Автореферат диссертации на соискание ученой степени

Вид материала

Автореферат диссертации

Содержание Концевая Светлана Юрьевна Самошкин Игорь Борисович Общая характеристика работы Цель исследования Задачи исследования Научная новизна работы. Научно-практическая значимость. Апробация работы. Структура диссертации. Основные положения, выносимые на защиту Материал и методы исследования Гинекологический анамнез. Simpson G. M. et al., 2002 Животные были разделены на 3 группы и 2 подгруппы (рис. 1). Группа 2 «Хирургическое лечение». Группа 3 «Комбинированное лечение» Хирургическое лечение Лекарственное лечение. Эффективность лечения Оценку переносимости лечения ... Полное содержание

Подобный материал:

• Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 378.33kb.
• Автореферат диссертации на соискание учёной степени, 846.35kb.
• Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 267.76kb.
• Акинфиев Сергей Николаевич автореферат диссертации, 1335.17kb.
• L. в экосистемах баренцева моря >03. 02. 04 зоология 03. 02. 08 экология Автореферат, 302.63kb.
• Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 645.65kb.
• Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 678.39kb.
• Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 331.91kb.
• Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 298.92kb.
• Автореферат диссертации на соискание ученой степени, 500.38kb.

На правах рукописи

06.02.04 — ветеринарная хирургия

06.02.01 — диагностика болезней и терапия животных,
патология, онкология и морфология животных

АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата ветеринарных наук

Фомичева Дарья Владимировна

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ
ХИМИОТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ У КОШЕК

Москва — 2010

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К. И. Скрябина» и в Учреждении Российской академии медицинских наук Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина РАМН.

Научные руководители:	доктор ветеринарных наук, доцент ^ Концевая Светлана Юрьевна
	доктор медицинских наук Трещалина Елена Михайловна
Официальные оппоненты:	доктор ветеринарных наук, профессор ^ Самошкин Игорь Борисович
	доктор медицинских наук, профессор Смирнова Зоя Сергеевна

Ведущая организация: ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины».

Защита состоится «____»_____________ 2010 г. в _______ часов на заседании диссертационного совета Д 220.042.02 в ФГОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К. И. Скрябина» по адресу: 109472, Москва, ул. Академика Скрябина, 23. Тел. (495) 377-93-83.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К. И. Скрябина».

Автореферат разослан «____» _____________ 2010 г.

Ученый секретарь
диссертационного совета Сотникова Л. Ф.
^

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Заболеваемость кошек опухолями молочных желез в настоящее время возросла и составила за последние 3 года в клиниках Москвы 10% от всех обращений. Подавляющее число случаев опухолевых заболеваний молочных желез (около 90%) составляет рак молочных желез (РМЖ) [Hayes A.A., Mooney S., 1985; Moulten J.E. et al., 1978]. Несмотря на то, что лечением опухолей молочных желез и рака молочных желез у кошек занимаются давно, рак молочных желез остается заболеванием с плохим прогнозом и низкой эффективностью лечения. Единственным эффективным методом лечения можно считать оперативное удаление опухолевых образований, но продолжительность жизни кошек с раком молочных желез III стадии после радикальной мастэктомии не превышает 6—9 мес. [MacEwen E.G. et al. 1984; Moore A,. 2006]. В связи с этим продление жизни кошек с такой патологией после оперативного лечения путем использования химиотерапии является актуальным. Представление о раке молочной железы как о системном процессе с высоким метастатическим потенциалом определяет необходимость системного лечения. В связи с тем, что в клетках рака молочной железы у кошек был выявлен вирус, в качестве системного лечения в 90-е годы применялась иммунотерапия [Feldman D.G., Gross L., 1971; Weyer K. et al., 1974], но без существенного эффекта за исключением левамизола в послеоперационном периоде [MacEwen E.G. et al., 1984; Hayes A.A., Mooney S., 1985; Fox L. et al., 1995]. Изучение биологических и структурных особенностей рака молочных желез кошек показало, что данный вид опухолей близок к гормонорезистентному раку молочных желез человека с плохим прогнозом [Stolwijk J.A.M. et al., 1989; Vail D.M. et al., 2000; Cardazzo B. et al., 2005]. В связи с этим дальнейшие попытки консервативного лечения рака молочных желез кошек проводились только с использованием противоопухолевых цитостатиков, т. е. химио­терапии. Как результат, с помощью монохимиотерапии адриамицином (А, доксорубицин) у 50% кошек с метастатическим или неоперабельным локальным процессом можно добиться короткой ремиссии и/или пролонгировать время до прогрессирования. Применение тройной комбинации с использованием доксорубицина, циклофосфамида и винкристина не приводило к улучшению выживаемости по сравнению с монохимиотерапией, но сопровождалось усилением побочных эффектов. В исследованиях, посвященных применению химиотерапии при раке молочных желез у кошек, не проводится оценка эффективности лечения в зависимости от стадии [Novosad C.A. et al., 2006]. Начиная с 90-х годов ХХ века, для химиотерапии диссеминированных форм рака молочной железы в гуманитарной практике широко применяются таксаны — таксол (паклитаксел) и таксотер (доцетаксел). Доказанное преимущество в эффективности при диссеминированном раке молочной железы имеет таксотер [Jones S., Erban J., Overmoyer B. et al., 2003]. Комбинация доксорубицин + таксотер (АТ) является одной из наиболее эффективных и считается стандартом лечения в адъювантном периоде [Nabholtz J-M. et al., 1999]. С точки зрения сравнительной онкологии рак молочных желез человека и кошек близки по лекарственной чувствительности, в связи с чем включение в план послеоперационного лечения рака молочных желез III стадии кошек эффективных схем гуманитарной химиотерапии перспективно для пролонгирования безрецидивной и общей выживаемости [MacEwen E. G. 1990; Withrow S. J., Vail D. M., 2007].

^ Цель исследования — разработать тактику лечения рака молочных желез у кошек и оценить эффективность послеоперационного лечения III стадии процесса с использованием химиотерапии по схеме Адриамицин+Таксотер (АТ).

^ Задачи исследования:

1. Выяснить результативность дифференциальной диагностики рака молочных желез среди опухолей молочных желез у кошек для установления стадии заболевания (по системе TNM).

2. Определить эффективность хирургического лечения кошек с раком молочных желез I—II стадии.

3. Дать оценку эффективности хирургического лечения кошек с раком молочных желез III стадии.

4. Изучить эффективность послеоперационной (адъювантной) химиотерапии кошек с раком молочных желез III стадии с использованием схемы адриамицин (доксорубицин)+таксотер.

5. Оценить переносимость химиотерапии по схеме АТ при послеоперацион­ном лечении кошек с раком молочных желез III стадии.

^ Научная новизна работы. Проведена оценка эффективности лечения в зависимости от стадии рака молочных желез кошек (система TNM). Для рака молочных желез III стадии у кошек проведен сравнительный анализ эффективности хирургического и комбинированного лечения. Впервые кошкам с раком молочных желез III стадии проведена адъювантная химиотерапия с использованием таксотера. Оценены отдаленные результаты лечения с использованием комбинированной химиотерапии по схеме АТ. Определены эффективные и переносимые дозы таксотера в комбинации с доксорубицином для кошек с раком молочных желез. Показано, что для верификации опухолевого плеврита у кошек объективными критериями являются данные рентгенографии грудной клетки и цитоморфологического исследования плеврального выпота.

^ Научно-практическая значимость. Выявленный в диссертационной работе феномен ответа злокачественных опухолей молочных желез у кошек на комбинированную химиотерапию с использованием антициклина и таксана в зависимости от стадии процесса вносят вклад в фундаментальные представления о лекарственной чувствительности этой патологии в онковетеринарии. Полученные результаты имеют важное практическое значение в вопросах диагностики и лечения кошек с часто встречающейся патологией молочных желез. Они дают возможность провести дифференциальную диагностику рака молочных желез среди опухолей молочных желез и выбрать тактику лечения кошек, определив место хирургического лечения и адъювантной химиотерапии в зависимости от стадии процесса. Проведенное исследование является основанием для включения обязательной морфологической верификации рака молочной железы в схему стандартной методики обследования кошек с опухолями молочных желез для выявления и уточнения стадии процесса на дооперационном этапе. Доказанная эффективность послеоперационной (адъювантной) химиотерапии по схеме АТ при раке молочной железы III стадии у кошек позволяет продлить безрецидивную и общую выживаемость пациентов и расширяет возможности комбинированной терапии при этой патологии. Для кошек с раком молочных желез IV стадии схема АТ является перспективной для проведения лечения.

^ Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены на:

• Четвертой всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина 26—27 января 2008 г.;
  
• VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (совхоз Московский) 18 марта 2008 г.;
  
• заседании кафедры ветеринарной хирургии ФГОУ ВПО МГАВМиБ 22 октября 2009 г.;
  
• Шестой всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина 30—31 января 2010 г.;
  
• межкафедральном научном совещании сотрудников кафедр ветеринарной хирургии, анатомии и гистологии животных им. А. Ф. Климова, биологии и патологии мелких домашних, лабораторных и экзотических животных, внутренних незаразных болезней животных и патологической анатомии ФГОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К. И. Скрябина» 2 апреля 2010 г.
  

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы, в том числе 1 в издании, рекомендованном ВАК РФ.

^ Структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 112 страницах компьютерного текста, содержит введение, список сокращений, обзор литературы, главы «материал и методы», «результаты исследования», «обсуждение результатов», выводы и список литературы из 107 источников, в том числе 32 отечественных и 75 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 42 рисунками.

^ Основные положения, выносимые на защиту:

1. Стандартная схема обследования с обязательным послеоперационным морфологическим исследованием опухоли и регионарных лимфатических узлов позволяет классифицировать опухоли молочных желез и стадировать рак молочных желез кошек по системе TNM.

2. Хирургическое лечение эффективно при доброкачественных опухолях молочных кошек.

3. Хирургическое лечение эффективно при I-II стадии рака молочных желез, но не приводит к увеличению продолжительности жизни кошек с раком молочных желез III стадии.

4. Послеоперационная (адъювантная) химиотерапия по схеме адриамицин (доксорубицин)+таксотер (АТ) увеличивает безметастати­ческую и общую продолжительность жизни кошек с раком молочных желез III стадии.

5. Комбинированная химиотерапия по схеме АТ удовлетворительно переносима при лечении кошек с раком молочных желез.
^

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены 46 кошек с опухолями молочных желез, проходившие лечение в 2005—2007 гг. в ветеринарных клиниках «Белый клык» (n=40), «Кобра» (n=4) и «Зоовет» (n=2). Животные подобраны по принципу приближенных аналогов. Из них 43 самки (93%) и 3 самца (7%) в возрасте от 6 до 16 лет, средний возраст 11,9±2,3 лет. Распределение по породам: беспородные животные — 77%, 23% — породистые (сиамская — 7%, ориентальная — 2%, британская — 2%, сибирская — 5%, персидская — 5%, бобтейл — 2%).

^ Гинекологический анамнез. Количество рожавших и нерожавших особей было одинаковым и составило 50% от всех обследованных самок. Особи, кастрированные в возрасте до 1 года, отсутствовали. Овариогистерэктомия после 3 й течки — 23%, в период течки — 55%. В анамнезе включенные в исследование животные периодически получали контрацептивы («Контрасекс» — 53%, «ЭКС-5» — 2%). Патология молочных желез — 20% (маститы после отъема котят — 5%, опухоли молочных желез — 15%). Патология матки (пиометра) — 15%, о заболеваниях яичников данных нет.

Рентгенографию грудной клетки проводили на аппарате 12П5 при фокусном расстоянии 120 см [по ^ Simpson G. M. et al., 2002]. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выполняли на аппарате Aloka SSD 1400, датчик 7,5 МГц (увеличение до 10-кратного), разрешающая способность — метастазы d>0,5 см. Провели цитоморфологическое исследование пунктата из опухоли (n=2) и плеврального метастатического выпота (n=16). Морфологическое исследование выполняли в лаборатории гистохимии и электронной микроскопии отдела патоморфологии опухолей НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН и в ветеринарной лаборатории Global Vetnostics (Канада): светомикроскопически исследованы все удаленные опухоли и регионарные лимфатические узлы по стандартным методикам. Общеклиническое исследование крови проводили по классическим общепринятым методикам (по Паппенгейму). Биохимическое исследование крови (10 показателей) выполняли на полуавтоматическом биохимическом анализаторе CLIMA-15. Исследование мочи осуществляли с помощью тест-полосок PHAN Lachema, плотность оценивали с помощью рефрактометра SUR NE, осадок исследовали на микроскопе Motic. Дополнительное комплексное обследование для оценки функционального состояния и выявления сопутствующей патологии проводили каждой кошке. Исследовали кровь и мочу, провели УЗИ органов брюшной полости. Стадирование по системе TNM (Modified from Owen LN: Classification of tumors in domestic animals, Geneva, 1980, World Health Organization) выполняли по результатам комплексного обследования.

^ Животные были разделены на 3 группы и 2 подгруппы (рис. 1).

Группа 1 «Доброкачественные опухоли» (n=4). В группу вошли животные с доброкачественным опухолевым процессом. Им было проведено радикальное хирургическое лечение: при одностороннем поражении — унилатеральная мастэктомия, при двустороннем поражении — билатеральная двухэтапная мастэктомия. В дальнейшем за животными вели динамическое наблюдение.

^ Группа 2 «Хирургическое лечение». В группу вошли животные с операбельным раком молочных желез. Они были разделены на две подгруппы. Группа 2.1 «РМЖ І—ІІ ст.» (n=10). В группу вошли животные с морфологически верифицированным раком молочных желез I—II стадии. Этим животным выполняли радикальное хирургическое лечение. В дальнейшем пациенты находились под динамическим наблюдением. Группа 2.2 «РМЖ ІІІ ст.» (n=10). В группу вошли животные с морфологически верифицированным раком молочных желез III стадии. Этим животным также проводили радикальное хирургическое лечение и осуществляли послеоперационное динамическое наблюдение.

^ Группа 3 «Комбинированное лечение» состояла из животных с раком молочных желез III стадии, у которых морфологически верифицировано метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов без признаков отдаленного метастазирования (n=16). Этим животным провели радикальное хирургическое лечение и послеоперационную лекарственную терапию по схеме АТ.



Рисунок 1. Схема стратификации пациентов

^ Хирургическое лечение выполняли при опухолях T_1-3N_0-1M_0,Х. Хирургическое лечение проводили с соблюдением принципов хирургии при онкопатологии.

^ Лекарственное лечение. Методика лечения: за 10 минут до начала инфузии препаратов каждому животному проводили премедикацию внутримышечно дексаметазоном и церукалом в одинаковой дозе 0,3 мл для предупреждения анафилактогенного, аллергизирующего и эметогенного действия химиотерапии. Затем кошкам имплантировали внутривенный катетер. Все химиотерапевтические препараты вводили в виде инфузионных растворов с помощью аппаратов-перфузоров, позволяющих регулировать скорость введения лекарств. Проведено 3 курса химиотерапии по схеме АТ с интервалом 21 день. Перед каждым курсом контролировали общее состояние животных, определяли общее количество лейкоцитов в периферической крови и выполняли рентгенографию грудной клетки. Повторное введение назначали при нормальном уровне лейкоцитов (более 3,2·10⁹/л).

^ Эффективность лечения оценивали в соответствии со стандартными критериями, рекомендованными ВОЗ для онкопатологии [Переводчикова Н. И., 2005]:

• медиана продолжительности безметастатического периода;
  
• медиана продолжительности жизни;
  
• общая выживаемость в течение 3, 6, 12 и более 12 мес.;
  
• частота рецидивирования.
  

В большинстве случаев безметастатический период совпадал с продолжительностью жизни. Это связано с тем, что животные были подвергнуты эвтаназии (в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации и Всемирной медицинской ассоциации) или погибали в ближайшие сроки после верификации метастатического процесса [Большаков О. П. и др., 2000].

^ Оценку переносимости лечения проводили по поведению и состоянию пациентов во время и после химиотерапии. При физикальном обследовании фиксировали клиническую симптоматику, определяли клинические и биохимические показатели крови и мочи. Выявляли наличие местных аллергических реакций, а также симптомы интоксикации: наличие аппетита, тошноты, рвоты, диареи. Из непосредственных побочных эффектов отмечали аллергические реакции (иммунотоксичность) и рвоту (нейротоксичность) в день введения препаратов. Из отдаленных побочных эффектов выделяли такие как вялость, адинамия (общая токсичность), рвота, анорексия, диарея (гастроинтестиналь­ная токсичность), алопеция, нейтропения (гематологичес­кая токсичность). Гематологическую токсичность оценивали по шкале токсичности (критерии CTC NCIC).
^

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При общем клиническом обследовании кошек узловой характер опухолевого роста выявлен у 41 кошки (95%), у 2 кошек (5%) отмечен диффузный рост, который в обоих случаях сопровождался метастазами в кожу. У 19 кошек (44%) наблюдались единичные новообразования, первично-множественный процесс — у 24 кошек (56%). Диаметр наибольшего опухолевого узла менее 2 см отмечен у 17 кошек (40%), от 2 до 3 см — у 10 кошек (23%), более 3 см — у 16 кошек (37%). Опухоли плотной консистенции выявлены у 31 кошки (72%), у 12 кошек (28%) консистенция новообразований была умеренно плотная. Подвижность новообразований оценена по наибольшему опухолевому узлу. У 16 кошек (37%) опухоли были подвижны относительно подлежащих тканей и кожи, у 23 кошек (53%) — спаяны с кожей, у 14 кошек (33%) опухоли умеренно подвижны, у 2 кошек (5%) — фиксированы на подлежащих мышцах. Кистозные полости в опухолях при пальпации выявлены у 11 кошек (26%), язвенный дефект наблюдался в 17 случаях (40%), выраженное перифокальное воспаление вокруг дефекта — в 7 случаях (16%). Признаки поражения регионарных лимфатических узлов при пальпации у кошек с опухолями молочных желез были отмечены в 24 случаях (56%). В результате комплексного обследования животных, поступивших в клинику на первичный прием, в 46 случаях (100%) был поставлен предварительный диагноз рак молочных желез. При морфологической верификации диагноз рак молочных желез подтвержден из 40 прооперированных кошек у 36 (90%), а у 4 кошек диагноз был отвергнут. Таким образом, ошибка диагностики по данным анамнеза и клинического осмотра составила 10%. Анализ постхирургического патоморфологического материала показал, что среди рака молочных желез преобладал протоковый инфильтративный рак (30 случаев, 75%), что соответствует данным литературы [Ogilvie G. K., 2002; Misdorp W. et al., 1999]. 40 животным (87%) была назначена и проведена радикальная операция, в 3 случаях (7%) проведена паллиативная операция с лечебной химиотерапией. Анализ данных клинического обследования показал, что кошки с раком молочных желез представляют собой неоднородную группу. В связи с этим при планировании лечения необходимо проводить стадирование каждого пациента по системе TNM на основании клинического обследования с учетом данных УЗИ и рентгенологического обследования.

^ Результаты патологоанатомического вскрытия кошек с диагнозом метастатический рак молочной железы. Диагноз метастатический рак молочной железы во всех случаях был поставлен на основании рентгенографии грудной клетки и цитоморфологического исследования пунктата из плевральной полости. Для уточнения этого диагноза нами проведено патолого­анатоми­ческое вскрытие шести кошек с последующим гистологическим исследованием пораженных органов; в 100% случаев диагноз был подтвержден. Таким образом, диагноз метастатический плеврит был поставлен на основании клинико-рентгенологических признаков и цитоморфологического исследования плеврального выпота, что соответствует тактике дифференциальной диагностики метастатических плевритов у человека [Лискина И. В., 2006; Мухин Н. А., Моисеев В. С., 2009]. Данная тактика может быть использована для диагностики этой патологии у кошек.

^ Хирургическое лечение. Радикальное хирургическое вмешательство проведено 40 животным с предварительным диагнозом рак молочных желез. Стандартная унилатеральная мастэктомия выполнена 33 кошкам (83%). Билатеральная двухэтапная мастэктомия проведена 1 кошке (3%), унилатеральная мастэктомия с парциальной мастэктомией с другой стороны — 4 животным (10%), унилатеральная мастэктомия с частичной резекцией грудных мышц — 2 кошкам (5%).

^ Лекарственное лечение. Животным с морфологически подтвержденным раком молочных желез III стадии назначали системную химиотерапию в адъювантном режиме. Всего из 16 животных с раком молочных желез с показаниями к адъювантной химиотерапии 13 кошек получили лечение по схеме АТ (группа 3 «Комбинированное лечение»), 3 кошки в связи с сильной аллергической реакцией на введение таксотера исключены из основного исследования и получили монохимиотерапию доксорубицином, одна кошка получила химиотерапию по схеме CAV.

^ Переносимость химиотерапии по схеме АТ

Непосредственные побочные эффекты. Побочные эффекты, которые выявлялись в первый день введения препаратов, расценивались как непосредственные. У 3 кошек (19%) была выявлена тяжелая аллергическая реакция на введение таксотера, она проявлялась на первой минуте введения препарата в виде тахипноэ, судорог и непроизвольного мочеиспускания. Все симптомы проходили через 2 мин после прекращения введения таксотера и больше не повторялись. Данная реакция расценена как индивидуальная чувствительность к препарату с проявлением нейротоксичности; эти животные были исключены из основного исследования и получали адъювантную химиотерапию по другим схемам. Умеренная аллергическая реакция в виде отека морды и ушных раковин была выявлена у 10 кошек (77%), при этом у 8 (62%) она проявлялась при каждом введении таксотера, у одной кошки отмечена при первом и третьем введении таксотера, у одной — только при третьем введении. Симптомы этой аллергической реакции появлялись в конце инфузии таксотера и проходили в течение 15—20 мин без специфической медикаментозной коррекции. У 3 кошек (23%) аллергических реакций при введении препаратов не наблюдали.

^ Отдаленные побочные эффекты. Побочные эффекты в течение первой недели после введения препаратов расценивались как отдаленные. Вялость и снижение аппетита отмечены во всех случаях (13 кошек, 100%). Анорексия после химиотерапии наблюдалась у 7 кошек (54%). Рвота отмечена у 4 животных (31%). Гематологическая токсичность II степени отмечена у 9 кошек (69%), III степени — у 2 кошек (15%), IV степени — у 2 кошек (15%). Кожную токсичность в виде симметричных алопеций по бокам, которые появились после второго цикла химиотерапии, наблюдали у одной кошки (5%). Госпитализация в связи с анорексией, рвотой и нейтропенией потребовалось 3 животным (23%) на 3—4-й день после проведения химиотерапии. В ходе интенсивной терапии в стационаре состояние животных удалось стабилизировать в течение 3—4 дней. Остальным 10 кошкам (77%) госпитализация после проведения химиотерапии не требовалась, а возникающие осложнения удавалось купировать амбулаторно.

Изменения биохимических показателей крови были оценены в динамике на фоне проведения химиотерапии. Отмечено небольшое увеличение трансаминаз и билирубина на фоне проведения химиотерапии у 4 кошек (31%), что соответствует данным по применению таксотера у людей [Чевардов Н. И. и др., 2005]. После отмены химиотерапии все показатели восстанавливались. Показатели мочевины и креатинина не повышались (табл. 1).

Таблица 1.

Изменение биохимических показателей крови на фоне химиотерапии (ХТ)

Показатели	Норма	До ХТ	Во время ХТ	После окончания ХТ
АЛТ, ед/л	20—70	51±19	88±15	55±11
АСТ, ед/л	35—50	39±5	68±32	40±6
Билирубин общий, мкмоль/л	1,2—1,7	1,2±0,3	4,3±2,1	1,6±0,4
Мочевина, ммоль/л	5,5—11	7,6±1,3	9,1±1,6	7,7±1,6
Креатинин, мкмоль/л	50—160	117±20	116±30	117±29

^ Результаты лечения по группам

Группа 1 «Доброкачественные опухоли». Доброкачественный процесс (мастопатия) практически не ограничивает продолжительность жизни кошек. В нашем исследовании мы наблюдали животных более 3 лет. Рецидивов заболевания не наблюдалось ни в одном случае. Тем не менее, животные были оставлены под диспансерным наблюдением.

Группа 2 «Хирургическое лечение». К группе хирургического лечения по результатам гистологического исследования удаленных опухолей мы отнесли группу 2.1 «РМЖ І—ІІ ст.» и группу 2.2 «РМЖ ІІІ ст.».

Группа 2.1 «РМЖ I—II ст.». В эту группу отнесены 10 кошек с опухолями молочных желез, которым по результатам гистологического исследования операционного материала был поставлен диагноз рак молочных желез I—II стадии. Продолжительность жизни в группе составила от 10 до 36 мес. и более. Медиана продолжительности жизни в группе составила 24 мес. Выживаемость в течение 3 и 6 мес. составила 100%, в течение 12 мес. — 90%. Причем метастазы выявлены у 4 кошек в группе (40%), у остальных 6 кошек (60%) на момент проведения статистической обработки материалов исследования отделенных метастазов не выявлено. Рецидивов заболевания не наблюдалось. 4 кошки, у которых при повторном обследовании выявлены метастазы, были эвтаназированы, патологоанатомического вскрытия не проводилось.

^ Группа 2.2 «РМЖ III ст.». В эту группу вошли 10 кошек с патогистологи­ческим диагнозом рак молочных желез III стадии, владельцы которых отказались от проведения системного лечения. Общая продолжительность жизни в группе составила от 1 до 6 мес. Медиана продолжительности жизни в группе «РМЖ III ст.» составила 4 мес. Выживаемость в течение 3 мес. составила 90%, до 6 мес. дожила одна кошка (10%). При повторном обследовании у всех животных выявлены отдаленные метастазы. Рецидивов опухоли не отмечено. 5 кошек, у которых при повторном обследовании выявлены метастазы, были эвтаназированы, проведено патологоанатомичес­кое вскрытие одной кошки. Остальные 5 кошек погибли с признаками дыхательной недостаточности вскоре после повторного обследования и верификации метастатического рака молочной железы.

^ Группа 3 «Комбинированное лечение». В эту группу вошли 16 кошек с патогистологическим диагнозом рак молочных желез III стадии; всем кошкам этой группы были назначены 3 цикла системной химиотерапии по схеме АТ. Продолжительность жизни в группе составила от 4 до 24 и более мес., медиана продолжительности жизни — более 12 мес. Выживаемость в группе в течение 3 мес. составила 100%, в течение 6 мес. — 77%, в течение 12 мес. — 62%, в течение 2 лет — 8%. Рецидив наблюдался в одном случае через 4 мес. после операции. Метастазы выявлены у 5 кошек в группе (38%), у остальных 8 кошек (62%) на момент проведения статистической обработки материалов исследования отделенных метастазов не выявлено. 2 кошки, у которых при повторном обследовании выявлены метастазы, были подвергнуты эвтаназии, патологоанатомическое вскрытие не проводили. 3 кошки погибли с признаками дыхательной недостаточности вскоре после повторного обследования и верификации метастатического рака молочных желез.

^ Сравнительный анализ групп хирургического лечения

При проведении сравнительного анализа групп «РМЖ І—ІІ ст.» и «РМЖ ІІІ ст.» видно, что медиана продолжительности жизни в группе «РМЖ І—ІІ ст.» более 24 мес., что значительно больше, чем в группе «РМЖ ІІІ ст.», в которой медиана составляет 4 мес. По данному графику выживаемости видно, что в группе 2.1 «РМЖ І—ІІ ст.» выживаемость кошек в течение 3 и 6 мес. составила 100%, в течение 12 мес. — 90%, а в группе 2.2 «РМЖ ІІІ ст.» выживаемость в течение 3 мес. составила 90%, а в течение 6 мес. — 10%; кошек, проживших 12 мес., в данной группе не было (рис. 2). Причем в группе «РМЖ І—ІІ ст.» 6 животных оставались живы на момент последнего обследования, а в группе «РМЖ ІІІ ст.» все животные погибли от прогрессирования заболевания.



Рисунок 2. Выживаемость в группах 2.1 и 2.2

Из приведенных данных можно сделать вывод, что кошки с раком молочных желез І—ІІ стадии живут после операции существенно дольше, чем кошки с раком молочных желез ІІІ стадии. Неудовлетворительно малая продолжительность жизни кошек с раком молочных желез ІІІ стадии свидетельствует о том, что на момент операции у них обычно имеется генерализованный процесс, и, следовательно, для увеличения продолжитель­ности жизни таким пациентам необходимо проводить адъювантное лечение. Кошкам с раком молочных желез І—ІІ стадии в большинстве случаев достаточно проводить только хирургическое лечение, однако, поскольку быстрое прогрессирование опухоли у таких пациентов все же встречается, следует оценивать метастатический потенциал опухоли с помощью определения ее гистологического типа и степени злокачественности. При высокозлокачественных опухолях у таких кошек, возможно, также целесообразно проводить адъювантное лечение.

Для увеличения продолжительности жизни пациентам с раком молочных желез III стадии необходимо проводить системную терапию. Как видно из литературных данных, наиболее эффективным видом системной терапии рака молочных желез у кошек является химиотерапия, однако лечение по обычным схемам не приводит к значительному увеличению продолжительности жизни пациентов с генерализованным раком молочных желез [Ogilvie G. K., 2002; Novosad C. A., 2006; Mauldin G. N., 1988]. В связи с этим в нашей работе мы использовали не применявшийся ранее в лечении кошек препарат таксотер (доцетаксел), эффективность которого доказана в лечении генерализованного рака молочной железы у человека [Самойленко В. М., 2006; Тюляндин С. А., Стенина М. Б., 1998; Юрашко К. В., 2008; Nabholtz J. M., 2001].


Таблица 2.

Сравнительная эффективность хирургического лечения
в группе 2.1 «РМЖ I—II ст.» и группе 2.2 «РМЖ III ст.»

Критерии эффективности лечения		Группа 2.1 (n=10)	Группа 2.2 (n=10)
Продолжительность жизни, мес.		от 10 до >36	от 1 до 6
Медиана продолжительности жизни, мес.		24	4
Выживаемость, %	3 мес.	100	90
	6 мес.	100	10
	12 мес.	90	0
	> 12 мес.	50	0
Рецидивы		нет	нет
Количество животных с метастазами РМЖ на момент повторного обследования		4 (40%)	10 (100%)

^ Сравнительный анализ эффективности хирургического и комбини­рованного лечения кошек с раком молочных желез III стадии

При проведении сравнительного анализа среди группы 2.2 «РМЖ ІІІ ст.» и группы 3 «Комбинированное лечение» видно, что медиана продолжитель­ности жизни в группе «Комбинированное лечение» составляет более 12 мес., что значительно больше, чем в группе «РМЖ ІІІ ст.», в которой медиана составляет 4 мес.

Из данных графика выживаемости (рис. 3) видно, что в группе «Комбинированное лечение» выживаемость кошек в течение 3 мес. составила 100%, в течение 6 мес. — 77%, в течение 12 мес. — 62%, в течение 2 лет — 8%. В группе «РМЖ ІІІ ст.» выживаемость в течение 3 мес. составила 90%, а в течение 6 мес. — 10%; кошек, проживших 12 мес., в данной группе не было. Причем в группе «Комбинированное лечение» 8 животных оставались живы на момент последнего обследования, а в группе «РМЖ ІІІ ст.» от прогрессирования заболевания погибли все животные.



Рисунок 3. Выживаемость в группах 2.2 и 3

Таблица 3.

Сравнение эффективности хирургического и комбинированного лечения кошек с раком молочных желез III стадии

Критерии эффективности лечения		Группа 2.2 (n=10)	Группа 3 (n=13)
Продолжительность жизни, мес.		от 1 до 6	от 4 до >24
Медиана продолжительности жизни, мес.		4	> 12
Выживаемость, %	3 мес.	90	100
	6 мес.	10	77
	12 мес.	0	62
	> 12 мес.	0	8
Рецидивы		нет	1
Количество животных с метастазами РМЖ на момент повторного обследования		10 (100%)	5 (38%)

Таким образом, при применении схемы АТ в адъювантном режиме было достигнуто увеличение продолжительности жизни кошек по сравнению с животными, у которых химиотерапию не применяли. По сравнению с описанными в литературе схемами химиотерапии с доксорубицином в основе протоколов, при использовании схемы АТ достигнуто небольшое увеличение времени до прогрессирования [Novosad C. A., 2006; Mauldin G. N. et al., 1988; Jeglum K. A. et al., 1985]. Однако для более достоверной сравнительной оценки эффективности разных схем необходимо проведение дальнейших исследований с большей выборкой животных.

Показано, что послеоперационная (адъювантная) химиотерапия по схеме АТ снижает интенсивность метастазирования и увеличивает продолжительность жизни животных при удовлетворительном качестве жизни. Таксотер является перспективным препаратом в лечении рака молочных желез кошек, необходимо его дальнейшее исследование у данного вида животных с целью подбора эффективных доз, режимов и комбинаций.

ВЫВОДЫ

1. Рак молочных желез, как предварительный диагноз, основанный на результатах стандартного клинического обследования животных, нашел морфологическое подтверждение у 90% от всех обследованных пациентов.

2. Диагностическими критериями метастатического рака молочной железы является опухолевый плеврит, выявленный на основании клинико-рентгенографического обследования животных, и обнаружение клеток железистого рака в плевральном выпоте при цитоморфологическом исследовании.

3. Определение стадии рака молочных желез, основанное на проведении клинической и визуальной (рентгенография, ультразвуковое исследование) диагностики, является базой для выбора метода лечения кошек с раком молочных желез.

4. Хирургическое лечение эффективно при раке молочных желез I—II стадии, что подтверждается увеличением медианы продолжительности жизни до 24 месяцев.

5. При раке молочных желез III стадии хирургическое лечение малоэффективно, поскольку медиана продолжительности жизни не превышает 4 месяцев.

6. Побочные эффекты химиотерапии по схеме АТ (доксорубицин+таксотер, доза каждого препарата 20 мг/м²) у кошек с раком молочных желез III стадии проявляются в виде: вялости (100%), аллергизирующего действия (77%), анорексии (54%), рвоты (31%), нейтропении III+IV степени (31%), алопеции (5%).

7. Комбинированная химиотерапия по схеме АТ в послеоперационном (адъювантном) периоде достоверно в 3—4 раза (р<0,05) уменьшает рецидивирование и метастазирование и увеличивает медиану продолжитель­ности жизни кошек с раком молочных желез III стадии до 12 и более месяцев.

8. Адъювантная химиотерапия по схеме АТ у кошек с раком молочных желез III стадии позволяет получить выраженный терапевтический эффект при лимитирующей нейро- и гематотоксичности.

^ Сведения о практическом использовании полученных результатов

1. Адъювантная химиотерапия кошек с раком молочных желез по схеме адриамицин+таксотер (АТ) используется в практической работе клиник «Белый клык», «Кобра» и «Зоовет».

2. Полученные результаты отражены в учебном процессе на кафедрах клинического и морфологического цикла ФГОУ ВПО МГАВМиБ им. К. И. Скрябина.

Рекомендации по практическому использованию полученных результатов

1. Адъювантная химиотерапия по схеме адриамицин+таксотер (АТ) рекомендуется для лечения кошек с раком молочных желез III стадии.

2. Полученные результаты дополняют сведения в области лечения рака молочных желез у кошек и рекомендуются к использованию в учебном процессе высших ветеринарных вузов и факультетов.

^ Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Фомичева, Д. В. Особенности метастазирования рака молочной железы у кошек / Д. В. Фомичева, С. В. Тимофеев, Е. М. Трещалина // Российский ветеринарный журнал. — 2007. — №2. — C. 30-33.

2. Фомичева, Д. В. Возможности адъювантной химиотерапии рака молочной железы у кошек / Д. В. Фомичева, С. Ю. Концевая, Е. М. Трещалина // Сборник тезисов четвертой всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных, 2008. — C. 27-31.

3. Фомичева, Д. В. Возможности таксотера в послеоперационной химио­терапии рака молочной железы кошек / Д. В. Фомичева // Сборник тезисов шестой всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных, 2010. — C. 19-21.