из-за нарушения ритма, которые так же встречаются при аутизме. Керр заключил из ранних историй и изучений видео, сделанных семьей с самого рождения, и начал подозревать расстройство, при котором новорожденный с классическим синдромом Ретта уже ограничен в движении и познании. Это был очень спокойный и отрешенный ребенок, за исключением боли, воспринимаемый как «очень хороший», но медленный в обучении и движениях, с доступом к хлопанию в ладоши. Опытные родители или бабушки/дедушки часто выказывали подозрения в первые дни жизни по поводу держания и внимания ребенка.
В шведских исследованиях расстройства развития можно было начать подозревать на основании записей младенческого скрининга в возрасте между 5 и 18 месяцами (медиана 10) из-за задержки в очень плохом прохождении двигательных пунктов развития, необычного поведения или потери веса. Две трети лежат или сидят с положением ног в позе «лягушки».
^ Регрессия (IIстадия)
Регрессия зачастую очень драматична, ведь происходит утрата навыков: владение руками, речью и межличностного контакта в промежуток времени от нескольких дней до нескольких месяцев. В Шведском исследовании начало регрессии приходилось на, в среднем, возраст 17 месяцев (13-25 месяцев),а данные из Британской комиссии говорят о среднем возрасте 18 месяцев (8-40 месяцев). Впечатляет, что не было ни одного серьезного сопутствующего заболевания, хоть и было много интересных случаев регрессии, начавшейся после незначительный событий таких как, появление нового ребенка, переезд, или относительно незначительных расстройствах дыхания и пищеварения.
Движения становятся плохо управляемыми и девочки выглядят безответственными и напуганными. Как только произвольные движения уменьшаются, непроизвольные движения становятся более заметными, скручивание и поглаживание, изначально смешиваясь с нормальным использованием руки. Постепенно откровенно стереотипные непроизвольные движения начинают преобладать, включая круговые движения рука-рот, движения языком и стучание зубами. Преходящий страбизм - обычное явление при регрессии, что и было отмечено 72% респондентами в британском опроснике. Координация руки – взгляда – руки глаз и контроль над туловищем склонны ухудшаться до некоторых идиотских движений и дистонических поз. Сидение, шарканье, стояние и гуляние кажутся более трудными , но, как правило, не теряются и даже некоторые начинают ходить самостоятельно в этом периоде. Имеются зачарованные крики и неуместный ночной смех, ночной сон также нарушен.
Ближе к концу периода регрессии нерегулярное дыхание во время бодрствования, более заметное при задержке дыхания и во время глубоких вдохов.
ЭЭГ обычно нормально или слегка незрелая до конца регрессии, когда она становится откровенно ненормальной, показывая в большинстве случаев пароксизмы медленных волн с или без пиков. Больше половины имеет одно или несколько повреждений к концу регрессии.
Период регрессии протекает очень трагично как для ребенка, чьи способности становятся недоступными, так и для его семьи, у которых может не доставать профессиональной поддержки, потому что ребенок все еще выглядит таким «нормальным» и делает некоторый прогресс в развитие. В шведском исследовании обнаружено, что регрессия длится в среднем 13 месяцев (2-32мес), заканчиваясь приблизительно в возрасте 30 месяцев (20-51 мес).
^ Клинический пример
За девочкой, рожденной от женщины с синдромом Ретта (СР), велось тщательное наблюдение с самого рождения. При рождении считалось, что S красивая, доношенная и оживленная девочка с нормальным тонусом и рефлексами. В 6 месяцев она хорошо шла на контакт, лепетала и улыбалась, демонстрировала координацию рука-глаз и манипулировала игрушками. Сидела прямо с поддержкой и переворачивалась, но не ставила ног на землю, когда ее поддерживали в положении стоя, не было обнаружено никаких ненормальных движений, рефлексов или поведения, но она хуже стала идти на контакт глазами, чем на прикосновение и не исследовала свое окружение. Она демонстрировала продленную зависимость от частого кормления и периодов сна. С 6 месяцев она следовала по обычному пути Ретта. Несмотря на то, у нее сильная хватка и она умеет разговаривать по слогам, она не стала ползать. Не хватало реципрокных движений и нарастало ассиметричное напряжение рефлекса шеи. Когда ее держали в позе ползания, она демонстрировала общее сгибание пальцев, больших пальцев, колен и бедер. Свои первые попытки сидеть без поддержки, переворачиваться, шаркать и стоять с поддержкой, она сделала в 11месяцев. Ее репертуар игр увеличивался медленно и без особого разнообразия, а в 13 месяцев она стала невнимательной. Ее развитие стало раздроблено, а ее поведение – тревожным. Следы нормальных навыков пришли и ушли. Преходящие подергивания лицевых мышц стали заметны вместе с запрокидыванием рук и языка. Казалось, она испытывала периоды дискомфорт. После 15 месяцев окружность ее головы перестала увеличиваться. В 16 месяцев она утратила некоторые слова и контроль над левой рукой, неловко подставляя правую руку, как будто с элементами гемиплегии и дистонии. Она кусала свою левую руку и клала пальцы в рот. Иногда ее рот оставался открытым и гримаса увеличивалась. Однако, ее хорошая способность поддержания эмоционального контакта с людьми сохранилась. В возрасте 30 месяцев она все еще встречала людей с улыбкой и явным интересом. К этой стадии утрата навыков остановилась. Она лепетала и кажется понимала слова, но не пыталась найти спрятанных игрушек. Корчащиеся движения языком стали заметными, у нее появились проблемы с жеванием и глотанием, и не смыкала губ. Зачастую она сосала пальцы левой руки и неожиданно тянулась правой рукой. Она не ползала и ходила только с поддержкой, преимущественно на цыпочках. В целом она была гипотонична с дистонией в нижних конечностях. Несмотря на регулярную физиотерапию, у нее развился сколиоз, который потребовал в дальнейшем операции. Рост головы и ног был плохим. ЭЭГ показала двустороннюю спайк-волну, поли-спайк и волновую активность, относящуюся к девиациям глаза и движениям кистей. В возрасте 3,5 лет появились задержки дыхания и стучание зубами.
^ 1.6. Проявления синдрома Ретта после регрессии (стадии III и IV)
Начиная с 5 летнего возраста, состояние обычно стабильное и ребенок становится счастливее и более общительным с некоторым запасом для обучения и демонстрации ее индивидуальной личности и чувствительности. Характерные черты расстройства появляются в предсказуемой последовательности и мы все описываем последовательно, несмотря на то, что они неразделимые феномены и трудности одной области влияют на другие области функций. Проблемы расстройства Ретта влияют на рост, движение, познание и вегетативную нервную систему. Что может привести к эпилепсии, неэпилептическим припадкам, трудностям с осанкой, деформациям суставов, проблемам с питанием и кормлением, странному поведению и рискам внезапной смерти. Несмотря на все это, впечатляет, что эти люди остаются нормальными во многих смыслах. Не учитывая их очевидно серьезную умственную отсталость, они выглядят привлекательными и общительными и продолжают видеть, слышать, чувствовать и наслаждаться опытом, обращаться к другим людям и общаться с ними на эмоциональном уровне. Это немного отличается от ситуации с аутичными людьми.
1.6.1. Рост
Дефицит роста при синдроме Ретта отражается в раннем и конечном росте и весе, а так же в весе всех внутренних органов, но непропорционально в отношении мозга. Рост ниже ожидаемого с2ух летнего возраста и рост для взрослых также ниже среднего. Мотиль и Шультц зарегистрировали средний рост в 120 см в 13, что достаточно ниже нормальных центилей.
Стопы, как правило, маленькие, узкие и синюшными даже у девочек, которые ходили. В Шведском исследовании это стало очевидным в период регрессии. Британское исследование за последние 10 лет показало, что у 28из 137 (20%) и 4 из 14 (28%) взрослых был короткий четвертый палец. Случайно привлекло внимание то, что такие же незначительные аномалии наблюдались у матери или сестры. В Австралийском исследовании Глассон приводит рентгенологические доказательства укорочения плюсны и запястья. Это аномалия гораздо реже встречается среди нормальной популяции, и мы обсуждали, что это может быть возможным признаком Ретта в других местах. Переломы чаще встречаются у людей с синдромом Ретта, даже у тех, кто ходит самостоятельно, в нескольких работах есть данные о нескольких случаях остеопороза.
Несмотря на то, что ребенок с синдромом Ретта выглядит нормально, и ее короткий четвертый палец достаточно незначительный дисморфизм, когда она вырастет, мы заметим, что лицо может приобрести характерный, но не непривлекательный вид с широко посаженными глазами, маленьким подбородком и иногда широкой и выступающей переносицей. Таким образом, хотя ранние критерии для классического синдрома Ретта послужили полезной целью для привлечения внимания к привлекательного внешнего вида типичного больного ребенка, сейчас не совсем корректно описывать ее как не имеющей дисморфоза.
Вторичные половые признаки появляются вовремя, и менструация не вызывает особых проблем у большинства лиц с СР. Среди 52 респондентов по опросу в британском исследовании, менархе наступило в среднем возрасте 14 лет (8 – 30, медиана 13 лет). Женщины с расстройством Ретта рожали детей без особых трудностей, и их дети казались нормальными при рождении, как и свои родители.
^ 1.6.2. Расстройство мышечного тонуса
Ненормальный мышечный тонус встречается у всех вне зависимости от тяжести заболевания. До регрессии характерен гипотонус. Продольные исследования показывают, что мышечный тонус меняется в течение времени, проявляясь у большинства людей от гипотонуса до гипертонуса. Легкий гипертонус (тип 4) по всей видимости, причиняет наименьшее ограничение в движениях и других навыках.
Мышечный тонус может быть поражен в разной степени с разных сторон тела. Глубокие сухожильные рефлексы повышены, особенно в нижних конечностях, обычно наблюдается клонус стопы, однако, по нашему опыту, Бабинский отрицательный, хоть он и был представлен в нескольких случаях. Электромагнитная стимуляция коры показала оживление верхних двигательных путей, указывая на нетронутый, хоть и не всегда полностью нормальный, верхний двигательный нейрон.
С повышением мышечного тонуса, стучание зубами движется дальше в челюсть и стереотипия руки приобретает все более напряженный и ломанный характер. Дистонические спазмы могут прерывать ходьбу, так как нога может неуместно подняться на несколько секунд или девочка может согнуться в талии, кажущейся озадаченной и не в состоянии себя поправить. Мы также видели несколько раз дистонические спазмы грудино-ключично-сосцевидной мышцы, что может причинять неудобства в течение нескольких месяцев, а потом исчезнуть.
^ 1.6.3. Расстройства позы и походки
Ненормальный мышечный тонус при Ретте – один аспект сильно неорганизованности контроля двигательной системой, что влияет на позу и движения. Восприятие кажется так же вовлечено, как и выполнение. Некоторые девочки, которые умеют ходить, кажется, предпочитают ходить на цыпочках. Это привычно для девочки, которую поддерживают, облокачиваться на опору, а для девочки, которая гуляет, останавливаться и наклоняться вперед, как будто не знает, где она находится в пространстве. Другие, кажется, вовсе боятся пытаться стоять или ходить; но рефлексы выравнивания обычно сохранены.
В шведском исследовании из 20 маленьких девочек, 12 начали ходить в возрасте 3 лет, 15 – в возрасте 4 лет (2 остановились в 5 и 7 лет), и 5 вообще не пошли. Атаксия туловища была у 16, представленная вялым тремором, когда ребенка сажали на коленки обследующего. Ходят широкими шагами, раскачиваясь из стороны в сторону. Некоторые ходили кругами.
Из 47 женщин в возрасте 30 лет с классическим Реттом, с непрерывными продольными записями, начатых до регрессии, 34 ходили без поддержки до регрессии. Из этих 34, 22 все еще самостоятельно ходили в возрасте 30 лет (65%). Из 12, которые не могли ходить самостоятельно до регрессии, 6 научились ходить после и 3 остались такими же до 30 лет. Это отражает не только хорошее сохранение навыка, но и то, что женщины с небольшими повреждениями могут жить дольше. Очень маленькое количество девочек и женщин с классическим синдромом научились подниматься по лестнице и плавать простыми гребками и могут делать это даже во взрослом состоянии.
Стойкие контрактуры суставов формируются чаще всего у тех, у кого крайне ненормальный тонус, гипотонус, гипертонус или нарушение тонуса, и часто возникает при плохой осанке. Особенно часты сколиоз, вывихи бедра, подвывихи колен и контрактуры лодыжек. Изначально, они обратимы и мы сильно убеждены, что с соответствующей деятельностью, обучением и поддержкой, деформацию можно зачастую избежать. Позвоночные суставы сложнее контролировать извне, поэтому сколиоз склонен к прогрессированию и может потребовать оперативного вмешательства. Согласно британскому исследованию 17% классических случаев были подвержены оперативному вмешательству, 16% в Швеции, как правило, в период юношества. Интересно, что эта основная операция была хорошо перенесена теми, кто хуже всех питался. К 20 годам 93% британской когорты и 85% шведской, имела сколиоз какой-то степени. Среди 53 женщин в возрасте между 20-25 годами, 3 (6%) не было отмечено сколиоза, 20 (38%) легкая деформация, 12 (23%) умеренные деформации и 13 (24%) неоперабельный сильный сколиоз. Пятеро (9%) получило хирургическую коррекцию.