«Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Вид материала

Автореферат

Содержание Список работ, опубликованных по теме диссертации Список использованных сокращений

Подобный материал:

• «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению, 568.86kb.
• «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению, 975.58kb.
• «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению, 545.1kb.
• Заболеваниях легких, 783.83kb.
• Кубанский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению, 821.27kb.
• «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению, 863.64kb.
• Г. Томск, Московский тракт, 2 e-mail: fpk@ssmu net, 912.48kb.
• «Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского Федерального, 378.09kb.
• Гепатопротекторные свойства флавоноидов (фармакодинамика и перспективы клинического, 671.3kb.
• «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова Федерального, 241.22kb.

Активация

Са²⁺/Mg²⁺-эндонуклеаз

Увеличение [Mg²⁺]





Увеличение [Ca²⁺]


Модификация структуры клеточной мембраны





Увеличение [Zn²⁺]





Повышение ХС

Повышение [ФИ]


Увеличение [Mn²⁺]


Снижение [ФХ]





Образование кластеров ХС с гликопротеинами

Накопление хромосомных аберраций

Увеличение [Fe²⁺]

Активация ПОЛ

(при ЛЧТЛ)


Повышение [ФЭА]



Увеличение [Cu²⁺]


Снижение [ФС] (при ЛЧТЛ)


Увеличение [Al³⁺]


Повышение текучести мембраны

Угнетение

ДНК-репарации


Снижение [СФМ]


Снижение [Cu²⁺]







Повышение экспрессии CD95


Снижение [Mg²⁺]



Апоптоз

Снижение [Zn²⁺]



Снижение [Mn²⁺]




Рис. 11. Факторы модуляции апоптоза лимфоцитов крови при туберкулезе легких по результатам собственных исследований (в красных рамках) Примечание. Здесь и на рис. 12: ФХ – фосфатидилхолин, ФС – фосфатидилсерин, ФИ – фосфатидилинозитол, ФЭА – фосфатидилэтаноламин, СФМ – сфингомиелин, ЛФЛ – лизофосфолипиды, ХС – холестерин; пунктирная стрелка – ингибирующее влияние, сплошная стрелка – активирующее влияние.



Mycobacterium tuberculosis

Увеличение [Mg²⁺]


Активация

Са²⁺/Mg²⁺-эндонуклеаз





Увеличение [Ca²⁺]




Модификация структуры клеточной мембраны


Увеличение [Zn²⁺]








Повышение ХС

Увеличение [Mn²⁺]

Снижение [ФС] (при ЛЧТЛ)

Снижение [ФХ]

Повышение [ФЭА]

Снижение [СФМ]

Повышение [ФИ]





Увеличение [Fe²⁺]




Образование кластеров ХС с гликопротеинами


Активация ПОЛ (при ЛЧТЛ)

Увеличение [Cu²⁺]










Увеличение [Al³⁺]





Повышение текучести мембраны

Снижение [Cu²⁺]

Усиление ДНК-репарации






Снижение [Mg²⁺]





Снижение [Zn²⁺]


Апоптоз


Снижение [Mn²⁺]





Увеличение [Na⁺]




Рис. 12. Факторы модуляции апоптоза моноцитов крови при туберкулезе легких по результатам собственных исследований (в красных рамках)

ТЛ значительно усиливает выявленные нарушения, в большей степени выраженные при ЛУ, чем при ЛЧ ТЛ, что, по всей вероятности, связано с разной продолжительностью интенсивной фазы лечения, количеством и суммарной дозой применяемых в комбинированной полихимиотерапии ПТП.

В целом, к факторам, оказывающим влияние на апоптоз мононуклеарных лейкоцитов при туберкулезной инфекции, относятся накопление хромосомных аберраций, нарушение ДНК-репаративного синтеза, микровязкости и структуры липидного бислоя мембраны клеток. При этом микро- и макроэлементы могут быть разделены на 2 группы: стимулирующие (Са²⁺, Mg²⁺, Fe²⁺ и Al³⁺) и подавляющие (Mn²⁺ и Zn²⁺) апоптоз. Cu²⁺, по-видимому, может выступать в роли как индуктора (посредством стимуляции образования хромосомных аберраций), так и ингибитора (в связи с тем, что является структурным компонентом антиокислительного фермента – СОД) танатогенной программы клеток.


ВЫВОДЫ

1. Течение распространенного деструктивного лекарственно-чувствительного и лекарственно-устойчивого туберкулеза легких сопровождается активацией спонтанного и Н₂О₂-индуцированного апоптоза лимфоцитов и моноцитов крови, уровень которого после курса интенсивной противотуберкулезной терапии становится еще выше, а после курса поддерживающей химиотерапии проявляет тенденцию к нормализации.
   
2. Степень активации апоптоза лимфоцитов и моноцитов крови при туберкулезе легких связана с клинической формой заболевания и лекарственной чувствительностью возбудителя. Уровень апоптоза клеток наиболее значителен при инфильтративной и фиброзно-кавернозной формах лекарственно-чувствительного (в лимфоцитах) и лекарственно-резистентного (в моноцитах) туберкулеза легких, в то время как при казеозной пневмонии активация запрограммированной гибели мононуклеарных лейкоцитов имеет наименее выраженный характер.
   
3. Спектр факторов индукции апоптоза мононуклеарных лейкоцитов крови (нарушения катионного состава клеток и плазмы, цитогенетического статуса, структурная модификация мембраны) при инфильтративном туберкулезе легких шире, чем при фиброзно-кавернозной и диссеминированной формах болезни, и ограничивается хромосомными аберрациями при казеозной пневмонии.
   
4. Активация апоптоза мононуклеарных лейкоцитов периферической крови вне зависимости от морфо-функционального типа клеток у больных туберкулезом легких сопряжена с повышением содержания холестерина и фосфатидилинозитола в клеточной мембране, уменьшением микровязкости ее липидного бислоя, увеличением внутриклеточной концентрации Ca²⁺, Al³⁺, а также (при снижении содержания в плазме) Mg²⁺, Cu²⁺ и (как фактор адаптации клетки) Zn²⁺, Mn²⁺.
   
5. Избирательное индуцирующее действие на апоптоз лимфоцитов при туберкулезе легких оказывают высокий уровень экспрессии CD95 (характеризующий Fas-зависимую гибель клеток), угнетение ДНК-репарации, повышенное число хромосомных и хроматидных разрывов (коррелирующее с высокой внутриклеточной концентрацией Fe²⁺, Al³⁺, Cu²⁺) и снижение содержания сфингомиелина и фосфатидилсерина в мембране клеток, а на апоптоз моноцитов – повышенное содержание Na⁺ в плазме и фосфатидилэтаноламина в мембране клеток. При этом уровень программированной гибели моноцитов на фоне адаптивной активации эксцизионной репарации ДНК ниже, чем уровень апоптоза лимфоцитов.
   
6. Активация перекисного окисления липидов опосредует повышенный уровень апоптоза мононуклеарных лейкоцитов при лекарственно-чувствительном туберкулезе легких, в то время как при множественной лекарственной устойчивости возбудителя интенсивность липопероксидации (равно как активность антиокислительных ферментов) сохраняется в переделах нормы и не оказывает существенного влияния на уровень апоптоза лимфоцитов и моноцитов крови.
   
7. Наряду с активацией перекисного окисления липидов у больных с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких в структуре апоптогенных факторов лимфоцитов превалируют высокий уровень экспрессии Fas-рецептора и цитогенетические аномалии, а в числе факторов апоптоза моноцитов – снижение микровязкости мембраны и изменения макро- и микроэлементного состава клеток и плазмы. В то же время при лекарственно-резистентном туберкулезе апоптоз как лимфоцитов, так и моноцитов индуцируют, в основном, нарушения липидного спектра мембраны и катионного состава клеток и плазмы крови.
   
8. К патогенетическим факторам, отличающим течение туберкулеза от хронической обструктивной болезни легких, относятся модулирующие активность апоптоза мононуклеарных лейкоцитов крови изменения структуры (обмены, разрывы) хромосом, активности ДНК-репарации (подавление в лимфоцитах и стимуляция в моноцитах), катионного состава и повышение содержания холестерина в мембране клеток.
   
9. После интенсивного курса специфической противотуберкулезной терапии прогрессирующее повышение активности апоптоза мононуклеарных лейкоцитов вне зависимости от специализации клеток у больных туберкулезом легких сопряжено со снижением содержания фосфатидилхолина в мембране, возрастанием ее текучести и активности перекисного окисления липидов (при истощении ферментативного звена антиокислительной защиты).
   
10. Среди факторов, определяющих дифференцированное повышение активности программированной гибели мононуклеарных лейкоцитов отдельных морфо-функциональных типов, у больных туберкулезом легких на этапе завершения интенсивной антимикобактериальной терапии приобретают значение более выраженное, чем до лечения, увеличение количества хромосомных аберраций и концентрации Fe²⁺, Al³⁺, Cu²⁺, Mg²⁺ (в клетках), Ca²⁺, Na⁺ (в клетках и плазме) (как фактор апоптоза лимфоцитов), а также возрастание доли лизофракций фосфолипидов в мембране (как фактор апоптоза моноцитов).
    
11. После окончания курса поддерживающей противотуберкулезной терапии уровень апоптоза мононуклеарных лейкоцитов проявляет тенденцию к нормализации за счет снижения количества аберрантных форм и CD95-позитивных лимфоцитов, активности перекисного окисления липидов, восстановления уровня эксцизионной ДНК-репарации, структурных свойств мембраны, макро- и микроэлементного состава клеток и плазмы.
    

^ СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Цитогенетический статус лимфоцитов периферической крови при туберкулезе легких // Сборник материалов международной научно-практической конференции «Проблемы туберкулеза и современные пути их решения». – Томск, 2004. – С. 76 (соавторы В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, О.И. Уразова и др.).
   
2. Структурные особенности мембран лимфоцитов периферической крови больных туберкулезом легких // Сборник материалов III Российского конгресса по патофизиологии с международным участием «Дизрегуляционная патология органов и систем». – М., 2004. – С.54 (соавторы В.В. Новицкий, О.И. Уразова, О.В. Воронкова и др.).
   
3. Цитохимическая и функциональная характеристика моноцитов крови у больных туберкулезом легких // Материалы III Российского конгресса по патофизиологии с международным участием «Дизрегуляционная патология органов и систем (экспериментальная и клиническая патофизиология)». – М., 2004. – С. 55 (соавторы О.В. Филинюк, О.И. Уразова, В.В. Новицкий и др.).
   
4. Структурно-функциональные особенности моноцитов периферической крови у больных туберкулезом легких // Сборник материалов международной конференции «Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на Севере». – Сургут, 2004. – С. 12 (соавторы О.В. Воронкова, О.И. Уразова, И.Е. Есимова).
   
5. Структурные особенности мембран мононуклеарных лейкоцитов крови при инфильтративном туберкулезе легких // Сборник материалов IV Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине. – Тула, 2005. – С. 43-44 (соавторы И.Е. Есимова, О.В. Воронкова, Е.А. Рябова и др.).
   
6. Оценка микровязкостных свойств мембран мононуклеарных лейкоцитов крови у больных туберкулезом легких // Материалы VI конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке». – Томск: СибГМУ, 2005. – С. 74 (соавторы И.Е. Есимова, О.И. Уразова, О.В. Воронкова и др.).
   
7. Особенности функционального статуса лимфоцитов крови у больных туберкулезом легких // Сборник материалов I Съезда физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека». – Сочи, 2005. – С. 55 (соавторы В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, О.И Уразова и др.).
   
8. Апоптоз лимфоцитов периферической крови при туберкулезе легких // Сборник материалов I Съезда физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека». – Сочи, 2005. – С. 118 (соавторы О.И. Уразова, И.Е. Есимова, О.В. Филинюк и др.).
   
9. Особенности окислительного дисбаланса в мононуклеарах крови больных туберкулезом легких // Материалы Международный конгресса «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (Москва, 3-8 октября 2005 г.) // Аллергология и иммунология в педиатрии. – 2005. – Т. 6, №5. – Прил. 1. – С. 203 (соавторы И.Е. Есимова, О.И. Уразова).
   
10. Цитогенетический статус лимфоцитов периферической крови при туберкулезе легких до лечения и на фоне химиотерапии // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2005. – №5. – С. 43-46 (соавторы В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, О.И. Уразова и др.).
    
11. Функциональные и цитохимические особенности фагоцитов у больных туберкулезом легких // Бюллетень сибирской медицины. – 2005. – №1. – С. 24-27 (соавторы О.В. Филинюк, Н.А. Земляная, А.К. Стрелис и др.).
    
12. Активность ПОЛ и апоптоза при туберкулезе легких // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2005. – Т. 140, №11. – С. 497-499 (соавторы В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, С.Б. Ткаченко и др.).
    
13. Особенности поверхностного фенотипа лимфоцитов крови у больных туберкулезом легких // Медицинская иммунология. – 2005. – Т. 7, №5-6. – С. 587-592 (соавторы В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, О.И. Уразова и др.).
    
14. Особенности хромосомной дезорганизации лимфоцитов крови при туберкулезе легких // Материалы XI межвузовской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 21-22 апреля 2005 г.). – СПб., 2005. – С. 66-68 (соавторы Е.А. Рябова, И.Е. Есимова, О.И. Уразова, и др.).
    
15. Макро- и микроэлементы мононуклеаров крови у больных туберкулезом легких // Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2006. – С. 337 (соавторы Новицкий, А.К. Стрелис, О.И. Уразова и др.).
    
16. Структурные особенности мембран мононуклеарных лейкоцитов крови при диссеминированном туберкулезе легких // Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2006. – С. 130 (соавторы И.Е. Есимова, В.В. Новицкий, А.К. Стрелис и др.).
    
17. Функциональная активность фагоцитирующих клеток крови при туберкулезе легких // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2006. – №1. – С. 79-81 (соавторы О.В. Филинюк, В.В. Новицкий, А.К. Стрелис и др.).
    
18. Особенности функциональной активности лимфоцитов крови у больных туберкулезом легких // Иммунология. – 2006. – Т. 27, №2. – С. 76-79 (соавторы В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, О.И. Уразова и др.).
    
19. Активность системы ДНК-репарации мононуклеаров крови при туберкулезе легких // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. – 2006. – №1. – С. 53-55 (соавторы В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, О.И. Уразова и др.).
    
20. Патология иммунитета: причина или следствие туберкулезной инфекции? // Бюллетень сибирской медицины. – 2006. – №2. – С. 70-74 (соавторы В.В. Новицкий, О.И. Уразова, А.К. Стрелис и др.).
    
21. Мононуклеарные клетки периферической крови у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких // Вестник РАМН. – 2006. – №2. – С. 25-30 (соавторы В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, О.В. Воронкова и др.).
    
22. Макро- и микроэлементы мононуклеаров крови у больных туберкулезом легких // Микроэлементы в медицине. – 2006. – Т. 7, №2. – С. 33-38 (соавторы В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, О.И. Уразова и др.).
    
23. Структурные особенности мембран и интенсивность процессов перекисного окисления липидов в мононуклеарах крови при диссеминированном туберкулезе легких // Фундаментальные исследования. – 2006. – №2. – С. 75-76 (соавторы И.Е. Есимова, В.В. Новицкий, А.К. Стрелис и др.).
    
24. Апоптоз, микро- и макроэлементный состав лимфоцитов крови у больных туберкулезом легких // Тезисы II Российско-Германской конференции Форума Коха-Мечникова: Туберкулез, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови и менеджмент в здравоохранении. – Томск, 2007. – С. 90-91 (соавторы В.В. Новицкий, О.И. Уразова, А.К. Стрелис и др.).
    
25. Макро- и микроэлементы мононуклеаров крови у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких // Бюллетень сибирской медицины.- 2007. – Т. 6, №2. – С. 31-36 (соавторы В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, О.И. Уразова и др.).
    
26. The molecular-genetic bases of management of human adaptable blood system reactivity during infection // Internationaler Kongress Fachmesse: moderne aspekte der prophylaxe, behandlung und rehabilitation, Hannover, 2008. – P. 65-66 (соавторы V.V. Novitsky, O.I. Urazova, O.V. Voronkova et al.).
    
27. К вопросу о патологии иммунитета при туберкулезе легких // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 2008. – №1. – С. 15-18 (соавторы В.В. Новицкий, О.В. Воронкова, О.И. Уразова и др.).
    
28. Апоптоз, микро- и макроэлементный состав лимфоцитов крови у больных туберкулезом легких // Клиническая лабораторная диагностика. – 2008. – №8. – С. 24-26 (соавторы О.И. Уразова, В.В. Новицкий, А.К. Стрелис и др.).
    
29. Апоптоз лимфоцитов крови у больных туберкулезом легких // Труды Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: Вопросы патогенеза типовых патологических процессов. – Новосибирск, 2009. – С. 392-396 (соавторы В.В. Новицкий, О.И. Уразова, О.В. Воронкова).
    

^ СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АОЗ – антиоксидантная защита

АФК – активные формы кислорода

ДК – диеновые конъюгаты

ЖК – жирные кислоты

ИС – индекс стимуляции

КП – казеозная пневмония

ЛУ ТЛ – лекарственно-устойчивый туберкулез легких

ЛФЛ – лизофосфолипиды

ЛЧ ТЛ – лекарственно-чувствительный туберкулез легких

МБТ – микобактерии туберкулеза

ОКЛ – общее количество лейкоцитов

ПОЛ – перекисное окисление липидов

ПТП – противотуберкулезные препараты

СОД – супероксиддисмутаза

СФМ – сфингомиелин

ТБК-а – ТБК-активные продукты

ТЛ – туберкулез легких

ФИ – фосфатидилинозитол

ФС – фосфатидилсерин

ФХ – фосфатидилхолин

ФЭА – фосфатидилэтаноламин

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких

ХС – холестерин

ХС/ФЛ – холестерин-фосфолипидное отношение

ЭХС – эфиры холестерина