Руководство для врачей интенсивная терапия

Вид материала

Подобный материал:

1 ... 35 36 37 38 39 40 41 42 ... 79

В ответ на повреждающее воздействие развивается воспалительная реакция, направленная на ликвидацию повреждения. Эта реакция может быть местной или общей. В зависимости от воздействия на воспалительные процессы цитокины подразделяются на две группы: провос-палительные (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО) и противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10), ТФРр (трансформирующий фактор роста β). Наибольшее значение в развитии синдрома CBP имеют провоспалительные цитокины.

Самыми ранними воспалительными медиаторами являются цитокины ФНО и ИЛ-1. Эти цитокины привлекают особенное внимание, поскольку они идентифицированы в тканях и крови у многих больных с сепсисом. Кроме того, имеется грубая корреляция между уровнями ФНО в плазме, продолжительностью присутствия цитокина и результатами лечения. Чем выше уровень ФНО в сыворотке крови, чем более длительный период этот уровень сохраняется, тем хуже прогноз. Наиболее важную роль, по-видимому, играет ФНО, потому что он служит главным промежуточным звеном для других цитокинов, включая ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, многочисленных

ферментов, простагландинов (ΠΓ) и лейкотриенов, кислородных радикалов, тромбоцитактивирующего фактора (ТАФ) и оксида азота.

Очевидно, что ФИО и ИЛ-1 — синергисты и производство ФНО необходимо для максимальной продукции других цитокинов. В пределах минут стимула ФНО может быть обнаружен в крови у многих больных сепсисом и сопровождается ростом ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8.

Теоретически выброс цитокинов после одиночного токсинового воздействия можно представить следующим образом. Токсин присутствует в крови в течение короткого периода времени. В течение нескольких минут выпущенный в кровообращение ФНО достигает пика концентрации через 1—2 ч. После ФНО появляются ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8. ИЛ-6 обнаруживается в течение самого длительного периода времени.

ФНО и ИЛ-1 продуцируются после стимула. По-видимому, путем изменения продукции ИЛ будет возможным изменять и клинические проявления некоторых сепсис-подобных болезней.

Фактор некроза опухолей (ФНО, TNF). Считается, что ФНО — это один из ведущих медиаторов в развитии CCBO. Введение его экспериментальным животным приводит к состоянию, имитирующему генера-лизованную реакцию: гипотензию, нейтропению, повышение капиллярной проницаемости. Однако роль ФНО не ограничивается указанными симптомами. Под воздействием этого фактора:

• усиливаются процессы адгезии на эпителиальных стенках сосудов;

• активируются клетки, участвующие в воспалительной реакции;

• увеличивается число молекул ГКГС (главный комплекс гисто-совместимости) на поверхности инфицированных клеток, что способствует их разрушению ци-тотоксическими клетками;

• активируются лейкоциты, участвующие в воспалительной реакции: нейтрофилы, эозинофилы и мононуклеарные лимфоциты;

• стимулируется продукция других медиаторов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОа);

• будучи активным пирогеном, ФНО воздействует на гипоталамус, вызывает лихорадку, активирует систему свертывания крови;

• снижается трансмембранный потенциал клетки, усиливается выброс лактата из периферических тканей, уменьшается синтез альбумина.

Этим не исчерпываются все функции ФНО. Бесспорно лишь одно: что этот фактор играет важную роль в системном воспалительном ответе не только при сепсисе, но и при других острых состояниях.

Интерлейкины. Под влиянием ИЛ-1 возрастает концентрация продуктов метаболизма фосфолипидов (ПГ, тромбоксана, ТАФ) в клетках воспалительного экссудата (табл. 27.2). Это вызывает расширение стенок кровеносных сосудов. В костном мозге возрастает число гранулоцитов, рециркулирующих в зону воспаления. С повышением локального уровня ИЛ-1 при агрегации гранулоцитов повышаются процессы дегра-нуляции. Основными цитокинами, стимулирующими системный ответ, являются ФНОа, ИЛ-1 и ИЛ-6. ФНОа и ИЛ-1 показали способность к прямому транскрипционному воздействию на продукцию ИЛ-6. Было отмечено также синергичное действие ИЛ-1 и ИЛ-6, приводящее к развитию максимального ответа на повреждение. Под воздействием высоких концентраций ФНОа, ИЛ-6 и ИЛ-1, γ-интерферона у экспериментальных животных происходили существенные изменения в пуле свободных аминокислот плазмы и усиление процессов катаболизма [Боун Р., 1995; Ковальчук Л.В. и др., 1999].

Таблица 27.2. Содержание ИЛ-Ip и ФНО« в биологических жидкостях организма человека [по Ковальчук Л.В. и др., 1999]

Норма и патология	Исследуемый образец	Концентрация, пкг/мл
ИЛ- Ip	ФНОа
Взрослый здоровый человек	Сыворотка крови	62±8	64±38
Новорожденный	» »	<50	<50
Менингит: бактериальный асептический норма	Цереброспинальная жидкость » » » »	944±128 48±11 37,5±19	7291227
Септический шок норма	Плазма крови » »	120±17 62±8	1119±30 25±8
Болезни легких: бактериальные небактериальные норма	Бронхоальвеолярная жидкость » » » »	354±75,3 136±76,6 56±25,1	—
Тяжелая форма гепатита В	Сыворотка крови	221,5±84,5	6800-118 000

Увеличение уровня цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 возникает одновременно с активацией систем комплемента и каскада коагуляции. В результате метаболизма арахидо-новой кислоты образуются лейко-триены, ПГ, тромбоксан A2 и ТАФ. Это вызывает вазодилатацию, активацию системы свертывания крови и повышение прокоагулянтной активности. На базальной мембране появляются адгезивные наложения из тромбоцитов и фибрина. По мере прогрессирования процесса медиаторы могут взаимодействовать между собой, активируя друг друга. Если повреждение достаточно сильное, происходит выброс громадного количества цитокинов (каскад воспалительных цитокинов: ФНО« -> ИЛ-1 -> ИЛ-6, ИЛ-8).

С током крови цитокины попадают в гипоталамус, действуя на клетки гипоталамуса, последние активируют деятельность передней доли гипофиза к выработке АКТГ и синтезу кортикостероидов надпочечниками. Повышение концентрации

провоспалительных цитокинов в крови приводит к активации различных систем организма, и начинается острофазовый ответ, который характеризуется лихорадкой, лейкоцитозом, гиперметаболизмом, наличием острофазовых белков в сыворотке крови, активацией системы свертывания крови, усилением болевого синдрома, полиорганной дисфункцией. Концентрация провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и других биологических жидкостях резко возрастает.

Интересно отметить, что несте-роидные противовоспалительные средства, в частности ингибиторы циклооксигеназы, снижая индуцированный ИЛ-1, синтез ПГ и тром-боксана, подавляют воспалительный процесс, опосредованный этими метаболитами арахидоновой кислоты. Низкие дозы кортикостероидов стимулируют иммунные процессы, тогда как высокие дозы кортикостероидов подавляют как иммунные реакции, так и воспалительный процесс [Марино П., 1998].

Медиаторы синдрома системной воспалительной реакции (CCBP):

• ФИО, TNF;

• интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.);

• ТАФ;

• дейкотриены;

• тромбоксан A^;

• ПГ (E2, I2)

• гистамин, клеточные адгезивные молекулы;

• оксид азота;

• γ-интерферон;

• токсические метаболиты кислорода и другие свободные радикалы;

• катехоламины;

• стрессовые гормоны.

Другие медиаторы CCBP. Известно много медиаторов, участвующих в формировании ПОН. Среди них, кроме цитокинов, наибольшее функциональное значение имеют лейкотриены, ПГ, пептиды, гормональные амины, опиоиды, а также лизосомальные ферменты, кислородсодержащие радикалы и др. Следует подчеркнуть, что в отношении критических состояний и ПОН указанные субстанции рассматриваются как дезорганизующие и патогенные, хотя истинная их роль укладывается также в рамки физиологических регуляторных функций [Go-ris R., 1990; Marini J.J., Wheeler A.P., 1997].

Продукты распада арахидоновой кислоты (лейкотриены, ПГ EI и £2, тромбоксан, эпоксиды). Их совокупные факторы характеризуются брон-хоконстрикцией, повышенной проницаемостью мембран, микротромбозами, адгезией, агрегацией, дегра-нуляцией лейкоцитов [Goris R., 1990].

Оксид азота (NO) — самая маленькая по размерам молекула, синтезируемая в клетке и проявляющая свою биологическую активность. Оксиду азота приписывают роль фактора, вызывающего релаксацию сосудов. Повреждающее действие NO выражается в ингибировании

ряда ферментов, индукции процессов ПОЛ, снижении антиоксидант-ного потенциала клеток [Жданов ГГ., Модель М.Л., 1996; Рябов Г.А., Азизов Ю.М., 2000].

Интерфероны являются цитоки-нами. Известно три вида интерфе-ронов: И Фа (лейкоцитарный), ИФР (фибробластный) и ИФУ (иммунный). ИФ« и ИФР обладают сильной противовирусной активностью. ИФУ обладает иммунорегуляторным противовирусным и антипролифератив-ным свойствами. ИФ« и ИФР усиливают действие N К-клеток (основная функция NK-клеток — разрушение клеток, инфицированных вирусом, и опухолевых клеток — естественных киллеров).

ТАФ усиливает агрегацию тромбоцитов и нейтрофилов, способствует освобождению оксидантов, образованию продуктов цикло- и липоок-сигеназы в метаболизме арахидоновой кислоты. Непосредственное действие приводит к вазоконстрикции и вазодилатации, повышению проницаемости легочных и системных сосудов [Ковальчук Л.В. и др., 1999].

Фибронектин — белок, существующий в двух основных формах: тканевая — обеспечивает непроницаемость волокон и соединений клеток; циркулирующая — вызывает адгезию частиц, подлежащих уничтожению, к макрофагам и эндотелию.

Кислородные радикалы повреждают эндотелиальную мембрану, клетки легочного интерстиция, участвуют в образовании хемотаксического ли-пида, притягивающего лейкоциты.

Основными факторами, усугубляющими «медиаторно-цитокиновую бурю», являются гипоксия и дизок-сия [Боун Р., 1995; Жданов Г.Г., Ho-дель M.Л., 1996], глубокие нарушения микроциркуляции, аномально высокие концентрации промежуточных и конечных продуктов обмена веществ, циркулирующих иммунных комплексов, биогенных аминов, продуктов ПОЛ [Ковальчук Л.В., 1999;CerraF., 1987].

Основными морфологическими признаками системной воспалительной реакции и ПОН у пациентов с клинической картиной дыхательной, сердечно-сосудистой, почечной, печеночной недостаточности были деструкция, отек, геморрагии и микротромбы в тканях основных органов [Боун Р., 1995].

Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами повреждения, формируют генерализованную системную реакцию, или CCBO — SIRS (табл. 27.3).

Таблица 27.3. Медиаторы сепсиса и их действие [по Marini J. и Wheeler Α., 1997]

Агент	Действие
Клеточные элементы:
моноциты и макрофаги нейтрофилы	Продукция TNF и IL-I Разрушение ткани путем
	оксидантного и протеаз-ного механизмов
Эйкозаноиды:
ПГ, проста-циклин	Вазодилатация, ингиби-рование агрегации тромбоцитов
Тромбоксан	Вазоконстрикция, образование агрегатов тромбоцитов
Серия E ПГ: лейкотриены	Вазодилатация почечных сосудов, ингибиро-вание образования ци-токинов
Цитокины: ФНО (TNF)	Активизирует нейтрофилы, вызывая образование ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ- 8, способствует лейкоцитарной адгезии стенок сосудов
ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8	Нейтрофильный аттрак-тант
Оксиданты H2O2, НОСГ2, O2	Прямое повреждение липидов, нуклеотидов и протеинов
Протеазы	Разрушение жизненных клеточных белков, в том числе оксидантов

Упрощенное представление развития синдрома сепсиса (рис. 27.2): в большинстве случаев воспалительный стимул (триггер) и ИЛ-1 активируют базальную ткань и циркулирующие мононуклеарные клетки, в результате происходит образование ФНО и FiJI-I, которые активизируют ядросодержащие клетки; другие клетки, особенно нейтрофилы, в ответ на ФНО вырабатывают дополнительно ИЛ, большее количество ФНО, кислородные радикалы, ПГ, лейкотриены, протеазы. ФНО и ИЛ-1 также активируют молекулы адгезии на нейтрофилах и сосудистом эндотелии, что заканчивается закреплением клетки и повреждением сосуда.

Диагностика. Клинический диагноз сепсиса основывается на ряде ключевых витальных симптомов, включающем наличие инфекции и системного воспалительного ответа. Это положение находится в противоречии с прежней концепцией заболевания, в которой основополагающим признаком считалось присутствие бактерий в крови. В настоящее время можно утверждать, что сама инфекция не является причиной многочисленных патологических сдвигов, характерных для сепсиса. Они возникают как результат ответной реакции организма на инфекцию и некоторые другие факторы. Сепсис есть клинический синдром, он не может быть основан на одном лабораторном признаке инфекции.

Лихорадка является ключевым признаком сепсиса. Она возникает как результат присутствия в крови определенных медиаторов, наблюдается более чем в 90 % случаев диагностированного сепсиса. Лихорадка может быть минимальной или вообще отсутствовать у пожилых больных, больных с почечной недостаточностью или получающих стероиды и другие противовоспалительные препараты. Гипотермия встречается примерно в 10 % случаев сепсиса и

Рис. 27.2. Системная воспалительная реакция [по Marini J.J., Wheeler A.Р., 1997]. Объяснение в тексте.

является плохим прогностическим признаком: смертность при этом более 80 %. Полагают, что высокая смертность при гипотермической реакции обусловлена грамотрицатель-ной бактериемией, шоком и/или сопутствующими заболеваниями [Marini JJ., Wheeler A.Р., 1997].

Тахипноэ — второй витальный симптом, обычно ранний признак сепсиса. В ранней стадии сепсиса нарушения дыхания выражены по типу гипервентиляции и дыхательного алкалоза. Учащение дыхания вызвано прогрессирующей гипоксе-мией и повышенными метаболическими потребностями, развивающимися при метаболическом ацидозе. У 90 % больных с гипоксемией необходимо проведение оксигенотера-пии, особенно если соотношение PaO2/FiO2<300. B то же время диагноз сепсиса не исключается у па-

циентов без тахипноэ и изменений газового состава крови.

Тахикардия — важный (кардинальный) симптом сепсиса. Считается универсальным признаком во всех случаях, за исключением заболеваний, связанных с нарушением проводящей системы сердца, или приема β-блокаторов.

Изменение уровня циркулирующих лейкоцитов — важный критерий сепсиса. Типично для сепсиса либо повышение числа лейкоцитов, либо падение их и часто появление незрелых форм нейтрофилов.

Сердечно-сосудистые расстройства могут иметь различный характер. В ранней фазе сепсиса обычно отмечается снижение ОПСС на фоне увеличенного CB, результатом чего является гипотензия. Позднее CB может уменьшаться, ОПСС оставаться сниженным или как аль-

Рис. 27.3. Процент летальных исходов в зависимости от числа пораженных органов (1—5) при сепсисе [по Marini JJ., Wheeler A. Р., 1997].

тернатива развивается вазокон-стрикция; при этом гипотензия сохраняется. В поздней фазе сепсиса развивается почечная недостаточность с такими тяжелыми признаками, как азотемия и олигурия. При поражении печени возрастает уровень билирубина. Вследствие активации системы гемостаза развивается ДВС-синдром. При сепсисе возможно поражение ЦНС, сопровождающееся дезориентацией, летаргией, возбуждением или психозом.

По мере прогрессирования сепсиса появляются признаки недостаточности органов, в том числе увеличение в плазме крови лактата, ги-поксемия, олигурия и нарушение сознания.

Полиорганная недостаточность (поражение органных систем). Не поддающийся лечению сепсис неизбежно ведет к прогрессирующей дисфункции многих органов, включая легкие, почки, печень и мозг. Кумулятивные эффекты поражения органных систем обычно являются причиной летального исхода. Поэтому выявление начала, течения и исхода органных нарушений имеет важное значение для определения

тактики лечения. Имеется прямая взаимозависимость между числом органных нарушений и смертностью от сепсис^. Каждый новый орган, вовлеченнЬш в процесс ПОН, увеличивает эту возможность на 15—20 % от 10—15 % «базового» уровня смертности [Marini J.J., Wheeler A.P., 1997].

Поражение двух органов и более классифицируется как СПОН (рис. 27.3). Данный синдром характерен для терминальной стадии сепсиса. Больные сепсисом в среднем имеют более чем две пораженные органные системы [Горобец B.C. и др., 1997; Сизов Д.H. и др., 1998; Чаленко В.В., 1998; Лейдерман И.Н., 2000].

Наиболее частыми признаками СПОН являются олигурия (65 %), тяжелая гипотензия (шок отмечается в среднем у 62 % больных с тяжелым течением сепсиса). Снижение соотношения PaO2/FiO2<300 — в пределах 56—60 %, развитие РДСВ отмечено у 24—28 % больных. Различные степени дисфункции ЦНС, как правило, развиваются несколько позже и наблюдаются примерно в 3—8 % случаев.

Большинство полиорганных нарушений возникает быстро, обычно в пределах 72 ч после начала сепсиса. Шок имеет менее короткий период продолжительности (1—2 дня), а легочная дисфункция более продолжительна. Наиболее быстрое начало СПОН отмечается со стороны легочной функции, нередко формируется РДСВ со значительным снижением PaO2/FiO2. Средняя продолжительность легочной дисфункции составляет 8 дней, изменений ЦНС — 6—7 дней, олигурия и шок купируются в течение 1—2 дней [Marini J.J., Wheeler A. Р., 1997].

Не только число органных нарушений коррелирует с исходом заболевания, но и степень поражения каждой системы. Смертность от сепсиса достоверно выше среднего статистического уровня у больных с PaO2/FiO2>150, длительной гипо-тензией, нарушением сознания и

высоким уровнем креатинина (более 3,5 мг/дл). Дисфункция системы дыхания.

Легкие — один из первых органов, вовлекающихся в системный воспалительный ответ. Легочные нарушения при сепсисе редко отсутствуют, и обычно сразу возникает дисфункция в виде снижения оксигенации артериальной крови. Полагают, что поражение легких при сепсисе возникает в результате того, что медиаторы, содержащиеся в крови, проходят через легочный фильтр. Следует также полагать, что большая поверхность альвеол при сепсисе в результате воздействия медиаторов существенно уменьшается, при этом повреждается тонкая эндотелиаль-но-эпителиальная структура, через которую осуществляется диффузия газов.

При сепсисе значительно возрастает потребность тканей в кислороде, развивается метаболический ацидоз. Это требует компенсации со стороны респираторной системы, т.е. увеличения объема минутной вентиляции для поддержания оксигенации и компенсации метаболического ацидоза. У септических больных возрастает резистентность к воздушному потоку в легких, снижается легочная податливость, что приводит к усилению работы дыхания. Резервы вентиляции при тяжелом сепсисе значительно снижены также вследствие уменьшения пер-фузии и оксигенации дыхательной мускулатуры (усталость дыхательной мускулатуры). Эти патогенетические механизмы ведут к дыхательной (гипоксической и гиперкапни-ческой) недостаточности.

Большинству больных с тяжелым сепсисом требуются интубация и ИВЛ. Средняя продолжительность механической вентиляции в этих случаях составляет 7—10 дней. У больных с наиболее выраженной дыхательной дисфункцией ИВЛ может продолжаться дольше. У 35— 45 % больных развивается РДСВ,

снижается PaO2/FiO2 до 200 и ниже, на рентгенограмме грудной клетки появляются диффузные двусторонние инфильтраты. Манифестация этих признаков происходит уже через 48 ч после начала сепсиса. Отмечено, что падение соотношения PaCb/FiCb ниже 150 коррелирует с высокой летальностью (плохой прогностический признак). Если процесс компенсируется, то легочная дисфункция проходит через 30 дней [Marini J.J., Wheeler A.P., 1997].

Циркуляторные нарушения. Критерием шока является снижение систолического АД, несмотря на энергично проводимую инфузионную терапию. Обычно шок не продолжается более 24 ч, поскольку длительный период шока сопряжен с высокой летальностью. Примерно у 50 % больных сепсисом развивается шок.

Blog

Руководство для врачей интенсивная терапия