Роль пробиотика пробифор в лечении рецидива и поддержании ремиссии язвенного колита 14. 00. 05 внутренние болезни
| Вид материала | Автореферат |
- Роль гравитационной хирургии в лечении стероид-зависимых и стероид-резистентных форм, 318.64kb.
- Рекомендации по применению препарата профеталь® в терапии неспецифический язвенный, 22.28kb.
- Тема : Хирургическое лечение осложнённого неспецифического язвенного колита. Болезнь, 118.83kb.
- Обоснование механизмов действия гирудорефлексотерапии в комплексном лечении бронхиальной, 390.9kb.
- Plantago ovata (Мукофальк®) в терапии язвенного колита составитель, 509.52kb.
- Г. С. Солдатова, В. К. Мазо, Г. Г. Егиазарян продукты серии «нутрикон» и их роль, 1669.11kb.
- Коллапсотерапия в комплексном лечении деструктивного туберкулёза лёгких 14. 00., 428.25kb.
- Расписание лекций по дисциплине «внутренние болезни», 62.03kb.
- Рабочая учебная программа по специальности аспирантуры «внутренние болезни» Кафедра, 517.71kb.
- Расписание лекций по дисциплине «внутренние болезни», 61.13kb.
На правах рукописи
КАЗАРИНА АЛИНА ВЯЧЕСЛАВОВНА
РОЛЬ ПРОБИОТИКА ПРОБИФОР В ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВА И ПОДДЕРЖАНИИ РЕМИССИИ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
14.00.05 - внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2009
Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
^ Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Яковенко Эмилия Прохоровна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, доцент Мельниченко Владимир Ярославович
ФГУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова Росздрава»
доктор медицинских наук, профессор ^ Лоранская Ирина Дмитриевна
ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава».
Ведущее учреждение: Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии.
Защита диссертации состоится « 18 » сентября 2009 года на заседании диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.123.01 при ФГУ «НМХЦ им. Н.И.Пирогова Росздрава» по адресу: Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института усовершенствования врачей ФГУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова Росздрава» по адресу: Москва, ул. Нижняя Первомайская, 65.
Автореферат разослан « 16 » июля 2009 года.
Ученый секретарь совета по защите
докторских и кандидатских диссертаций
ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава»
доктор медицинских наук, профессор С.А.Матвеев
^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Язвенный колит представляет собой одну из наиболее сложных и не решённых проблем современной гастроэнтерологии. По тяжести течения, частоте осложнений и потери трудоспособности в молодом возрасте он занимает одно из первых мест в структуре болезней желудочно-кишечного тракта (Головенко О.В., 2008; Григорьева Г.А., 2007; Комаров Ф.И. и соавт., Lichtenstein G.R. et al., 2007). В лечении язвенного колита с использованием препаратов 5-аминосалициловой кислоты достигнут определённый прогресс, но у значительной части пациентов эффективность данной терапии остаётся низкой, что требует разработки новых терапевтических направлений (Белоусова E.A., 2002; Халиф И.Л., Лоранская И.Д., 2004; Sandborn W.J., 2008).
Современные клинические и экспериментальные исследования подтверждают важную роль интестинальной микрофлоры в патогенезе воспалительных заболеваний кишки (Корнева Т.К., 2008, Duchmann R. et al., 2006). Так, изменение микробных популяций в кишечных биотопах у лиц с генетической предрасположенностью вызывает срыв регуляторных механизмов, сдерживающих иммунные реакции на кишечные бактерии (Лоранская И.Д., 2008; Farrell R.J., Peppercorn M.A., 2007). В результате, при воспалительных заболеваниях кишечника формируется аберрантный иммунный ответ на внутрипросветные антигены, например, на резидентные кишечные бактерии с потерей толерантности макроорганизма к нормальной кишечной флоре (Targan S.R., 1998; McCracken V.J., Gaskins H.R., 2003). Об иммунологических нарушениях при язвенном колите свидетельствуют высокие титры антител к кишечным бактериям и белкам кишечного эпителия, что при условии потери толерантности к нормальной микрофлоре может способствовать развитию аутоиммунной ответной реакции, направленной против слизистой оболочки кишечника (Sartor R.B., 2003, Kornbluth A., Sachar В., 2004; Duchmann R. et al., 2006).
Учитывая роль нарушений нормального состава кишечных бактерий в патогенезе язвенного колита в последние годы появились единичные публикации об использовании пробиотиков в лечении пациентов с язвенным колитом (Venturi A. et al., 1999; Bibiloni R. et al., 2005; Rambaund J.S. et al., 2006). Однако следует отметить, что данные исследования малочисленные, носят фрагментарный характер и опираются на ограниченное число наблюдений, поэтому нет убедительных доказательств в достоверности полученных результатов.
У пациентов с язвенным колитом актуальной и мало изученной проблемой остается эндогенная интоксикация, в патогенезе которой важнейшую роль играет нарушение нормального состава и транслокация кишечной микрофлоры за пределы кишки (Парфёнов А.И., 2003). В настоящее время предложен новый метод оценки уровня эндогенной интоксикации, основывающийся на определении общей и эффективной концентрации альбумина в крови, с помощью которого появилась возможность оценить баланс между накоплением и элиминацией токсинов в плазме крови при различных заболеваниях, включая язвенный колит (Добрецов Г.Е., 1998). В тоже время терапевтические подходы к коррекции эндогенной интоксикации у пациентов с язвенным колитом не разработаны.
В этой связи разработка оптимальных терапевтических схем, направленных на восстановление количественного и качественного состава кишечной микрофлоры с использованием пробиотиков представляется одним из перспективных подходов к повышению эффективности стандартных методов лечения язвенного колита.
^ Цель работы
Изучить влияние терапии, направленной на коррекцию микрофлоры кишечника с использованием пробиотика пробифор, на течение заболевания, частоту развития рецидивов и стойкость клинической ремиссии язвенного колита.
^ Задачи исследования
- Изучить состав кишечной микрофлоры у пациентов с язвенным колитом и определить взаимосвязь между протяжённостью воспалительного процесса в толстой кишке и степенью выраженности дисбактериоза кишечника.
- Изучить показатели эндогенной интоксикации в зависимости от протяжённости поражения толстой кишки.
- Провести сравнительный анализ показателей эндогенной интоксикации в зависимости от степени нарушения толстокишечной микрофлоры.
- Оценить влияние пробиотика пробифор в комплексном лечении рецидива язвенного колита.
- Определить роль пробиотика пробифор в поддержании ремиссии язвенного колита.
^ Научная новизна исследования
Впервые у пациентов с язвенным колитом установлена взаимосвязь между объёмом поражения толстой кишки, степенью активности воспалительного процесса и характером нарушения состава толстокишечной микрофлоры.
Впервые установлены факторы, влияющие на развитие и уровень эндогенной интоксикации у пациентов с язвенным колитом. Показано, что уровень эндогенной интоксикации коррелирует с объёмом поражения толстой кишки, степенью эндоскопической активности и выраженностью нарушений нормального состава кишечной микрофлоры.
В оценке уровня эндогенной интоксикации у пациентов с язвенным колитом впервые использован метод определения эффективной концентрации альбумина, общей концентрации альбумина и резерва связывания альбумина в плазме крови, показана высокая диагностическая значимость данного метода в оценке активности воспалительного процесса в толстой кишке.
Впервые в комплексном лечении рецидива и в поддерживающей терапии был использован современный пробиотический препарат пробифор, что позволило существенно повысить эффективность стандартной терапии у пациентов с язвенным колитом.
^ Практическая значимость
В ходе исследования показано, что обострение язвенного колита сопровождается глубокими нарушениями микробного биоценоза толстой кишки, обоснована необходимость их коррекции. При этом степень этих нарушений находится в прямой зависимости от активности воспалительного процесса в толстой кишке.
В практику внедрён новый доступный для врачей стационаров и поликлиник метод оценки уровня эндогенной интоксикации по результатам исследования эффективной концентрации альбумина крови, снижение которой является достоверным диагностическим тестом обострения язвенного колита.
Разработана схема лечения, направленная на нормализацию кишечной микрофлоры у пациентов с язвенным колитом в фазу обострения и ремиссии, которая позволила существенно повысить эффективность стандартной терапии.
^ Основные положения, выносимые на защиту
- У подавляющего большинства пациентов с язвенным колитом выявляются нарушения нормального состава кишечной микрофлоры. Степень тяжести дисбактериоза пропорциональна протяжённости и активности воспалительного процесса в толстой кишке.
- Выраженность эндогенной интоксикации у пациентов с язвенным колитом зависит от степени активности процесса и выраженности дисбиотических нарушений.
- Включение в комплексную терапию пациентов с язвенным колитом пробиотика пробифор способствует восстановлению кишечной микрофлоры, существенному снижению уровня эндогенной интоксикации и повышению эффективности противорецидивной и поддерживающей терапии заболевания.
^ Реализация и внедрение полученных результатов работы
Результаты исследования внедрены в практику отделений гастроэнтерологии, терапии ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава», отделения гастроэнтерологии ЦКБ Управления Делами Президента. Данные работы используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава» и на кафедре гастроэнтерологии ФУВ РГМУ.
^ Апробация диссертации
Основные положения диссертации были обсуждены на совместном заседании преподавателей кафедры внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава» и кафедры гастроэнтерологии ФУВ РГМУ. Материалы диссертации доложены на IX и X общероссийском конгрессе "Человек и лекарство" (2007 г, 2008 г), конкурсе молодых учёных НМХЦ им. Н.И. Пирогова – 2008, IX съезде научного общества гастроэнтерологов России (2009 г).
Публикации
Материалы диссертации отражены в 10 научных публикациях и материалах научно-практических конференций, 1 из которых в издании, рекомендованном ВАК.
^ Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 181 странице машинописного текста, состоит из 7 глав, в которых представлены введение, обзор литературы, сведения о пациентах и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 5 рисунками. Библиографический указатель включает 284 работы. Из них на русском языке 116 источников и 168 работ на иностранных языках.
^ Материалы и методы исследования
В исследование включено 125 пациентов с левосторонней и тотальной формой язвенного колита средней степени тяжести (77 мужчин, 48 женщин, средний возраст 38,5 лет).
При отборе пациентов с язвенным колитом использовали критерии включения: 1) наличие обострения заболевания; 2) тотальное или левостороннее поражение толстой кишки; 2) течение заболевания средней степени тяжести; 3) отсутствие сопутствующих заболеваний и ментальных нарушений, препятствующих обследованию и требующих дополнительной терапии; 4) подписание информированного согласия на участие в исследовании.
Критериями исключения являлись: 1) дистальный ограниченный колит – проктит и проктосигмоидит; 2) легкое или тяжёлое течение язвенного колита; 3) наличие осложнений (токсическая дилатация толстой кишки; перфорация толстой кишки; кишечное кровотечение; сепсис; стриктуры и стенозы толстой кишки; воспалительные полипы толстой кишки; тромбозы и тромбоэмболии; рак толстой кишки) и тяжёлых системных поражений, требующих дополнительной терапии; 4) наличие злокачественных опухолей любой локализации в настоящее время и в анамнезе.
После одобрения локальным этическим комитетом и получения согласия на участие в исследовании пациенты в зависимости от применяемых схем лечения были распределены на три группы.
Схема терапии, используемая у пациентов первой группы в период обострения ЯК, включала: 1) месалазин (салофальк) 4 г/сутки; 2) предни-золон 20–40 мг/сутки с постепенным уменьшением дозы и отменой препарата; 3) ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки в сочетании с метронидазолом 250 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. После окончания антибактериальной терапии назначался пробиотик пробифор по 10 доз 3 раза в день в течение месяца. По достижению клинико-эндоскопической ремиссии пациенты переводились на поддерживающую терапию месалазином 2 г/сутки в сочетании с пробифором, который назначался по 10 доз 3 раза в день месячными курсами ежеквартально, а также в случае появления жидкого стула препарат использовался «по требованию».
У пациентов второй группы схема лечения рецидива ЯК включала: 1)месалазин (салофальк) 4 г/сутки; 2) преднизолон 20–40 мг/сутки с постепенным уменьшением дозы и отменой препарата; 3) ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки в сочетании с метронидазолом 250 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. Поддерживающая терапия проводилась препаратом салофальк 2 г/сутки.
Схема лечения пациентов третьей группы включала: 1) месалазин (салофальк) 4 г/сутки; 2) преднизолон 20–40 мг/сутки с постепенным уменьшением дозы и отменой препарата. Антибактериальная терапия и терапия пробиотиком пробифор не проводились. Поддерживающая терапия была аналогична как у пациентов второй группы.
Всем пациентам были выполнены клинико-эндоскопические, микробиологические и лабораторные исследования, проводимые до лечения, через месяц и год от начала терапии. Клиническое исследование пациентов с язвенным колитом состояло из анализа жалоб, анамнестических и физикальных данных, осмотра перианальной области и пальцевого исследования прямой кишки. Колонофиброскопию выполняли с помощью диагностических видеоколоноскопов производства фирмы «Olympus GF-401» (Япония). У всех пациентов при колонофиброскопии была взята биопсия из наиболее пораженного участка слизистой оболочки средней трети сигмовидного отдела толстой кишки.
Для оценки степени тяжести рецидива и эндоскопической активности язвенного колита использовалась классификация, предложенная М.Х. Левитаном с соавторами, в соответствии с которой выделяются 3 степени тяжести (легкая, среднетяжелая и тяжелая) и активности (низкая, умеренная и высокая) процесса (Левитан М.Х. с соавт., 1980).
Бактериологическое исследование кала проводилось по методике, а интерпретация полученных результатов по критериям, разработанным Московским научно-исследовательским институтом эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н.Габричевского. Степень выраженности нарушений состава микрофлоры толстой кишки основывалась на классификации В.М.Бондаренко (Бондаренко В.М., 2007).
Показатели эндогенной интоксикации – эффективную концентрацию альбумина (ЭКА, г/л), общую концентрацию альбумина (ОКА, г/л) измеряли на анализаторе АКЛ-01 с помощью наборов реактивов «Зонд-Альбумин» (производство НИМВЦ «Зонд», Москва) в соответствии с прилагаемой инструкцией. Определение резерва связывания альбумина (РСА) вычислялось по формуле: РСА = ЭКА/ОКАх100%.
Для выявления сопутствующих заболеваний всем пациентам с язвенным колитом при первичном исследовании были выполнены эзофагогастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и биохимические пробы печени.
При статистической обработке полученных результатов использовались программы для IBM PC «Primer of Biostatistics Version 4.03 by Stanton A. Glantz» (Х2 и t-тест Стьюдента). Различия между изучаемыми параметрами считались достоверными при p < 0,05.
^ РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Включенные в исследование пациенты в группах были сопоставимы по демографическим и клиническим показателям (табл. 1)
^ Таблица 1
Клиническая характеристика исследуемых пациентов
| Признаки | Количество пациентов в группе с наличием признака | |||||
| ^ Первая группа (n=42) | Вторая группа (n=42) | Третья группа (n=41) | ||||
| n | % | n | % | n | % | |
| Номер графы | 1 | 2 | 3 | |||
| Мужчины | 26 | 61,9 | 26 | 61,9 | 25 | 60,9 |
| Женщины | 16 | 38,1 | 16 | 38,1 | 16 | 39,1 |
| Левосторонний ЯК | 17 | 40,5 | 17 | 40,5 | 16 | 39,1 |
| Тотальный ЯК | 25 | 59,5 | 25 | 59,5 | 25 | 60,9 |
| ^ Средний возраст (годы) | 33±1,8 | 35±2,1 | 35±1,6 | |||