Оптимизация диагностики и врачебной тактики при внутриутробных инфекциях 14. 01. 01 акушерство и гинекология
| Вид материала | Автореферат диссертации |
- План практических занятий 2-го цикла по неврологии и нейрохирургии (клиническая неврология), 23.87kb.
- Заболевания шейки матки при беременности (современные аспекты диагностики и тактика, 505.53kb.
- Заболевания шейки матки при беременности (современные аспекты диагностики и тактика, 509.81kb.
- Япоевна клиническое значение диагностики и коррекции нарушений в системе гемостаза, 316.66kb.
- Примерная программа наименование дисциплины «акушерство и гинекология» Рекомендуется, 499.66kb.
- Оптимизация диагностики и хирургической тактики при экссудативном плеврите 14. 00., 254.78kb.
- Программа курса «Акушерство, гинекология и биотехника размножения животных», 86.79kb.
- «Оптимизация лечения синдрома задержки роста плода» 14. 00. 01 акушерство и гинекология, 232.92kb.
- Оптимизация абдоминального родоразрешения беременных женщин с маловесными плодами 14., 266.94kb.
- 619. 618. Ветеринарное акушерство и гинекология Барулин К. И. Половые гормоны и гормональные, 126.78kb.
На правах рукописи
Шакина Ирина Александровна
ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ВРАЧЕБНОЙ ТАКТИКИ
ПРИ ВНУТРИУТРОБНЫХ ИНФЕКЦИЯХ
14.01.01 – акушерство и гинекология
Автореферат
диссертации на соискание
ученой степени кандидата медицинских наук
Омск – 2010
Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
^ Научный руководитель:
| доктор медицинских наук профессор Рудакова Елена Борисовна ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздравсоцразвития» |
^ Официальные оппоненты:
| доктор медицинских наук профессор Безнощенко Галина Борисовна ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздравсоцразвития» |
| доктор медицинских наук профессор ^ Цхай Виталий Борисович ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет Росздравсоцразвития» |
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита состоится 29 октября 2010 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.065.01 при ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 644043, г.Омск, ул. Ленина, 12
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Омской государственной медицинской академии Росздрава по адресу: 644043, г.Омск, ул. Ленина, 12,
Автореферат разослан 28 сентября 2010г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор В.К. Федотов
^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Среди основных демографических показателей важнейшее место занимает перинатальная смертность. Хотя за последние десятилетия в нашей стране этот показатель удалось существенно снизить (с 22,1 в 1980г. до 13,3 в 2002г.), он тем не менее должен расцениваться как довольно высокий по сравнению с большинством развитых стран. Внутриутробные инфекции относятся к тяжелым заболеваниям и во многом определяют уровень младенческой смертности. Число детей с проявлениями внутриутробной инфекции, родившихся от женщин с генитальными и экстрагенитальными заболеваниями, не снижается, а, наоборот, растет, составляя сегодня от 10 до 58% (Анкирская А. С., Гуртовой Б. Л., 1989; Козлова В. И., 1995; Никонов А. П., 1997; Бочарова И.И., 2007; Орджоникидзе Н.В., 2008). Актуальность проблемы внутриутробных инфекций обусловлена не только существенными пери- и постнатальными потерями, но и тем, что у детей, перенесших тяжелые формы врожденной инфекции, очень часто развиваются серьезные нарушения здоровья, нередко приводящие к инвалидизации и снижению качества жизни в целом. Частота внутриутробного инфицирования составляет около 10% от всех беременностей. Частота ранней неонатальной смертности при внутриутробном инфицировании колеблется от 5,3 до 27,4%, а мертворождаемость достигает 16,8%. (Стрижаков А.Н., Буданов П.В., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д., 2006).
Однако большинство специалистов считают, что до настоящего времени не существует достоверной информации о частоте внутриутробных инфекций. Среди этиологических факторов резко возросла роль условно-патогенных микроорганизмов (грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, уреаплазм, микоплазм) и не исключено появления вирусно-вирусных, вирусно-бактериальных и вирусно-бактериально-грибковых ассоциаций (Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002; Фофанова И.Ю., 2004).
Не смотря на значительные успехи современной науки в верификации инфекционных агентов, внутриутробная инфекция остается сложной для антенатальной диагностики. Это связано с полиэтиологичностью патологии, отсутствием четкой взаимосвязи между выраженностью клинических проявлений инфекций у матери и степенью поражения плода, многофакторным влиянием инфекционного агента на плод. Чаще всего проблема внутриутробной инфекции встает в начале II половины беременности после проведения второго ультразвукового скрининга и выявления множества ультразвуковых признаков внутриутробной инфекции.
В связи с трудностями антенатальной диагностики в настоящее время не решены вопросы профилактического и лечебного назначения этиотропных препаратов. Отсутствие четко определенных специфических групп риска внутриутробной инфекции среди беременных и достоверных маркеров этой патологии начиная с 20 недель беременности приводит к гипердиагностике, бессистемному назначению антибактериальных препаратов во время беременности, что делает проблему точной диагностики и прогнозирования внутриутробной инфекции и разработку алгоритмов врачебных действий крайне важной.
^ Целью работы является улучшение результатов лечения внутриутробной инфекции путем совершенствования диагностических мероприятий и алгоритмов врачебных действий во II половине беременности.
^ Задачи исследования.
1. Определить частоту ВУИ, как причину антенатальных потерь на основании ретроспективного анализа истории родов за период 2002-2007 г.г. на базе Омского Областного перинатального центра и ее взаимосвязи с акушерскими осложнениями.
2. Провести морфологические, микробиологические, молекулярно-биологические исследования плаценты при перинатальных потерях, обусловленных внутриутробной инфекцией.
3. Определить значимые факторы риска внутриутробной инфекции и на их основе выделить анамнестические, клинико-лабораторные, аппаратные диагностические критерии и разработать прогностическую таблицу развития внутриутробной инфекции с определением ее эффективности.
4. На основании проведенного исследования усовершенствовать алгоритм врачебных действий.
5. Дать сравнительную оценку эффективности лечения ВУИ традиционного и предложенного алгоритма врачебных действий.
^ Научная новизна.
Уточнена роль внутриутробной инфекции, как причина антенатальных потерь.
Установлена прямая зависимость между инфицированностью беременных герпесвирусами, микоплазмами, цитомегаловирусами и неблагоприятными перинатальными исходами.
Получены данные о максимальном значении ассоциации микроорганизмов и степени колонизации тканей возбудителями (бактерии, микоплазмы).
При изучении факторов риска выделены диагностические критерии внутриутробной инфекции: анамнестические, клинико-лабораторные, аппаратные.
Показана возможность на основании разработанной прогностической таблицы прогнозировать с высокой степенью вероятности развитие внутриутробной инфекции.
Установлено, что для профилактики внутриутробной инфекции плода бессистемное назначение антибактериальных препаратов не является предпочтительным, по сравнению с терапией, направленной на улучшение функции маточно-плацентарного комплекса.
^ Практическая значимость работы.
Определены наиболее значимые факторы риска и диагностические критерии внутриутробной инфекции.
На основании полученных результатов исследования предложена прогностическая таблица, удобная для каждодневной работы врача, определяющая проведение необходимой терапии от бальной оценки риска внутриутробной инфекции.
Усовершенствован алгоритм врачебных действий с дифференцированным подходом в назначении бактериальных препаратов во время беременности.
^ Положения, выносимые на защиту.
1. В структуре причин антенатальной гибели плода внутриутробная инфекция составляет 21,45%. При этом ведущим этиологическим фактором являются: бактериальная флора, бактериально-вирусные ассоциации и прокариоты.
2. Диагностическими критериями внутриутробной инфекции, приводящими к антенатальной гибели плода, являются комплекс из анамнестических (аборты, экстрагенитальные заболевания, хронический пиелонефрит), клинических (угроза прерывания беременности, респираторно-вирусные заболевания, вульвовагинит во время беременности), аппаратных данных (задержка роста плода, нарушение плодово-плацентарного кровотока I Б, многоводие, пиелоэктазия у плода, кальцинаты в плаценте, утолщение плаценты).
3. Предложенная прогностическая таблица развития внутриутробной инфекции является эффективной и обуславливает дифференцированный подход к алгоритму врачебных действий и обеспечивает медико-социальный и экономический эффект.
^ Внедрение результатов исследования.
Разработанные диагностические и лечебные методики для выявления женщин группы риска по внутриутробной инфекции внедрены в работу Областного перинатального центра и Центра планирования семьи ГУЗОО ОКБ, используются на амбулаторном этапе обследования и лечения беременных женщин.
Результаты диссертации используются для проведения практических занятий на кафедре акушерства и гинекологии №2 Омской государственной медицинской академии со студентами, врачами-интернами, ординаторами.
^ Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», (Красноярск, 2008), на межрегиональной научно-практической конференции «Проблемы здоровья женщин репродуктивного возраста», (Омск, 2009), расширенном межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, акушерства и гинекологии №2, акушерства и гинекологии ПДО, ГО ВПО Омской государственной медицинской академии (Омск, 2009г.)
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 5 в рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов кандидатских диссертаций.
^ Объем и структура диссертации.
Содержание диссертации изложено на 162 стр. машинописного текста. Диссертация состоит из введения, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 39 таблицами, 58 рисунками. Список литературы включает 231 источников, из которых 150 отечественных и 80 иностранных.
^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Работа включала ретроспективные и проспективные виды исследования.
Ретроспективный анализ проводился поперечным срезом. При этом были проанализированы 303 истории родов беременных женщин с антенатально погибшими плодами с 2001 - 2006 годы на базе «Областного перинатального центра» ГУЗОО ОКБ (главный врач К.Л. Полежаев).
Проспективное исследование выполнялось на базе акушерского обсервационного отделения ГУЗОО «Областного перинатального центра» (гл. врач Полежаев К.Л., зав. отделением Вишня О.С.), в патоморфологическом отделении ГУЗОО «Областной детской клинической больницы» (зав. отделением Любавина А.Е.).
Реализация проспективного вида исследования осуществлялась в два этапа. На I этапе производилось формирование наиболее значимых факторов риска ВУИ и создание прогностической таблицы, на основании выявленных наиболее значимых факторов риска проведена проспективная оценка выделенных факторов риска и определены диагностические критерии внутриутробной инфекции. С этой целью сформирована I основная группа (N=28). Дизайн исследования представлен на рис.1
^ Критерии включения: возраст от 16 до 35 лет, наличие в анамнезе факторов риска ВУИ (осложенный акушерско-гинекологичекий анамнез), сочетание ультразвуковых маркеров риска ВУИ более трех одновременно (многоводие, маловодие, взвеси в околоплодной жидкости, пиелоэетазия у плода, гастрошизис у плода, расширение петель кишечника, макрогастрия, гепатомегалия, гидроцефалия, атрезия кишечника, атрезия пищевода, spina bifida, агенезия почек, скелетная дисплазия, кальцинаты плаценты, утолщение плаценты, симптом «гольфного мяча», общий артериальных ствол), проявление инфекции во время беременности (хронический пиелонефрит вне обострения, хронический бронхит, хронический гайморит, кольпит, ОРВЗ), признаки плацентарной недостаточности (НПП, ВЗРП), изменения на КТГ (хотя бы однократной появление признаков начальной гипоксии).
^ Критерии исключения: возраст младше 16 и старше 35 лет, отсутствие ультразвуковых маркеров или сочетание их менее 3, отсутствие проявлений инфекции во время беременности, отсутствие плацентарной недостаточности, отсутствие изменений по КТГ.
В заключении на основании полученных данных были разработаны прогностическая таблица оценки риска внутриутробной инфекции и усовершенствован диагностический и лечебный алгоритм действий при внутриутробных инфекциях.
На II этапе проведена сравнительная оценка эффективности традиционной (бессистемной этиотропной и патогенетической) и предложенной (только патогенетической) схем лечения для определения оптимальной лечебной тактики ведения пациенток группы риска ВУИ и апробация алгоритма. В соответствии с клиническими рекомендациями (Национальное руководство, 2007) предложенный лечебный алгоритм проводился в следующем объеме: при выявлении в бактериологическом анализе слизи цервикального канала условно – патогенной флоры в объеме более 10 2 и при бактериоскопии выявлены Грам +/- флора назначался Клиндамицин 2% вагинальный крем по 5 гр в течении 3-7 суток или метронидазол по 1 вагинальной таблетке в сутки в течении 7 суток. После окончания терапии проводился второй этап лечения эубиотиками: живыми леофилизированными лактобациллами (Ацилакт) по 1 свече 2 раза в день во влагалище в течение 10 дней. Если при бактериоскопии бактериальная флора не была обнаружена, но преобладали лейкоциты, а при бактериологическом исследовании условно-патогенная флора выделялась в количестве менее 10 2 назначались свечи с интерфероном 2 альфа (Виферон) по 1 свече 2 раза в день ректально в течении 10 дней. Обязательно патогенетическое лечение включало в себя терапию плацентарной недостаточности: антиагреганты, реологические растворы, препараты метаболического действия с учетом варианта гемодинамических нарушений (актовегин, пентоксифиллин, аспирин, реополиглюкин). При изолированном нарушении плодово-плацентарного кровотока назначался актовегин (200 мг 3 раза в сутки в течение 3 нед) или 5 мл внутривенно капельно на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида (10 раз). При наличии гемодина¬мических нарушений в системе мать-плацента-плод во II триместре применяют аспирин (250 мг через сутки, в течение 3 нед), во II и III триместрах - пентоксифиллин (тренатл по 100 мг 3 раза в су¬тки) или дипиридамол (курантил по 75 мг внутрь 3 раза в день) с одновременным назначением реополиглюкина (400 мл внутривенно капельно, 5 инфу-зий).
Для этиотропного лечения в случае традиционной терапии или при идентификации инфекционного агента методом ПЦР, увеличения титров IgG, в случае предложенного лечебного алгоритма использовался Джозамицин 500 мг 3 раза в сутки в течении 7-10 дней или Спирамицин по 3 млн. МЕ 3 раза в сутки в течении 7-10 дней; Ацикловир по 200 мг 2 раза в день в течении 5 дней (Национальное руководство, 2007).
Учитывая результаты использованных выше методов исследования, все беременные были подразделены на группы.
Дизайн исследования.
I этап. Формирование прогностической таблицы и определение частоты и структуры
этиологических факторов внутриутробной инфекции при антенатальной гибели плода
Ретроспективный анализ истории родов с выделением наиболее значимых факторовриска n=302
Факторы риска ВУИ
Ведущие этиологические факторы ВУИ
Проспективное когортное простое сравнительное исследование n=29
Формирование групп риска ВУИ
Выявление возбудителей ВУИ методами ПЦР, бак. посева из цервикального канала и плацент
Формирование критериев риска ВУИ
Подсчет риска ВУИ по прогностической таблице, выявление предполагаемых возбудителей ВУИ методами ПЦР, бактериологическим исследованием посева из цервикального канала
Исследовательская точка 1
Когортное проспективное сравнительное контролируемое исследование n=111. Сформирована группа пациенток в соответствии с критериями включения, при отсутствии критериев исключения.
Создание прогностической таблицы с использование бальной оценки диагностических критериев ВУИ
Дифференцированный алгоритм врачебных действий при ВУИ
2 этап Оценка эффективности предложенного алгоритма врачебных действий
Низкий риск ВУИ <13 баллов
Высокий риск ВУИ >13 баллов
Группа 2Б и бессистемное лечение антибиотиками n=20
Группа 2В неспецифическое лечение
n=22
Группа 2Г низкий риск ВУИ лечение не получали n=22
Группа 2А этиотропное и неспецифическое лечение
n=20
Группа контрольная группа: лечения не получали n=27
Исследовательская точка 2 Обследование после родов
Обследование после родов: морфология плацент, ПЦР, бактериологическое исследование плацент
Статистический анализ
Определение экономической эффективности предложенного алгоритма
Рис. 1. Схема этапов работы, отражающая дизайн исследования
^ Первая группа (n=20) беременные высоко риска по развитию внутриутробной инфекции (более +13 баллов), получающие этиотропную антибактериальную терапию в сочетании с неспецифическим лечением (лечение ФПН и неспецифическая иммунотерапия) при идентификации возбудителя во время беременности методом ПЦР или бактериального посева из цервикального канала.
^ Вторая группа беременные (n=20) высоко риска (более +13 баллов по прогностической таблице) получала бессистемное назначение антибактериальных препаратов помимо патогенетического лечения несмотря на отсутствие идентификации возбудителя во время беременности.
^ Третья группа (n=22) беременные высокого риска по ВУИ (более +13 баллов по прогностической таблице) с неидентифицированными возбудителями во время беременности и получавшими неспецифическое лечение согласно предложенному алгоритму.
^ Четвертая группа (n=22) беременные низкого риска по ВУИ (менее +13 баллов по прогностической таблице) получающие неспецифическое лечение, направленное на терапию ФПН).
^ Контрольную группу составили 27 беременных без признаков ВУИ при УЗИ и по результатам ПЦР и бактериологической диагностики, сопоставимые по возрасту и другим дополнительным данным.
Находившиеся под наблюдением беременные подвергались углубленному клиническому обследованию по специально разработанной единой схеме – индивидуальной регистрационной карте с изучением общего и акушерского анамнеза, оценкой возраста, характера репродуктивной функции, сопутствующих гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, учитывались имеющиеся в анамнезе инфекции и проявлении их во время настоящей беременности. Выявлялись аппаратные маркеры внутриутробной инфекции. Изучался социальный статус, семейное положение, вредные привычки. Объективное исследование включало общий и гинекологический осмотр.
^ Специальные методы исследования включали:
1.Ультразвуковое исследование осуществлялось при помощи аппарата "АLОКА" 17004 с использованием конвексного датчика частотой 3,5 МГц. И "S1М" 5000 р1us (Италия), имеющим допплеровский датчик.
2.^ Кардиотокографическое исследование выполнялось с использовали прибора Toitu МТ-325 (Япония). Регистрацию осуществляли в течении 40 минут в положении женщины на спине или на боку. Скорость движения бумаги составляла 2 см/мин.
3.^ Морфологическому исследованию подвергались материалы плацент. Гистологическое исследование фрагментов биоптированных тканей, фиксированных в 10% растворе формалина, выполнялись на парафиновых срезах толщиной 5-7 мкм, окрашенных гематоксилин-эозином.
4. ^ Бактериологическое исследование плацент и слизи цервикального канала выполнялась на базе патоморфологического отделения ГУЗОО «Областной детской клинической больницы» (зав. отделением Любавина А.Е.). Оценку общей микробной обсемененности цервикального канала и тканей плаценты проводили по четырехбальной системе – по числу микробных клеток, обнаруживаемых в одном поле зрения при микроскопии с иммерсией (Анкинская А.С., Муравьева В.В., 2001). После окончания исследования проводился количественный анализ полученных результатов и делалось заключение.
5.Молекулярно-биологическое исследования плацент и слизи цервикального канала осуществлялось на базе патоморфологического отделения ГУЗОО «Областной детской клинической больницы» (зав. отделением Любавина А.Е.). идентификация наиболее часто встречающихся инфекции: Chlamidia trachomatis, Mycoplasma hominis, genitalium, Ureaplasma parvum, urealiticum, Cytomegalovirus, Herpes simplex virus I и II. Набор реактивов и праймеры для ПЦР-диагностики были изготовлены лабораторией молекулярной диагностики института молекулярной генетики РАН.
^ 6.Статистическая обработка осуществлялась на компьютере с помощью пакета прикладных программ «STATISTIKA-6» и стандартных математических таблиц «Microsoft Excel». Для характеристики показателей, , посвященных ретроспективному анализу историй родов беременных с антенатально погибшими плодами использовались: непараметрический дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса, обычный однофакторный дисперсионный анализ для независимых выборок и статистика Кульбака. Для статистической обработки иммунологических исследований дополнительно были использованы тест Манна-Уитни.
Для разработки оценочной прогностической таблицы вероятности наличия ВУИ использовался последовательный анализ А. Вальда, который основывается на теореме английского математика Т. Байеса (Боровков А.А, 1997). При составлении диагностической таблицы первой задачей был предварительный отбор наиболее информативных признаков, для чего был использован точный критерий Фишера. Информативность (I) каждого из диагностических коэффициентов рассчитывалась по формуле Кульбака, которая в отличие от критерия Хи-квадрат (χ2) оценивает не достоверность различия распределений, а степень этих различий. Малоинформативные (I<0,5) признаки были исключены из рассмотрения.
После построения прогностической таблицы производилась проверка её информативности на исследованной группе женщин. В ходе проверки сравнивались предсказанные случаи ВУИ с фактическими и составлялась четырехпольная таблица с последующим определением определение чувствительности, специфичности, безошибочности, вероятности ложноположительного и ложноотрицательного ответа.
На II этапе исследования, для оценки эффективности разработанного алгоритма врачебных действий, был определен минимальный объем
выборки с применением номограммы Альтмана, позволяющий иметь 80% процентную мощность обнаружения клинически важной разницы в частоте различных осложнений беременности и родов и вероятности диагностики инфекции из плаценты в 40% между двумя группами при 5% уровне значимости (рис.2).
Рис. 2. Номограмма Альтмана для определения объема выборки
В группе пациенток, получающих антибактериальную терапию, предположена частота осложнений беременности и родов и вероятность диагностики инфекции в 20% случаев (р1=0,20). Исходя из наименьшей разности в долях в 40%, предполагаемая доля указанных параметров в группе с лечением по алгоритму составляет 60% (р2=0,60). По номограмме Альтмана (Altman D.G., 1983) линия, соединяющая значение стандартизованной разности 0,8 и мощности 80% пересекают ось объема выборки в точке со значением 50 при уровне значимости 0,05, указывая на N/2 наблюдений (25) в каждой из сравниваемых групп. Таким образом, необходимо минимальное наличие 25-и женщин в каждой из сравниваемых групп, чтобы иметь 80%-й шанс обнаружения значимой разницы при 5%-м уровне значимости.
Для сравнения двух методов лечения в динамике наблюдения и по результатом лечения использовался для дихотомических данных - χ2 с поправкой Йетса или точный критерий Фишера, для числовых данных - Манна-Уитни U критерий, которому было отдано предпочтение в связи с тем, что не выполнялись условия для использования однофакторного ANOVA - нормальность распределения и равенство дисперсий в сравниваемых группах.