Рациональная фармакотерапия и профилактика хронической сердечной недостаточности 14. 00. 05 Внутренние болезни
| Вид материала | Диссертация |
- Методические указания для студентов Педиатрический факультет Занятие №1 Тема: «Средства,, 940.3kb.
- Методические указания для студентов Лечебный факультет Занятие №1 Тема: «Средства,, 863.62kb.
- Роль радионуклидных методов диагностики в оценке обратимой дисфункции миокарда при, 188.56kb.
- Aнемия при хронической сердечной недостаточности, 61.22kb.
- «Профилактика внезапной смерти у больных хронической сердечной недостаточностью», 100.36kb.
- «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава», 371.91kb.
- На правах рукописи, 814.77kb.
- Предикторы эффективности фармакотерапии хронической сердечной недостаточности у больных, 312.53kb.
- Диагностика и лечение острой сердечной недостаточности, 533.21kb.
- Венозная система сердца при хронической сердечной недостаточности (клинико-морфологическое, 551.53kb.
На правах рукописи
СИНИЦИНА ИРИНА ИВАНОВНА
РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ И ПРОФИЛАКТИКА ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
14.00.05 Внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
Диссертация на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
МОСКВА – 2009
Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования» Росздрава
Научный консультант:
Заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, ОРЛОВ
профессор, Владимир Аркадьевич
^ Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, ЛЮСОВ
профессор, Виктор Алексеевич
Доктор медицинских наук, МАРТЫНОВ
профессор, Анатолий Иванович
Доктор медицинских наук, ОЛЬХИН
профессор, Валерий Александрович
^ Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Росздрава
Защита состоится 28 мая 2009 г. в 10 часов на заседании Диссертационного Совета Д.208.071.02 при ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования» Росздрава
(123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования
(125445, г. Москва, ул. Беломорская, 19).
Автореферат разослан «____»___________2009 г.
Ученый секретарь Диссертационного Совета
доктор медицинских наук, КИЦАК
профессор Василий Яковлевич
^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Проблема хронической сердечной недостаточности (ХСН) является чрезвычайно актуальной.
По результатам американских и европейских эпидемиологических исследований ХСН - одно из самых распространенных заболеваний сердца [Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure, 2005]. По подсчетам специалистов, в Европе количество больных с ХСН может превышать 10 миллионов человек [Cowie M.R и соавт., 2002].
По данным эпидемиологических исследований последних 5 лет, проведенных в нашей стране, выявлено, что у более 8 миллионов человек в Российской Федерации наблюдались признаки хронической сердечной недостаточности. Из них 3,4 миллиона имели III-IV функциональный класс заболевания [Агеев Ф.Т. и соавт., 2004]. В 2003 году 49% больных ХСН были госпитализированы по поводу декомпенсации, [Cleland JG и соавт., 2003] основными причинами развития сердечной недостаточности являются артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца. [Агеев Ф.Т. и соавт., 2004]. Более 55% пациентов сердечной недостаточностью имеют нормальную сократимость миокарда [Мареев В.Ю. и соавт., 2006; Owan ТЕ и соавт., 2006]. По данным эпидемиологических исследований ежегодная смертность больных с выраженной сердечной недостаточностью достигает 26-29%, за год умирает 880-986 тысяч больных ХСН [Даниелян М.О., 2001].
Быстрота формирования и прогрессирования ХСН и ее тяжесть у большинства больных определяются своевременно начатой и адекватно подобранной фармакотерапией заболевания.
В литературе достаточно хорошо освещены вопросы влияния отдельных лекарственных препаратов на различные параметры и функции сердца больных ХСН [Dormans Т. и соавт., 1998; Kubler W., 1997; Knauf H. и соавт., 1998], но нет однозначных данных о возможности комбинированной патогенетической лекарственной терапии ХСН, о дозировках препаратов, входящих в различные лекарственные комбинации, о длительности их применения.
Большие различия отмечены в применении лекарств и их дозировании в разных странах Европы в качестве помощи больным с ХСН: диуретики назначаются в 87 % случаев, ингибиторы АПФ - 37%, бета-адреноблокаторы - 37%, антагонисты кальция - 21%, верошпирон - 20%, комбинированная терапия (диуретики, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы) только в 17%.
Не изучены вопросы эффективности и безопасности различных комбинаций лекарственных средств у больных ХСН с учетом тяжести заболевания, наличия и характера нарушений ритма сердца, дисфункции эндотелия, метаболических нарушений, сопутствующих заболеваний.
Недостаточная эффективность лечения, по-видимому, обусловлена недооценкой клинико-морфологических особенностей течения болезни, которые характеризуются различием функционального состояния сердечной мышцы (систоло-диастолической функции сердца) при ХСН. Не изучены подходы к терапии больных с бессимптомным течением и сохраненной функцией левого желудочка.
Ответы на эти вопросы представляют большой научный и практический интересы и должны способствовать оптимизации фармакотерапии ХСН с учетом особенностей клинического течения ХСН.
^ Цель исследования:
Разработать тактику применения нейрогуморальных модуляторов при лечении хронической сердечной недостаточности в зависимости от морфофункционального состояния сердца и оценить возможности оптимизации терапии за счет мультидисциплинарного подхода с оценкой фармакоэкономической эффективности.
^ Задачи исследования:
1. Установить характер влияния ИАПФ, молсидомина и их комбинации на толерантность к физической нагрузке, показатели гемодинамики, выраженность желудочковых нарушений ритма при II-III ФК ХСН у больных постинфарктным кардиосклерозом.
2. Провести оценку эффективности и безопасности бета-адреноблокаторов у больных ХСН II-IV ФК с нарушенной систолической функцией ЛЖ.
3. Оценить эффективность и безопасность бета-адреноблокаторов у больных ХСН II-IV ФК с сохраненной систолической функцией ЛЖ при сопутствующем СД 2 типа, и определить выбор оптимального бета-адреноблокатора с учетом влияния на углеводный обмен.
4. Исследовать влияние антагонистов рецепторов к ангиотензину II на физическую активность, гемодинамику и качество жизни у больных при хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией левого желудочка.
5. Изучить возможности лечения больных хронической сердечной недостаточностью с использованием мультидисциплинарных подходов и оценкой фармакоэкономической эффективности.
^ Научная новизна:
Доказаны особенности применения нейрогуморальных модуляторов при хронической сердечной недостаточности у проблемной группы больных (Ишемической болезнью сердца, сахарный диабет, со сниженной и сохраненной систолической функцией левого желудочка), разработаны практические рекомендации по их использованию и доказана возможность оптимизации в лечении за счет внедрения мультидисциплинарного подхода, демонстрирующего высокую экономическую эффективность.
^ Практическая значимость работы:
Оценка особенности практической реализации рациональных подходов к фармакотерапии у больных с различными ФК ХСН позволила рекомендовать их использование в практическом здравоохранении для улучшения качества лечения этой категории больных.
Доказанная в работе эффективность и безопасность применения карведилола у пациентов с ХСН и СД 2 типа служит основанием для более широкого использования данного бета-адреноблокатора в практической деятельности.
Разработанные методические подходы к проведению мультидисциплинарного вмешательства у больных с выраженной ХСН, включающем обучение пациентов, участие в лечении клинического фармаколога и интенсивный мониторинг после выписки из стационара, могут быть использованы в практическом здравоохранении для улучшения качества лечения этой тяжелой категории больных и экономии денежных средств.
Изученные подходы к организации самолечения и самоконтроля больных с выраженной ХСН могут быть использованы в практическом здравоохранении при проведении мероприятий по оптимизации подходов к самолечению и самоконтролю этой категории пациентов.
^ Положения, выносимые на защиту:
1. Применение каптоприла, беназеприла и рамиприла у больных II-III ФК ХСН независимо от нозологической обусловленности хронической сердечной недостаточности, приводят к улучшению клинического состояния, показателей кардиогемодинамики, толерантности к физической нагрузке и наличие антиаритмического эффекта при желудочковой экстрасистолии, которые проявляются уже через 1 месяц от начала лечения. При длительном применении рамиприла в течение года отсутствуют признаки прогрессирования ХСН.
2. Применение бета-адреноблокаторов при II-IV ФК ХСН с нарушенной систолической и сохраненной функцией левого желудочка улучшают функциональное состояние больных, повышают толерантность к физической нагрузке и улучшают качество жизни, и при правильной титрации доз является безопасным при длительном лечении даже у больных с IV ФК ХСН. У больных СД 2 типа оптимальным по влиянию на диастолическую функцию левого желудочка и углеводный обмен является карведилол.
3. У больных ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка применение ирбесартана приводит к уменьшению гипертрофии миокарда и улучшению диастолической функции левого желудочка, повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни. А также приводит к снижению госпитализаций поводу декомпенсации ХСН и выявлена тенденция к сокращению сроков пребывания в стационаре по поводу декомпенсации ХСН.
4. Мультидисциплинарный подход к лечению больных с ХСН III-IV ФК, включающий обучение пациентов, участие клинического фармаколога и интенсивный мониторинг, приводит к повышению качества лечения, уменьшает потребность в повторных госпитализациях, позволяет улучшить их качество жизни и толерантность к физическим нагрузкам. А также позволяет сократить общие затраты на лечение за счет сокращения расходов на стационарное лечение, является экономически эффективным вмешательством.
^ Внедрение результатов работы в практику
Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе кардиологического, терапевтического отделений НУЗ ЦКБ №1 ОАО «РЖД», в работе терапевтических отделений и дневного стационара ГУЗ Городской поликлинике № 151 УЗ СЗАО, а также в учебном процессе на кафедре клинической фармакологии и терапии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.
Публикации
По результатам исследований опубликовано 26 печатных работ, из них 24 статьи, 1 монография, 1 учебное пособие. В изданиях, рекомендуемых ВАК, опубликовано 8 научных работ. Результаты докладывались на Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «От артериальной гипертензии к сердечной недостаточности» 2001 г., и на III конгрессе (IX конференции) Общероссийской общественной организации ОССН «Сердечная недостаточность 2008».
Апробация
Результаты работы доложены и обсуждены на совместной научной конференции кафедр клинической фармакологии и терапии, эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии, врачей базовой больницы НУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД и слушателей цикла ОУ и ПП «Терапия» 22 декабря 2008 года.
^ Структура и объем работы
Материал изложен на 284 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 68 таблиц, 32 рисунка, 7 приложений. Литературный указатель включает 319 источников, из них 257 зарубежных.
^ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Под наблюдением находились 427 больных (272 мужчины и 155 женщин) ХСН II-IV ФК (NYHA), осложнившей течение ИБС, ДКМП, пороки сердца. В исследование включены мужчины 63,7% и женщины 46,3%, средний возраст больных - 62,2 года.
Как видно из таблицы 1, в зависимости от решаемых задач, больные ХСН были распределены в 4 группы.
Достоверных отличий по среднему возрасту в группах обследуемых больных выявлено не было.
Сравнительная оценка степени тяжести ХСН у больных различных групп показывает, что 1 группу составили больные преимущественно II ФК ХСН, 2 и 3 группы – III ФК ХСН, 4 группу – III-IV ФК ХСН.
Таблица 1
Характеристика групп больных
| Показатель | 1 группа | 2 группа | 3 группа | 4 группа |
| Число больных | 151 | 133 | 43 | 100 |
| Средний возраст, годы | 57,7 | 62,5 | 67,0 | 61,5 |
| Пол: Мужской Женский | 125 26 | 88 45 | 15 28 | 44 56 |
| ФК ХСН II III IV | 118 33 0 | 8 93 32 | 10 33 0 | 0 42 58 |
| ФВ ЛЖ | 40,9±1,2 | 31,0±12,1 (без СД) 50,4±10,0 (с СД 2) | 55,3±5,9 | 37,9±7,8 |
| Давность ХСН, мес | 32.4±0,5 | 35,8± 23,8 (без СД) 21,2±12,8 (с СД 2) | 67,2±46,8 | 35,6± 4,5 |
Первую группу составили 151 больной ишемической болезнью сердца, Клиническая характеристика больных представлена в таблице 2.
Таблица 2
Клиническая характеристика больных 1 группы
| Показатели | 1 этап | 2 этап | 3 этап | Всего |
| Число больных | 65 | 45 | 41 | 151 |
| Средний возраст, годы | 56,7±6,6 | 58,04±9,96 | 58,8±6,0 | 57,7 |
| Пол: Мужской Женский | 55 10 | 32 13 | 38 3 | 125 (82,8%) 26 (17,2%) |
| Постинфарктный кардиосклероз | 65 | 25 | 41 | 131 (86,7%) |
| ФК стенокардии: 0 I II III | 7 12 46 0 | 0 0 31 14 | 0 2 31 8 | 7 (4,6%) 14 (9,3%) 108 (71,5%) 22 (14,6%) |
| ФК ХСН: II III | 39 26 | 40 5 | 39 2 | 118 (78,2%) 33 (21,8%) |
Среди обследованных преобладали мужчины (82,8%) в возрасте 50-60 лет, перенесли инфаркт миокарда (86,7%) и к началу исследования имели преимущественно II функциональный класс стенокардии (71,5%). У всех больных наблюдались клинические проявления сердечной недостаточности преимущественно II функционального класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (78,2%). Исследование проводилось в 3 этапа.
На 1 этапе оценивалась терапевтическая эффективность ингибиторов АПФ (рамиприла, каптоприла и беназеприла) у больных с хронической сердечной недостаточностью при продолжительности лечения 1 месяц. Обследовано 65 больных. Средний возраст составил 56,7±6,6 лет. 65 человек имели в анамнезе инфаркт миокарда давностью более 1 года. Проводились общеклинические обследования, изучались длительность переносимой велоэргометрической нагрузки, сердечный индекс, ЧСС, общее периферическое сопротивление, конечно-систолический и конечно-диастолический объемы левого желудочка, фракция выброса, характер нарушения ритма при суточном мониторировании ЭКГ, электролиты.
На 2 этапе работы проводилась оценка антиангинальной и антиишемической эффективности молсидомина у больных со стабильной стенокардией при длительном лечении 3 месяца. Обследовано 45 больных. Средний возраст составил 58,04±9,96 лет. В соответствии с задачами исследования, все больные имели стабильную стенокардию. Преобладали пациенты со II ФК ХСН по NYHA. Доза молсидомина подбиралась индивидуально. Начальная доза составляла 8 мг, при недостаточности эффекта и хорошей переносимости через неделю увеличилась до 12 мг/сутки и на 3-ей неделе, при необходимости, назначался молсидомин – 16 мг/сутки.
На 3 этапе исследования проводилось сравнительное изучение эффективности рамиприла, молсидомина и их комбинированного применения при хронической сердечной недостаточности у больных с постинфарктным кардиосклерозом при длительности лечения 1 год. Обследован 41 больной. Средний возраст составил 58,8±6,0 лет. Все больные третьего этапа перенесли инфаркт миокарда. На третьем этапе преобладали пациенты со II ФК сердечной недостаточности (86,7%). Допускались стабильные дозы аспирина, диуретиков и применение нитроглицерина для купирования приступа стенокардии. Лечение начинали со следующих доз: 2,5 мг рамиприла в сутки, или 12 мг молсидомина в сутки, или их комбинация. Полное обследование проводилось до лечения, через 3 месяца лечения и через 1 год.
Вторую группу составили 133 больных (средний возраст 62,5 года), с ХСН II-IV ФК по NYHA. Из них 60 человек имели сахарный диабет 2 типа, 73 человека без сахарного диабета. Основные исходные демографические и клинические характеристики представлены в таблицах 3 и 4.
Таблица 3
Клиническая характеристика больных 2 группы с сахарным диабетом.
| Показатель | Группа карведилола | Группа бисопролола | Группа метопролола |
| Число больных | 20 | 20 | 20 |
| Возраст, годы* | 65,5±9,8 | 62,2±8,3 | 67,1±8,3 |
| Мужчины, число больных (%) | 9 (45%) | 11 (55%) | 11 (55%) |
| Женщины, число больных (%) | 11 (55%) | 9 (45%) | 9 (45%) |
| Давность установления диагноза ХСН, мес* | 22,6±13,5 | 21,2±13,8 | 19,9±11,3 |
| Давность установления диагноза СД, годы* | 9,8±5,3 | 11,3±9,2 | 13,9±10,3 |
| ФК ХСН NYHA* | 3,1±0,5 | 3,0±0,5 | 2,9±0,6 |
| ШОКС, баллы* | 8,4±2,9 | 7,0±2,1 | 7,2±1,7 |
| ФВ ЛЖ, %* | 46,6±10,9 | 54±9,3 | 50,6±9,8 |
| Доля больных с ФВ ЛЖ>40% | 16 (80%) | 18 (90%) | 18 (90%) |
| Синусовый ритм, число больных (%) | 70% | 95% | 85% |
*– данные представлены как среднее ± стандартное отклонение.
Диагноз СН устанавливался при наличии клинических проявлений как субъективных, так и объективных: ортопноэ, увеличения массы тела за последние 2 недели, периферических отеков, асцита, увеличения размеров печени, наличия двусторонних хрипов в легких, ритма галопа при аускультации сердца, набухших яремных вен, тахикардии и т.д.; а также изменений по данным инструментального обследования: ЭКГ, рентгенографии, ЭхоКГ.
Таблица 4.
Клиническая характеристика больных 2 группы без сахарного диабета
| Характеристики больных | Группа карведилола | Группа бисопролола | Группа метопролола |
| Число больных | 21 | 32 | 20 |
| Возраст, годы* | 61,5±7,8 | 59,1±9,7 | 59,3±11,0 |
| Мужчины, число больных (%) | 17 (81%) | 24 (75%) | 16 (80%) |
| Женщины, число больных (%) | 4 (19%) | 8 (25%) | 4 (20%) |
| Давность установления диагноза ХСН, мес* | 44,9±25,9 | 32,2±23,0 | 34,1±22,2 |
| ФК ХСН (ОССН) * | 3,5±0,5 | 3,4±0,5 | 3,2±0,4 |
| ФВ ЛЖ, %* | 24,35±2,16 | 23,43±7,15 | 26,11±4,95 |
| Синусовый ритм, число больных (%) | 62% | 41% | 50% |
* – данные представлены как среднее ± стандартное отклонение
Исследование состояло из 2 этапов: стационарного и амбулаторного. После поступления в стационар больные получали стандартную терапию ХСН; проводилось общеклиническое обследование пациентов. Рандомизацию осуществляли с помощью метода генерации списка случайных чисел (computer-generated list of random numbers).
Во время стационарного этапа проводилось титрование доз бета-адреноблокаторов. При возникновении побочных явлений проводилась коррекция базовой терапии. Во время амбулаторного этапа осуществлялась связь с пациентом по телефону через 1-2-3 дня после проведенной титрации. При хорошей переносимости назначался визит через 2 недели для повышения дозы препарата. В начале наблюдения, через 3 и 6 месяцев терапии оценивались функциональное состояние и качество жизни.
Третью группу составили 46 больных с II–III ФК ХСН по NYHA, Клиническая характеристика больных представлена в таблице 5.
Для статистического анализа не включены трое больных, которые не соответствовали критериям включения в исследование. Средний возраст 67,0±2,8. У всех была ХСН II-III ФК по NYHA, ФВ левого желудочка более 45%, а также признаки гипертрофии левого желудочка.
Таблица 5
Клиническая характеристика больных 3 группы
| Показатели | Группа ирбесартана | Группа контроля | Всего |
| Число больных | 22 | 21 | 43 |
| Средний возраст, годы* | 67,2±5,3 | 66,8±4,3 | 67,0±4,8 |
| Пол: Мужской Женский | 6 16 | 9 12 | 15 (34,9%) 28 (65,1%) |
| ФК ХСН: II III | 4 18 | 6 15 | 10 (23,3%) 33 (76,7%) |
| Давность установления диагноза ХСН, годы* | 6,2±4,4 | 4,9±3,2 | 5,6±3,9 |
| Давность установления диагноза АГ, мес* | 18,9±9,1 | 19,5±7,2 | 19,2±8,2 |
| ФВ ЛЖ, %* | 53,8±5,4 | 56,8±6,2 | 55,3±5,9 |
*– данные представлены как среднее ± стандартное отклонение
Исследование проводилось в рамках «двойного слепого плацебо контролируемого исследования». Наблюдение осуществлялось в течение 5 лет. Исходно проводилась оценка общего состояния, сопутствующей терапии, физикальное обследование, электрокардиография, рентгенография органов грудной клетки, ЭхоКГ. Схема титрования доз ирбесартана: в течение скринингового периода не менее 2–х недель все пациенты получали плацебо. После рандомизации назначался ирбесартан/плацебо по 75 мг в сутки, с последующей титрацией до 300 мг в сутки.
Четвертую группу составили 100 больных с выраженной ХСН III-IV NYHA различной этиологии. Клиническая характеристика представлена в таблице 6.
Исходные демографические и клинические характеристики пациентов, рандомизированных в группу вмешательства и контрольную группу, достоверно не различались. Под мультидисциплинарным вмешательством у больных подразумевали: совместное ведение пациентов специалистом по лечению сердечной недостаточности и клиническим фармакологом, терапевтическое обучение больных во время пребывания в стационаре; наблюдение за больными после выписки из стационара.
Таблица 6
Клиническая характеристика больных 4 группы
| Показатель | Группа вмешательства | Контрольная группа |
| Число больных | 50 | 50 |
| Средний возраст, годы | 61,48,9 | 61,58,8 |
| Пол: Мужской Женский | 23 27 | 21 29 |
| ФК ХСН III IV | 18 32 | 24 26 |
| Этиология ХСН: ишемическая болезнь сердца пороки сердца ДКМП | 20 28 (23 оперированные) 2 | 14 32 (24 оперированные) 4 |
| ФВ ЛЖ, % | 36,668,27 | 39,147,33 |
Роль клинического фармаколога определялась: обучением пациентов фармакологическим подходам к лечению их болезни, выработка плана лечения; выработка плана дальнейшего лечения перед выпиской из стационара; наблюдение за безопасностью и эффективностью терапии в процессе амбулаторного наблюдения; консультирование пациентов для решения коррекции терапии амбулаторно. Обучение пациентов на стационарном этапе включало структурированные занятия по темам: "Общая информация о ХСН"; "Медикаментозная терапия ХСН"; "Диета при ХСН"; "Симптомы ХСН".
После выписки из стационара каждый пациент группы вмешательства получал письменные рекомендации, содержавшие перечень медикаментозных препаратов с указанием доз и кратности приема, а также рекомендации по контролю веса и контактные телефоны для еженедельно связи. При необходимости проводилась коррекция медикаментозной терапии. Через 1, 3 и 6 месяцев после выписки из стационара назначались визиты для объективной оценки состояния. Больные контрольной группы после выписки из стационара получали обычные рекомендации, мониторинг по телефону не проводился. Через 3 и 6 месяцев после выписки из стационара в обеих группах оценивали состояние, толерантность к физическим нагрузкам и качество жизни.