Чл корр. Рамн, профессор Е. Л. Насонов

Вид материала

Документы

Содержание Современные методы терапии больных с привычным невынашиванием беременности Эндокринные нарушения Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике Показания к профилактике тромбоэмболических осложнений во время беременности и в послеродовом периоде Плацентарная недостаточность в клинике невынашивания беременности Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

Подобный материал:

• Информационное письмо уважаемые коллеги!, 26.97kb.
• Понедельник зал 1 13. 45 – 17. 30 Пленарное заседание, 309.12kb.
• Программа российской научно-практической конференции с международным участием «современные, 40.31kb.
• Лечение недержания мочи у мужчин о. Б. Лоран, член корр. Рамн, профессор, зав каф урологии, 39.64kb.
• Пленарные заседания, 339.22kb.
• Мониторинг состояния репродуктивного потенциала у подростков Иркутской области Промежуточный, 191.02kb.
• Программа 14 ноября. Понедельник. 30 10. 20 Регистрация участников 10. 30 -11. 45 Член-корр., 38.75kb.
• Рекомендации для врачей Санкт-Петербург 2000, 1226.62kb.
• Автореферат на соискание ученой степени, 643.39kb.
• Протокол ведения больных, 1067.48kb.

^ Современные методы терапии больных с привычным невынашиванием беременности

Профессор А.А. Агаджанова

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН


Тактика ведения беременности у больных с привычным невынашиванием представляет собой актуальную проблему современного акушерства. Особую важность приобретает пренатальное наблюдение, своевременная диагностика и коррекция выявляемых нарушений с целью предотвращения выкидыша или рождения глубоко недоношенного ребенка.

В настоящее время установлено, что 15–20% всех клинически диагностируемых беременностей заканчивается спонтанным прерыванием, из них 75–80% в сроки до 12 недель. Подобное явление, получившее название «очень ранние потери беременности», имеет место в популяции, вероятно, как фактор естественного отбора, препятствующий развитию генетически аномальных плодов.

При спорадическом выкидыше действие повреждающих факторов носит преходящий характер, без нарушения репродуктивной функции женщины в последующем. Вместе с тем в группе женщин, потерявших первую беременность, существует категория больных (3–5%), в организме которых присутствуют эндогенные факторы, препятствующие нормальному развитию эмбриона/плода. В последующем это приводит к повторным прерываниям беременности, т.е. к симптомокомплексу привычного выкидыша.

Так, установлено, что риск потери беременности после первого выкидыша составляет 13–17%, что соответствует частоте спорадического выкидыша в популяции, тогда как после 2–х предшествующих самопроизвольных прерываний риск потери желанной беременности возрастает более чем в 2 раза и составляет 36–38%.

У женщин, не имеющих живых детей, т.е. страдающих первичным привычным невынашиванием беременности вероятность выкидыша выше и составляет 40–45% после третьего самопроизвольного прерывания.

Согласно определению ВОЗ привычным выкидышем принято считать наличие в анамнезе у женщины подряд трех и более самопроизвольных прерываний беременности в сроки до 22 недель.

Однако учитывая вышеуказанный возрастающий с увеличением числа неудач риск потери желанной беременности, большинство специалистов, занимающихся проблемой невынашивания, в настоящее время приходят к выводу, что достаточно двух последовательных выкидышей, чтобы отнести супружескую пару к категории привычного выкидыша с последующим обязательным обследованием и комплексом мер по подготовке к беременности.

В этиологической структуре привычного выкидыша выделяют генетические, анатомические, инфекционные, эндокринные и иммунологические факторы. При исключении всех вышеперечисленных причин, ведущих к потерям беременности, остается группа больных, генез привычного выкидыша которых представляется неясным (идиопатические).

Доля генетических нарушений в структуре причин привычного невынашивания относительно мала и составляет 3–6% у женщин с тремя и более выкидышами в анамнезе.

У пар с привычным выкидышем в 3–6% случаев имеют место структурные изменения хромосом (внутри– и межхромосомные). В результате мейоза могут образоваться так называемые несбалансированные хромосомные перестройки, при которых эмбрион либо нежизнеспособен, либо является носителем тяжелой хромосомной патологии.

Необходимо обратить внимание на особенности семейного анамнеза – наличие в семье врожденных аномалий, детей с задержкой умственного развития, родственников с бесплодием и невынашиванием беременности неясного генеза, случаев перинатальной смертности.

Целесообразно у пар с 2 и более выкидышами (особенно при отсутствии здоровых детей) проводить тщательный сбор семейного анамнеза, исследование кариотипа супругов, цитогенетический анализ абортуса, генетическое консультирование и при наличии показаний – пренатальную диагностику.

Согласно существующим в настоящее время представлениям, помимо генетических и, частично, инфекционных причин, ведущих к закладке аномального эмбриона, реализация повреждающего действия других факторов (анатомических, эндокринных, иммунологических) состоит в создании неблагоприятного фона для развития генетически полноценного плодного яйца, что ведет к истощению резервных возможностей хориона и остановке развития (эмбриогенеза).

Подобное явление, при котором гибель эмбриона предшествует экспульсии плодного яйца, в мировой литературе получило название «неразвивающаяся беременность» («missed abortion»). Критическими сроками в I¤триместре беременности являются: 6–8 недель – гибель эмбриона, 10–12 недель – экспульсия плодного яйца.

^ Эндокринные нарушения в структуре причин привычного выкидыша составляют 8–20%. Наиболее значимыми из них являются: гиперандрогения, недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), дисфункция щитовидной железы, сахарный диабет.

Гиперандрогения – патологическое состояние организма, обусловленное избыточной продукцией андрогенов, синтезирующихся в надпочечниках и яичниках (адреногенитальный синдром, поликистоз яичников, гиперандрогения смешанного генеза). В отличие от более выраженных клинических случаев при бесплодии причиной невынашивания являются стертые неклассические формы гиперандрогении, выявляемые при нагрузочных пробах или во время беременности.

При гиперандрогении любого генеза наиболее часто прерывание беременности наступает в I триместре – по типу неразвивающейся беременности или анэмбрионии. У 24% женщин с гиперандрогенией отмечено предлежание ветвистого хориона, так как имплантация происходит преимущественно в нижних отделах матки.

Если беременность не прервалась на ранних этапах, следующим критическим моментом является развитие функциональной истмико–цервикальной недостаточностью (ИЦН), имеющей место у 40% женщин.

На более поздних сроках (24–26, 28–32 недели) возможно развитие тяжелой плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития, в отдельных случаях приводящей к антенатальной гибели плода.

После самопроизвольных выкидышей примерно у 1/3 больных с гиперандрогенией усугубляются гормональные нарушения, что не только ухудшает исход последующей беременности, но и может приводить к вторичному бесплодию, к нарушению менструальной функции вплоть до аменореи, усилению гирсутизма. В связи с этим своевременная диагностика и коррекция гиперандрогении путем подбора адекватной терапии является профилактикой дальнейших нарушений репродуктивной функции, в частности, невынашивания беременности.

При гиперандрогении надпочечникового генеза подготовка начинается с дексаметазоновой пробы: с 5 дня менструального цикла дексаметазон назначается в дозе 0,5 мг (1 таблетка) 4 раза в сутки в течение 3 дней, затем дозу уменьшают под контролем уровней андрогенов. При наступлении беременности лечение дексаметазоном необходимо продолжить в течение всего гестационного периода в низких дозах – 1/4–1/2 таблетки ежедневно.

При гиперандрогении яичникового генеза лечение более длительное: в течение 2–3 месяцев назначают гестагены для подготовки эндометрия к имплантации – преимущественно Дюфастон в суточной дозе 20 мг, затем проводится стимуляция овуляции клостилбегитом с одновременным назначением дексаметазона. Дюфастон (дидрогестерон), являясь структурным аналогом натурального прогестерона, имеет преимущества перед другими гестагенными препаратами, поскольку не обладает андрогенным и кортикоидным влиянием, не нарушает липидный и углеводный обмен, что особенно важно для пациенток с гиперандрогенией и метаболическими нарушениями.

При отсутствии эффекта в течение 3 месяцев следует сделать перерыв, после чего повторить курс лечения, начиная с гестагенов (Дюфастона). После второй неудачной попытки показано оперативное лечение – клиновидная резекция поликистозных яичников, желательно лапароскопическим доступом.

Гиперандрогения смешанного генеза требует более длительной подготовки и начинается с нормализации обменных процессов – коррекции нарушений жирового обмена. В случае выраженных нарушений менструального цикла показано назначение гормональной контрацепции препаратом Диане–35, после чего проводится стимуляция овуляции клостилбегитом на фоне приема дексаметазона в цикле зачатия.

С первых недель беременности необходимо проводить профилактику плацентарной недостаточности с помощью назначения метаболической терапии.

У этой группы больных беременность нередко осложняется гипертонией и развитием гестоза, в связи с чем обязательны контроль уровня артериального давления, потребляемой соли и жидкости, диетотерапия.

К анатомическим причинам привычного выкидыша относят: врожденные аномалии развития матки (двойная, двурогая, седловидная, однорогая матка, частичная или полная внутриматочная перегородка) и приобретенные анатомические дефекты – внутриматочные синехии (синдром Ашермана), субмукозную миому матки. Частота анатомических аномалий у пациенток с привычным выкидышем колеблется в пределах 3–16%, что, вероятно, связано с различными диагностическими возможностями исследовательских центров.

Прерывание беременности при анатомических аномалиях матки может быть связано с неудачной имплантацией плодного яйца (часто на внутриматочной перегородке, вблизи субмукозного узла миомы), недостаточно развитой васкуляризацией и рецепцией эндометрия, тесными пространственными взаимоотношениями, часто сопутствующей ИЦН, гормональными нарушениями (гипоэстрогения, недостаточность лютеиновой фазы).

В настоящее время для постановки диагноза проводят гистеросальпингографию, гистероскопию, в отдельных сложных случаях для верификации диагноза используют ядерно–магнитный резонанс органов малого таза.

Оперативное лечение наиболее эффективно при наличии внутриматочной перегородки и синехий. Предпочтение отдается гистерорезектоскопии. Частота последующих выкидышей у данной группы женщин составляет 10% по сравнению с 90% до операции. Удаление внутриматочной перегородки производится гистерорезектоскопом при обязательном контроле со стороны брюшной полости за глубиной рассечения при помощи лапароскопа.

При ведении беременности у подобных больных на ранних сроках целесообразен постельный или полупостельный режим, назначение спазмолитических (но–шпа) и растительных седативных препаратов, терапия Дюфастоном до 16–20 недель гестации в суточных дозах 20–30 мг. Обязательным является назначение комплекса метаболической терапии для нормализации обменных процессов и профилактики гипотрофии плода, а также препаратов, улучшающих кровообращение в сосудах плаценты – эссенциале–форте, актовегин, троксевазин.

Исследования последних лет показали, что у женщин с привычным невынашиванием бактериально–вирусная колонизация эндометрия встречается достоверно чаще, чем у женщин с нормальным акушерским анамнезом. Так, вне беременности диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован у 73% больных, в 87% случаев наблюдается персистенция условно–патогенных микроорганизмов в эндометрии.

Смешанная вирусная инфекция (вирус простого герпеса, Коксаки А, Коксаки В, энтеровирусы 68–71, цитомегаловирус) сочетается с персистенцией 2–3 и более анаэробных и аэробных бактерий.

Персистенция микроорганизмов характеризуется привлечением в очаг хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов, естественных киллеров, Т–хелперов, синтезирующих различные цитокины. По–видимому, подобное состояние эндометрия препятствует созданию локальной иммуносупрессии в преимплантационный период, необходимой для формирования защитного барьера и предотвращения отторжения наполовину чужеродного плода.

Обследование вне беременности больных с привычным невынашиванием обязательно должно включать бактериологическое исследование отделяемого цервикального канала и при обнаружении патогенных микроорганизмов определение их чувствительности к антибиотикам.

Проведение антибактериальной терапии, подобранной индивидуально, помогает нормализовать иммунологические процессы в эндометрии, создать благоприятные условия для последующей имплантации и предотвратить инфекционное поражение эмбриона. Целесообразно сочетать антибактериальную терапию с приемом метронидазола либо клиндамицина, воздействующих на анаэробную флору.

При ведении больных с персистирующей вирусной инфекцией основное внимание уделяется нормализации иммунных процессов для избежания обострений во время беременности. Опасность для плода представляет только первая встреча организма с вирусами простого герпеса и цитомегаловируса у серонегативных женщин.

Вне беременности при частых обострениях герпетической инфекции назначается противорецидивный курс противовирусными препаратами: ацикловиром, фамцикловиром, валацикловиром. Используются иммуномодулирующие препараты – ларифан, ридостин, деринат, имунофан.

В первом триместре беременности при обострении вирусной инфекции целесообразно внутривенное капельное введение иммуноглобулина в дозе 25,0 мл через день трехкратно или препарата октагам в дозе 2,5–5 г (50–100 мл). У вирусоносителей с частыми обострениями необходимо провести подобные курсы во II и III триместрах беременности.

В настоящее время известно, что около 80% всех ранее необъяснимых случаев повторных потерь беременности связано с иммунологическими нарушениями. Иммунная система, эволюционно предназначенная для распознавания и элиминации чужеродных антигенов, нередко служит причиной неадекватного ответа организма матери на развитие беременности.

Выделяют аутоиммунные и аллоиммунные нарушения, ведущие к отторжению эмбриона/плода.

При аллоиммунных нарушениях иммунный ответ женщины направлен против антигенов ребенка, полученных от отца и являющихся потенциально чужеродными для организма матери. В настоящее время к аллоиммунным процессам, ведущим к отторжению плода, относят: наличие у супругов повышенного количества общих антигенов системы HLA (родственные браки); низкий уровень блокирующих антител в сыворотке матери; повышенное содержание естественных киллеров в эндометрии и периферической крови матери как вне, так и во время беременности.

При аутоиммунных процессах мишенью для агрессии иммунной системы становятся собственные ткани материнского организма. В этой ситуации плод страдает вторично в результате повреждения сосудов развивающейся плаценты. Из аутоиммунных нарушений, являющихся причиной акушерской патологии, общепризнанным является антифосфолипидный синдром (АФС). Частота встречаемости АФС среди пациенток с привычным выкидышем составляет 27–42%, причем без проведения лечения гибель эмбриона/плода наблюдается у 90–95% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипидам. Микротромбозы в сосудах формирующейся плаценты нарушают ее функцию, что ведет к плацентарной недостаточности и в ряде случаев заканчивается гибелью эмбриона/плода.

В мировой литературе описаны следующие основные направления медикаментозной терапии больных с АФС:

– кортикостероиды в сочетании с антикоагулянтами и антиагрегантами;

– назначение кортикостероидов совместно с ацетилсалициловой кислотой;

– коррекция системы гемостаза антикоагулянтами и антиагрегантами;

– монотерапия ацетилсалициловой кислотой;

– монотерапия гепарином;

– высокие дозы иммуноглобулина внутривенно.

По данным зарубежных исследователей, при применении различных видов медикаментозной терапии наиболее высокие положительные результаты по пролонгированию беременности отмечены при использовании высоких доз иммуноглобулинов, наиболее низкие – при монотерапии ацетилсалициловой кислотой (42%).

Без проведения терапии рождение жизнеспособных детей наблюдается лишь в 6% случаев.

Мы считаем оптимальной схему ведения больных с антифосфолипидным синдромом, включающую следующие основные направления:

• терапия кортикостероидами в низких дозах (5–10 мг в расчете на преднизолон);
  
• коррекция гемостазиологических нарушений антиагрегантами и антикоагулянтами по показаниям (предпочтение отдается низкомолекулярным гепаринам);
  
• профилактика плацентарной недостаточности – метаболическая терапия;
  
• профилактика реактивации вирусной инфекции при носительстве ВПГ II и ЦМВ.
  

Комплексная терапия кортикостероидами, иммуноглобулинами, антикоагулянтами и антиагрегантами не всегда приводит к желаемому эффекту ввиду наличия в ряде случаев непереносимости лекарственных средств, недостаточной эффективности используемых доз, а также вследствие возникающих побочных эффектов. Кроме того, остается категория больных, резистентных к лекарственной терапии.

Таким больным рекомендуется проведение сеансов лечебного плазмафереза. Ряд специфических эффектов плазмафереза – детоксикация, реокоррекция, иммунокоррекция, повышение чувствительности к эндогенным и медикаментозным веществам – создает предпосылки для его использования у больных антифосфолипидным синдромом.

Обобщая вышеизложенные данные, необходимо отметить, что невынашивание беременности представляет собой полиэтиологичную проблему, которую сложно, а иногда и невозможно решить во время беременности. В связи с этим необходимо всестороннее обследование больных с 2 и более выкидышами в анамнезе до наступления желанной беременности.

Обследование вне беременности должно включать:

• Оценку анамнестических данных
  
• Проведение гистеросальпингографии для выявления аномалий развития матки
  
• Гормональное обследование – тесты функциональной диагностики
  
• УЗИ
  
• Бактериологическое, вирусологическое исследование
  
• Оценка свертывающей системы крови
  
• Определение аутоантител
  
• HLA типирование
  
• По показаниям – медико–генетическое консультирование и анализ спермограммы мужа.
  

Коррекция выявленных нарушений должна быть своевременно начата и проведена еще до зачатия.

При наступлении беременности с ранних сроков необходимо назначение спазмолитических препаратов, из которых наиболее эффективным и безопасным является дротаверин (как при пероральном, так и при парентеральном введении).

Использование Дюфастона, ранее применяемого для коррекции гормональных нарушений (недостаточности лютеиновой фазы, при лечении гиперандрогении и др.), в настоящее время приобрело новое значение в связи с описанным иммунокорригирующим эффектом этого препарата. Так, установлено, что Дюфастон модулирует иммунный ответ беременной женщины от отторжения плода к его защите путем обеспечения достаточной активации прогестероновых рецепторов и последующей индукцией PIBF (прогестерон индуцируемого блокирующего фактора). PIBF представляет собой протеин массой 35 килодальтон, продуцируемый CD56 клетками и мононуклеарами периферической крови после активации рецепторов к прогестерону. PIBF, в свою очередь, определяет: снижение активности аллоиммунных реакций, в том числе подавление естественных киллеров и обеспечение иммунного ответа по типу превалирования Т–хелперов 2 типа. Таким образом, назначение Дюфастона в дозе 20 мг в сутки на ранних этапах гестации оказывает иммуномодулирующее воздействие и предотвращает реакции отторжения эмбриона.

Больные с привычным невынашиванием представляют собой группу риска по развитию фетоплацентарной недостаточности, гипотрофии плода, хронической внутриутробной гипоксии плода. В этой связи с ранних сроков целесообразно, помимо патогенетической и симптоматической терапии, проводить комплекс мер, направленных на профилактику плацентарной недостаточности, а также оценку функционирования фето–плацентарного комплекса.

Наш опыт показывает, что при предварительном обследовании и своевременно проведенном адекватном лечении, тщательном мониторинге гестационного процесса у больных с привычным невынашиванием рождение доношенных жизнеспособных детей составляет 98%.


^ Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике

К.м.н. В.О. Бицадзе, профессор А.Д. Макацария

ММА имени И.М. Сеченова


До настоящего времени тромбозы и тромбоэмболические осложнения остаются основной причиной смерти в большинстве развитых стран. Только в США от артериальных и венозных тромбозов ежегодно погибает около 2 млн человек и приблизительно такому же числу больных ежегодно удается пережить эпизоды глубоких венозных тромбозов, тромбоэмболий, цереброваскулярных тромбозов, транзиторных ишемических атак, коронарных тромбозов, тромбозов сетчатки и т.д. Даже от злокачественных новообразований погибает приблизительно в четыре раза меньше больных. Это свидетельствует о том, что тромбозы являются экстраординарной причиной заболеваемости и смертности населения, в том числе и материнской. По обобщенным данным мировой литературы, на 1000 родов приходится 2-5 тромботических осложнений. 50% всех венозных тробмоэмболических осложнений возникают у женщин в возрасте до 40 лет и, как правило, они связаны с беременностью.

Даже при физиологически протекающей беременности, особенно в III триместре, наступает гиперкоагуляция, что в первую очередь связано с увеличением почти на 200% I, II, VIII, IX, X факторов свертывания крови в сочетании со снижением фибринолитической активности и естественной антикоагулянтной (антитромбин III и протеин S) активности. Помимо этого, в III триместре скорость кровотока в венах нижних конечностей уменьшается наполовину, что обусловлено частично механической обструкцией беременной маткой венозного оттока, частично - снижением тонуса венозной стенки из-за гормональной перестройки организма во время беременности.

На 1000 родов приходится 2-5 случаев тромботических осложнений.

Таким образом, тенденция к стазу крови в сочетании с гиперкоагуляцией создает условия, благоприятствующие повышенному риску тромбообразования.

Дополнительными факторами риска по тромботическим осложнениям могут служить возраст (старше 35 лет), сердечно-сосудистая патология, эндокринные нарушения, гестоз, заболевания почек, гнойно-септические заболевания, а также ряд острых состояний (отслойка плаценты, эмболия околоплодными водами, длительная задержка мертвого плода в матке и др.). Гиперкоагуляция сменяется внутрисосудистым свертыванием крови, проявляющимся различными формами синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).

Следует отметить, что расширение показаний к кесареву сечению также сопряжено с повышенным риском тромбоза вследствие хирургического вмешательства, значительного изменения метаболизма, травмы, попадания тромбопластических субстанций в кровоток, иммобилизации, замедления венозного кровотока и пр.

Особое место среди факторов риска по тромбоэмболическим осложнениям занимают гнойно-септические процессы в области малого таза, так как в патологический процесс вовлекаются подвздошные, яичниковые, маточные вены, что может осложниться бактериальной легочной эмболией. При этом повышенная концентрация высокодисперсных белков плазмы (в частности, фибриногена) дополнительно опосредует повышенную структурную гиперкоагуляцию.

За последнее десятилетие клиническая картина обогатилась возможностями выяснения ряда ранее не известных патогенетических форм тромбоза: иммунных, а также генетических или так называемых наследственных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозу.

К иммунным формам относят тромбоз, обусловленный гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ), тромбоз, связанный с циркуляцией антифосфолипидных антител при антифосфолипидном синдроме, а также сравнительно недавно открытую новую форму иммунного тромбоза, обусловленного аутоантителами к фактору Виллебранда. При всех иммунных тромбозах независимо от генеза происходит внутрисосудистая агрегация тромбоцитов.

В последние годы значительно изменился взгляд на патогенез иммунных тромбозов. Если предыдущие концепции сводились к ингибиции патофизиологически важных естественных антитромботических агентов (антигенов) антителами, то в настоящее время основную роль отводят связыванию антител через различные протеины с клетками крови (тромбоциты и др.) или мембраной эндотелиальных клеток с последующей активацией протромботических механизмов этими клетками через их F_cgRII-рецепторы или через комплементарный каскад.

Наиболее изученными на сегодняшний день считаются механизмы возникновения гепарининдуцированной тромбоцитопении и тромбоза, обусловленного ГИТ.

Различают 2 типа ГИТ: наиболее частый I тип имеет раннее начало, сопровождается легкой тромбоцитопенией, возможно, связанной со способностью фракций гепарина (в основном нефракционированного), не обладающих антикоагулянтной активностью, усиливать небольшую активность тромбоцитов; тип II обусловливает спорадические, изолированные случаи тяжелой тромбоцитопении с поздним началом, иммуноспровоцированные и часто ассоциирующиеся с катастрофическим тромбозом.

В основе лечения тромбофилических состояний и ДВС-синдрома лежит устранение непосредственной причины их возникновения (например, антибиотикотерапия при гнойно-септических процессах), а также воздействие на основные звенья патогенеза. Целый ряд состояний в акушерстве диктует необходимость проведения профилактических мер.

^ Показания к профилактике тромбоэмболических осложнений во время беременности и в послеродовом периоде:

• беременные в возрасте старше 35–40 лет

• беременные с экстрагенитальной патологией, особенно с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почек

• повторнобеременные с отягощенным акушерским анамнезом (гнойно-септические заболевания, антенатальная гибель плода, задержка развития плода, нефропатия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты)

• наличие в анамнезе тромбозов и тромбоэмболий

• беременные, которым показана операция при беременности

• осложненное течение беременности, родов и послеродового периода: (нефропатия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, эмболия околоплодными водами, гнойно-септические заболевания, массивные гемотрансфузии)

• острые тромбозы и тромбоэмболии

• антифосфолипидный синдром

• генетические формы тромбофилии.

Критериями противотромботической терапии в акушерской практике являются ее эффективность и безопасность для матери и плода. Из всего арсенала противотромботических средств (непрямые и прямые антикоагулянты, антиагреганты, тромболитики) препаратами выбора были и остаются гепарин натрий и его производные. В акушерской практике гепарин натрий занимает особое место в связи с немедленным антикоагулянтным эффектом, существованием антидота, легкостью управления дозой, отсутствием тератогенного и эмбриотоксического эффектов. Непрямые антикоагулянты проходят через плаценту и обладают тератогенным и эмбриотоксическим эффектами. В исключительных случаях их применение ограничено II триместром беременности, когда органогенез завершен.

Однако, несмотря на множество преимуществ, обычный нефракционированный или высокомолекулярный гепарин обладает рядом нежелательных побочных свойств, которые в основном предопределены его структурой. Нефракционированный гепарин (НГ) представляет собой смесь кислых макромолекулярных цепей сульфатированных анионов мукополисахаридов с высоковариабельной молекулярной массой от 4000 до 40 000 Д.

Как известно, основные эффекты НГ - антитромбиновый и антитромбопластиновый. В основе этих эффектов лежит взаимодействие комплекса гепарин-АТ III с тромбином и комплекса гепарин-АТ III с рядом факторов свертывания (Ха, XIIa, XIa, IXa). Для ингибирования тромбина необходимы, как минимум, 18 сахарных остатков в молекуле гепарина, что возможно при молекулярной массе не менее 5400 Д. Соотношение у НГ анти-IIa- и анти-Ха-активности составляет 1:1.

Вследствие гетерогенности структуры НГ имеет биодоступность лишь 30%, так как связывается с множеством белков, клеток (макрофаги, клетки эндотелия и т.д.). Кроме того, НГ подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов (фактор IV), образуя комплекс гепарин-фактор. Это чревато возникновением гепариновой иммунной тромбоцитопении в результате образования антител к этому комплексу (наиболее опасная форма тромбоза).

Одним из нежелательных эффектов гепарина натрия является истощение АТ III при длительном его применении в больших дозах, что также может вызвать состояние гиперкоагуляции и стать причиной тромбоза. Понятно, что увеличение дозы гепарина натрия в такой ситуации не приводит к антикоагулянтному эффекту.



При внутривенном введении время полужизни гепарина натрия составляет 2 ч, что требует частого введения препарата; при подкожном введении время полужизни НГ увеличивается из-за длительного всасывания из подкожного депо: в этом случае возможно применение НГ 2 раза в сутки через 12 ч. Терапевтический эффект НГ достигается при увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в 1,5-2,5 раза по сравнению с нормой. Терапия НГ требует регулярного лабораторного контроля в связи с опасностью геморрагий - основного побочного эффекта НГ. К другим побочным влияниям НГ относятся остеопороз, алопеция, некроз кожи; возможно проявление реакции гиперчувствительности.



Последние 5-7 лет в клиническую медицину активно внедряются низкомолекулярные гепарины (НМГ), зарекомендовавшие себя с лучшей стороны, так как в большинстве случаев проявляют большую противотромботическую активность и достоверно гораздо более низкую выраженность геморрагических осложнений и других побочных эффектов.

НМГ получают путем деполимеризации НГ, их молекулярная масса колеблется в пределах от 4 до 8 кД. Деполимеризацию можно осуществить химическим, ферментным и физическим методом (g-излучение).

Изменение структуры молекулы гепарина, т.е. уменьшение молекулярной массы почти в 3 раза, повлекло за собой и изменения фармакодинамики и фармакокинетики. НМГ имеют более высокую биодоступность, чем НГ (около 98%), больший период полужизни. НМГ меньше связываются с различными белками, клетками. В отличие от НГ их почечный клиренс значительно преобладает над клеточным (что важно учитывать у больных с почечной недостаточностью). Кроме того, НМГ в гораздо меньшей степени, чем НГ, связываются с клетками эндотелия, что также обеспечивает длительную циркуляцию в плазме (в 2-4 раза дольше).

НМГ не обладают антитромбиновым свойством и, следовательно, не вызывают гипокоагуляции. Противотромботический эффект НМГ в основном зависит от его влияния на фактор Ха.

Однако если в состав НМГ входят фракции с молекулярной массой более 5400 Д, что эквивалентно более чем 18 дисахаридным остаткам, то также проявляется анти-IIa-активность. Так, у одного из наиболее ранних НМГ, надропарина кальция, молекулярная масса которого в среднем 4500 Д, благодаря фракциям с молекулярной массой больше 5400 Д соотношение анти-IIa- и анти-Ха-активности равно 1:4.

НМГ способствуют также активации фибринолиза путем освобождения из эндотелия тканевого активатора плазминогена t-PA; кроме того, они меньше подвержены действию антигепаринового фактора IV тромбоцитов и, соответственно, реже вызывают гепариновую иммунную тромбоцитопению.

Противотромботический эффект НМГ долго связывали исключительно с анти-Ха-активностью, пока не выяснилось, что только 30% активности НМГ осуществляется через АТ III, а 70% - через так называемый ингибитор внешнего пути свертывания TFPI, взаимодействие с гепарин-кофактором II, ингибицию прокоагулянтного действия лейкоцитов, активацию фибринолиза, модуляцию сосудистого эндотелия (рецепторно- и нерецепторно-обусловленную). Это объясняет, почему у пациентов сохраняется “антитромботическое состояние” после подкожного введения профилактической дозы НМГ в течение 24, ч несмотря на то, что уже через 12 ч после инъекции анти-Ха-активность не обнаруживается.

Прогресс в области гемостазиологии показал, что в генезе большинства тромботических явлений огромную роль играют активация внешнего пути свертывания и выделение в кровь тканевого фактора (ТФ). Этот механизм преобладает во время беременности, в перинатальном, послеоперационном периодах, при гнойно-септических заболеваниях, антифосфолипидном синдроме (АФС), ожирении, онкологических и множестве сердечно-сосудистых заболеваний, а также при ряде связанных с ними состояний: пороках сердца, кава-фильтре, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике, тромбоэмболии легочной артерии, дистресс-синдроме легких, отслойке плаценты, эмболии околоплодными водами и др.

TFPI-фактор, или липопротеин-ассоциированный ингибитор коагуляции (LACI-фактор), является мощным естественным ингибитором внешнего пути свертывания. НМГ способны значительно повышать его уровень в крови. TFPI-фактор контролирует обусловленный фактором Ха механизм отрицательной обратной связи и ингибирует ряд комплексов, которые через образование протромбиназы ведут к генерации тромбина и затем фибрина.

TFPI имеет и другие фармакологические свойства, как потенциальное антитромботическое средство: это ингибитор образования протеаз, прямой ингибитор фактора Ха и эластазы, ингибитор, обусловленный ТФ активации тромбоцитов и макрофагов; он взаимодействует с липопротеинами низкой плотности с изменением их патогенетической роли (особенно при атеросклерозе), взаимодействует с эндотелием сосудов, обеспечивает модуляцию эндогенных гликозаминогликанов, нейтрализует эндогенно образующийся ТФ.

В нормальных физиологических условиях TFPI синтезируется в микроваскулярном эндотелии и в небольших количествах мегакариоцитами и макрофагами и не синтезируется нормальными гепатоцитами или эндотелием крупных сосудов. Незначительные количества TFPI исходят из фибробластов, но при активации этих клеток уровнь TFPI повышается в 6-8 раз.

Возвращаясь к эффектам НМГ, следует отметить, что независимо от патогенетического механизма тромбозов общим для них является активация тромбинового пути, и преимуществом НМГ является их способность препятствовать образованию тромбина. Если учесть меньшую зависимость противотромботического эффекта НМГ от уровня АТ III, чем у НГ, то можно думать о применении НМГ у больных с дефицитом АТ III.

В отличие от НГ, благодаря меньшей молекулярной массе и большей биодоступности, НМГ дольше циркулируют в крови и обеспечивают продолжительный противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах. Возможно однократное подкожное введение препарата в сутки: препараты не вызывают образования гематом в области инъекций.

НМГ не вызывают гипокоагуляции, поскольку противотромботический эффект направлен на ингибцию Ха-фактора и внешнего пути свертывания крови; в гораздо меньшей мере подвержены влиянию антигепаринового фактора 4 тромбоцитов, соответственно крайне редко вызывают тромбоцитопению и не обусловливают иммунных тромбозов (табл. 1).

Учитывая механизм действия НМГ и результаты их применения в широкой клинической практике, большинство исследователей считают, что нет необходимости в лабораторном контроле при использовании НМГ в профилактических целях. Тем не менее оценку их антикоагулянтного эффекта можно проводить по анти-Ха-активности. Биологические методы контроля терапии НГ и НМГ с учетом их действия на различные компоненты системы гемостаза представлены в таблице 2.

До появления НМГ контроль терапии преследовал цель обеспечения адекватной дозы НГ во избежание опасных геморрагических осложнений. При применении НМГ практически не существует проблемы гипокоагуляционных эффектов. Однако, весьма актуален контроль эффективности препарата. Для этой цели можно использовать такие маркеры тромбофилии, как комплекс тромбин-антитробмин, фрагмены F1+2 протромбина и особенно продукты деградации фибрина-фибриногена. Маркеры внутрисосудистого свертывания крови и тромбофилии представлены в таблице 3.

Установление отсутствия трансплацентарного перехода НМГ открыло большие возможности широкого применения его в акушерской практике, особенно у беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, с АФС и при ряде состояний, сопровождающихся тромбофилией и внутрисосудистым свертыванием крови. Преимущественное воздействие НМГ на внешний путь свертывания крови открывает заманчивую перспективу лечения эндотелиальных изменений при гестозах.

Опыт применения НМГ надропарина кальция (Фраксипарина) в акушерской практике свидетельствует о том, что НМГ являются препаратами выбора при профилактике тромбоэмболических осложнений у беременных с искусственными клапанами сердца, так как эти больные нуждаются в длительном (на протяжении всей беременности, родов) применении антикоагулянтов, а также у беременных с кава-фильтром, у больных с тромбозом в анамнезе и дефицитом естественных антикоагулянтов - АТ III и протеина С в качестве профилактики тромбоэмболических осложнений после кесарева сечения и в послеродовом периоде в группах высокого риска по этим осложнениям. НМГ дают положительный эффект у женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС. Патогенетически это оправдано в связи с тем, что НМГ влияют на те нарушения гемостаза, которые индуцируются волчаночным антикоагулянтом, антикардиолипинами, их комплексами, а именно, на нарушение пути активации и действия протеина С, повреждение эндотелия и нарушение высвобождения АТ III, TFPI, простациклина и пр. Таким образом, НМГ препятствуют развитию микро- и макротромбозов при АФС.

Положительным свойством НМГ (в частности, надропарина кальция) является купирование в течение 2-3 дней ДВС-синдрома у беременных с гестозами. Как правило, это сопровождается и регрессом заболевания. Однако если основные проявления гестоза не исчезают, то терапия НМГ более 1 нед нецелесообразна. Возможно, наблюдаемый положительный эффект НМГ у беременных с начальными формами гестоза обусловлен воздействием на эндотелий. Помимо стабилизирующего влияния антиагрегантов и антикоагулянтов, НМГ препятствуют экспрессии фактора Виллебранда на эндотелии.

Различают профилактические и лечебные дозы НМГ. Важным остается вопрос о длительности терапии, которая зависит от основного заболевания. Так, у беременных с наследственными тромбофилиями необходимо применять НМГ на протяжении всей беременности. Учитывая, что при наследственных тромбофилиях, а также в ряде других случаев антикоагулянтная терапия необходима на протяжении всей беременности, НМГ является препаратом выбора еще и потому, что при длительной терапии не вызывает остеопении. У беременных с кава-фильтром НМГ применяют в III триместре, в родах и в послеродовом периоде; при сопутствующем АФС - на протяжении всей беременности с чередованием профилактических и лечебных доз; у беременных с искусственными клапанами сердца НМГ применяются с III триместра беременности.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после кесарева сечения особенно актуальна при сочетании нескольких факторов риска: экстрагенитальных заболеваний (в частности, сердечной патологии), ожирения, АФС и пр. Ее продолжительность не меньше 10 дней. Профилактическая доза одного из первых и наиболее изученных НМГ - надропарина кальция (Фраксипарина) обычно составляет 150 ICU/кг 1 раз в сутки подкожно (как правило, это 0,3 мг). Следует отметить, что анти-Ха-активность надропарина кальция чаще измеряется в анти-Ха-единицах ICU. 1 ICU соответствует 0,41 международной единицы анти-Ха.

Раствор Фраксипарина выпускается в одноразовых шприцах по 0,3, 0,4, 0,6, 1 мл. Это удобно в применении, инъекции безболезненны и не оставляют гематом. Препарат вводят под кожу брюшной стенки, что делает возможным его применение в амбулаторных условиях.

Таким образом, применение НМГ в акушерской практике открывает новые перспективы для эффективной профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений, заболеваний, протекающих с ДВС-синдромом, а также шока и шокоподобных состояний.

Надропарин кальция –

Фраксипарин (торговое название)

(Sanofi-Synthelabo)

^ Плацентарная недостаточность в клинике невынашивания беременности

Академик РАМН, профессор В.Н. Серов, профессор В.М. Сидельникова, д.м.н. А.А. Агаджанова, к.м.н. Н.К. Тетруашвили

^ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва


Больные с привычным невынашиванием беременности составляют группу риска по развитию плацентарной недостаточности, ведущей к гипотрофии и хронической внутриутробной гипоксии плода. Согласно современным представлениям при развитии гипоксии именно плод индуцирует преждевременные роды, тогда как нормализация внутриутробного состояния плода может вести к успешному пролонгированию беременности.

Плацентарная недостаточность (ПН) – это патофизиологический феномен, состоящий из комплекса нарушений трофической, эндокринной и метаболической функций плаценты, ведущих к ее неспособности поддерживать адекватный и достаточный обмен между организмами матери и плода. Синдром ПН имеет мультифакториальную природу.

Привычное невынашивание беременности осложняется ПН, согласно данным литературы, в 47,6–77,3% наблюдений.

Профессор Г.М. Савельева выделяет 3 формы плацентарной недостаточности:

– гемодинамическая, вызванная нарушениями в маточно–плацентарном и плодово–плацентарном бассейнах;

– плацентарно–мембранная, характеризующаяся снижением способности плацентарной мембраны к транспорту метаболитов;

– клеточно–паренхиматозная, связанная с нарушениями клеточной активности трофобласта и плаценты.

Также описано подразделение ПН по срокам ее возникновения. Выделяют первичную ПН до 16 недель, к которой приводят сосудистая и ферментативная недостаточность вследствие нарушения гормональной функции яичников, изменений в эндо– и миометрии, соматические заболевания женщины и вредные факторы окружающей среды.

Вторичная ПН является следствием нарушения маточного кровотока в результате гипотензии или гипертензии у матери, инфарктов, частичной отслойки плаценты, изменений реологических свойств крови, а также воспалительных реакций (плацентита).

Привычное невынашивание беременности представляет собой полиэтиологичную проблему, и формирование ПН происходит под действием нескольких факторов. Это и гормональная недостаточность, и нарушения васкуляризации и рецепции эндометрия, и сосудистые, тромбофилические реакции. Вследствие описанных причин, без проведения корригирующей патогенетической терапии ПН у больных с привычным невынашиванием чаще носит первичный характер.

Различают острую и хроническую ПН. В патогенезе острой недостаточности большую роль играет острое нарушение децидуальной перфузии, переходящее в циркуляторное повреждение плаценты. Этот вид ПН возникает, как следствие обширных инфарктов и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты с образованием ретроплацентарной гематомы, в результате чего сравнительно быстро наступает гибель плода и прерывание беременности.

Хроническая ПН наблюдается у каждой третьей женщины из группы высокого перинатального риска. Как правило, можно четко выделить два основных пути формирования хронической ПН:

– нарушения питательной функции или трофическая недостаточность, при которой страдает всасывание и усвоение питательных веществ, а также синтез собственных продуктов обмена плода;

– дыхательная недостаточность, заключающаяся в нарушении транспорта кислорода и углекислоты.

Алгоритм обследования больных с невынашиванием в анамнезе группы риска по развитию ПН должен включать:

– оценку роста и развития плода путем тщательного измерения высоты дна матки и окружности живота беременной;

– ультразвуковую фетометрию;

– оценку состояния плода посредством изучения его двигательной активности и сердечной деятельности (кардиотокография, эхокардиография, определение биофизического профиля плода);

– ультразвуковую оценку состояния плаценты (локализация, толщина, площадь, объем материнской поверхности, степень зрелости, наличие кист, кальциноз);

– изучение плацентарного кровообращения, кровотока в сосудах пуповины и крупных сосудах плода (ультразвуковая допплерометрия);

– определение уровней гормонов в крови и специфических белков беременности в динамике (хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген, эстриол, кортизол, трофобластический ₁–гликопротеин, плацентоспецифический ₁–микроглобулин);

– оценку состояния метаболизма и гемостаза в организме беременной (кислотно–основное состояние, ферменты АСТ, АЛТ, ЛДГ, ЩФ, креатинфосфокиназа, g–глутаминтранспептидаза, объемный транспорт кислорода, показатели гемостазиограммы).

Основу терапии ПН составляют мероприятия, направленные на улучшение маточно–плацентарного и фето–плацентарного кровотока. Препараты, применяемые с этой целью, расширяют сосуды, расслабляют мускулатуру матки, улучшают реологические свойства крови в системе «мать–плацента–плод».

Применение -миметиков в минимальных дозах позволяет нормализовать фето–плацентарный кровоток, повысить насыщение тканей плода кислородом, ликвидировать ацидоз и нормализовать биохимические параметры. Назначение препарата гексопреналин в профилактической дозе по 1/4–1/2 таблетки (125–250 мкг) 4–6 раз в сутки длительно позволяет достичь устойчивой релаксации матки и добиться повышения кровотока в сосудах плаценты, что особенно важно у больных с привычным невынашиванием беременности, плацентарной недостаточностью, многоплодием.

Мы располагаем опытом применения препаратов Актовегин и Инстенон при лечении ПН у пациенток с невынашиванием беременности.

Актовегин – препарат, получаемый из крови телят. Его физиологические компоненты обладают высокой биологической активностью (аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, олигосахариды, гликопептиды, электролиты и некоторые микроэлементы), благодаря чему происходит мощная активация метаболических процессов на уровне клетки. Под влиянием Актовегина улучшается транспорт глюкозы и усвоение кислорода в тканях. Поглощение клеткой большого количества кислорода приводит к активации процессов аэробного окисления, что увеличивает энергетический потенциал тканей. Доказано, что эффекты Актовегина наиболее выражены при гипоксическом характере повреждения тканей.

Актовегин позволяет нормализовать показатели гемодинамики, повышает доставку кислорода и перфузию глюкозы в плаценте, стимулирует аэробное окисление и обладает выраженным анаболическим влиянием на белковый обмен плода.

Рекомендуемая схема использования Актовегина в терапевтических целях включает начало его применения с внутривенного капельного введения препарата через день 5 раз в дозе 5 мл в 250 мл 5% глюкозы или физиологического раствора. Далее продолжают прием препарата перорально по 1 таблетке 3 раза в день в течение 3–4 недель.

У больных с привычным невынашиванием возможно и профилактическое применение Актовегина. В этом случае можно ограничиться пероральным назначением препарата по 1 таблетке 3 раза в день в течение 2–3 недель.

При выраженной ПН, сопровождающейся хронической внутриутробной гипоксией плода, Актовегин целесообразно сочетать с препаратом Инстенон, что приводит к нормализации фето–плацентарного и маточно–плацентарного кровотока.

Инстенон представляет собой уникальный препарат, так как воздействие его складывается из нескольких, а именно трех составляющих компонентов.

Во–первых, под действием гексобендина происходит ряд изменений на клеточном уровне – повышается энергетический статус клеток за счет активации утилизации глюкозы и кислорода путем анаэробного гликолиза. Этот эффект очень важен у больных с привычным невынашиванием, так как именно тканевая гипоксия ведет к задержке внутриутробного развития плода. Под действием гексобендина явления тканевой гипоксии снижаются или полностью нивелируются.

Следующая составляющая Инстенона – этофиллин – увеличивает перфузионное давление в зонах ишемии за счет влияния на ряд органов и тканей. Происходит активация метаболизма миокарда, что способствует увеличению минутного объема сердца. Как следствие улучшения кровообращения почечной ткани, возрастает диурез, и, наконец, развивается бронходилатация, что также способствует повышению доступа кислорода к тканям.

Третий компонент Инстенона – этамиван – обладает ноотропной активностью, что выражается в активирующем воздействии на ретикулярную формацию головного мозга, дыхательный центр, центры регуляции кровообращения. Этот эффект также имеет важное значение, так как способствует улучшению периферического кровообращения в тканях и органах.

Инстенон вводят в/в капельно медленно (16–20 капель в минуту) в дозе 2 мл в 250 мл 5% раствора глюкозы 5 раз через день. Далее целесообразно перейти на пероральный прием препарата в дозе по 1 таблетке 3 раза в день в течение 2–3 недель.

По нашим данным, у 97% больных с задержкой внутриутробного развития плода и хронической внутриутробной гипоксией удается достичь улучшения показателей состояния плода, из них у 75% – выраженная положительная динамика. Отмечено, что нормализация метаболизма клеток, уменьшение или ликвидация явлений тканевой гипоксии вследствие использования препаратов Актовегин и Инстенон положительно сказывается на состоянии плода и пролонгировании беременности.

Необходим тщательный анализ причин, приведших к развитию угрозы преждевременных родов. При превалировании инфекционного генеза – эффективно назначение антибактериальной терапии с учетом чувствительности выделенной микрофлоры к антибиотикам, при аутоиммунных нарушениях – индивидуальный подбор антиагрегантов (Кардиомагнил, дипиридамол), при необходимости – антикоагулянтов под тщательным контролем гемостазиограммы, предпочтение отдается низкомолекулярным гепаринам (эноксапарин и др.).

При гипотрофии плода к лечению добавляют растворы аминокислот – инфезол, левамин, альвезин, внутривенно капельно на курс 5–7 введений.

Метаболическая терапия назначается комплексами по 10–12 дней с 2–3–недельными перерывами.

В комплексе лечения при недостаточной эффективности медикаментозной терапии могут использоваться курсы лечебного плазмафереза, способствующие нормализации реологических свойств крови, а также повышению чувствительности к используемым лекарственным препаратам. Выраженный положительный терапевтический эффект отмечен при плазмозамещении растворами гидроксиэтилированного крахмала с использованием кристаллоидных и белковых препаратов – альбумина. Курс лечения состоит из 3 сеансов с интервалами 2–4 дня.

Обобщая вышеизложенные данные, необходимо отметить, что ПН при невынашивании беременности представляет собой полиэтиологичную проблему, которую сложно решить во время беременности.

В связи с этим необходимо всестороннее обследование женщин до наступления желанной беременности. Коррекция выявленных нарушений должна быть своевременно начата и проведена еще до зачатия, что является профилактикой первичной плацентарной недостаточности.


Антифосфолипидный синдром (АФЛС) - это симптомокомплекс, включающий в себя венозные и артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии, тромбоцитопению, разнообразные неврологические, сердечно-сосудистые, кожные, гематологические и другие нарушения, серологическим маркером которого являются антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину (аКЛ), волчаночный антикоагулянт (ВА), бетта2-гликопротеин-1-кофакторзависимые антитела (Бетта2-ГП1-кофакторзависимые аФЛ).