«Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития»

Вид материала

Содержание

Научный консультант
МАРТЫНОВ Анатолий Иванович
АМИЯНЦ Владимир Юрьевич
Общая характеристика работы
Цель исследования.
Задачи исследования
Научная новизна работы.
Практическая значимость
Основные положения, выносимые на защиту
Внедрение в практику.
Объëм и структура диссертации.
Содержание работы
Основную группу
Обследовано 23 семьи.
ПМК с «гипертонией белого халата»
ПМК с геморрагиями в анамнезе
ПМК с хроническим тонзиллитом
Результаты исследований
Уровень аутоантител к коллагенам плазмы крови в зависимости от варианта ПМК
Уровень TGF-1 и FGF-b с учетом признаков миксоматозной
...
Полное содержание

Подобный материал:

1 2 3

На правах рукописи

ГЛАДКИХ

НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА

ПРОЛАПС МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА:

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ С ПОЗИЦИИ

ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.00.05 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Ставрополь – 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития»

^ Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор ЯГОДА Александр Валентинович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН,

^ МАРТЫНОВ Анатолий Иванович

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ,

ЯКОВЛЕВ Виктор Максимович

доктор медицинских наук, профессор

^ АМИЯНЦ Владимир Юрьевич

Ведущая организация Российский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится «_{–––––––––}» _{–––––––––––––––––––––––––––––} 2009 г.

в _{–––––––} часов на заседании диссертационного совета Д 208.098.01 при ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития» (355017, Ставрополь, ул. Мира, 310).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития»

Автореферат разослан «_{–––––}» _{–––––––––––––––––} 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

Д 208.098.01

доктор медицинских наук,

профессор А.С. Калмыкова

^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Первичный ПМК относится к числу распространенных клапанных аномалий сердца (Мартынов А.И. и соавт., 1998; Клеменов А.В., 2002; Boudoulas H. et al., 2002). Принимая во внимание благоприятное в большинстве случаев течение и прогноз, некоторые клиницисты вообще не рассматривают ПМК как патологическое состояние (Avierinos J.F., 2002). Однако ряд исследований свидетельствует, что такое представление нельзя распространять на всех пациентов с данной патологией сердца. Доказательством служит повышенный риск возникновения у этих больных серьезных осложнений: инфекционного эндокардита, тромбоэмболий, аритмий, сердечной недостаточности (Нечаева Г.И. и соавт., 2007; Boudoulas H. et al., 2001; James P.A. et al., 2003).

В течение двух последних десятилетий ПМК рассматривают как одно из проявлений дисплазии соединительной ткани (Яковлев В.М. и соавт., 1987; Клеменов А.В., 2005). Однако при подходе к проблеме ПМК в рамках соединительнотканной дисплазии нередко теряется конкретное содержание, указывающее на клапанную патологию сердца (Сторожаков Г.И. и соавт., 2001). Между тем ПМК – это генетически детерминированный синдром, занимающий свою нишу в каталоге наследственных болезней человека (McKusick V.A., 2006).

На современном этапе предлагается выделять ПМК в качестве самостоятельного диспластического синдрома (Земцовский Э.В., 2008). Рассмотрение ПМК как синдрома определяет решение вопросов взаимосвязи внешних и висцеральных признаков ДСТ с точки зрения понимания патогенеза соединительнотканных нарушений.

Однако следует констатировать, что разработки по клинико-патогенетической оценке системной патологии соединительной ткани, формирующей фенотип пациентов с ПМК, находятся в стадии поиска решения этой проблемы. Отсутствуют четкие алгоритмы диагностики вовлеченности в диспластический процесс у больных ПМК других органов и систем. Многие патогенетические аспекты нарушения структуры и функции соединительной ткани у пациентов с ПМК остаются не изученными.

В единичных исследованиях представлены сведения о роли аутоиммунного компонента и некоторых цитокинов в формировании малых аномалий сердца у новорожденных и детей (Кантемирова М.Г. и соавт., 1998; Вторушина В.В., 2006). Работы, посвященные изучению коллагенового аутоиммунитета, цитокинового профиля у взрослых пациентов с ПМК, практически отсутствуют.

Недостаточно данных и о функциональном фенотипе эндотелия при ПМК, тогда как известно, что эндотелиальные клетки участвуют в метаболизме межклеточного матрикса, а система взаимодействий цитокины–эндотелиальная клетка является ключом к пониманию патогенеза ряда патологических процессов (вазоконстрикции, ремоделирования сосудов, нарушения агрегации тромбоцитов и др.).

Отсутствуют сведения об ассоциации ПМК с HLA-антигенами у жителей Ставропольского края РФ. Изучение состава HLA у последних дало бы возможность прогнозировать ПМК и его варианты в конкретной геногеографической зоне.

В связи с этим клинико-патогенетический анализ у больных ПМК с позиции дисплазии соединительной ткани представляет несомненный теоретический и практический интерес, так как, с одной стороны, позволит уточнить механизмы развития соединительнотканных нарушений и установить их взаимосвязь с клиническими проявлениями, обосновать предпосылки к возникновению и особенностям течения ряда ассоциированной патологии, а, с другой, обогатит арсенал врачей критериями, которые могут использоваться для дифференцированного диагностического подхода и формирования групп диспансерного наблюдения.

^ Цель исследования. Разработать комплексный диагностический подход в оценке выраженности кардиальных и экстракардиальных соединительнотканных нарушений на основе клинико-патогенетического анализа больных ПМК с позиции дисплазии соединительной ткани.

^ Задачи исследования:

Изучить особенности внешних стигм, психо-вегетативной дисфункции, структурно-функционального состояния миокарда, патологии опорно-двигательного аппарата, органов брюшной полости, почек, белой линии живота у пациентов с ПМК.
Определить сывороточное содержание аутоантител к коллагенам I, II, III, IV, V типов, цитокинов и ростовых факторов – IL-1β, IL-4, IL-10, TNF-α, IFN-γ, FGF-b, TGF-1 – во взаимосвязи с различными вариантами ПМК и характером внешнего фенотипа.
Оценить степень выраженности эндотелиально-тромбоцитарных нарушений при различных вариантах ПМК.
Выявить особенности распределения HLA-антигенов у больных ПМК Ставропольского края и определить их ассоциированность с вариантами ПМК и костно-мышечными дисплазиями.
Установить у больных ПМК взаимосвязь структурно-функционального ремоделирования миокарда с состоянием коллагенового аутоиммунитета, цитокинового профиля, маркерами функции эндотелия и HLA-антигенами.
Выявить особенности внешнего фенотипа и патогенеза при некоторых ассоциированных с ПМК коморбидных состояниях.
Предложить возможные последовательности (алгоритмы) обследования больных ПМК для решения вопросов ранней диагностики кардиальных и экстракардиальных изменений и формирования групп, подлежащих диспансерному наблюдению.

^ Научная новизна работы. Поставлена и решена новая научная проблема комплексного диагностического подхода в оценке выраженности кардиальных и экстракардиальных соединительнотканных нарушений у больных ПМК на основе клинико-патогенетического анализа с позиции дисплазии соединительной ткани. Развито научное представление (концепция) о ПМК как диспластическом синдроме.

Установлена высокая частота и широкий спектр костно-мышечной патологии у молодых пациентов с ПМК. Доказана информативность сочетания определенных внешних признаков ДСТ с ПМК для целенаправленного рентгенологического выявления нестабильности краниовертебрального сегмента и сколиотической деформации позвоночника, ультразвуковой верификации растяжения белой линии живота.

Раскрыты новые закономерности патогенеза при ПМК, проявляющиеся нарушением коллагенового аутоиммунитета, цитокинового баланса и эндотелиально-тромбоцитарной функции. Определена повышенная продукция аутоантител к коллагенам, преимущественно интерстициальным, и ростовых факторов, оценено их значение в формировании кардиальных и костно-мышечных дисплазий. Представлена цитокиновая модель патогенеза нарушений метаболизма соединительной ткани при ПМК. Впервые установлено, что наиболее выраженные нарушения цитокинового баланса присущи ПМК в случаях его комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки и при миксоматозной дегенерации створок. Впервые показана взаимосвязь функционального фенотипа эндотелия и варианта ПМК: усиление дисбаланса эндотелиальных маркеров в последовательности: ПМК I степени – ПМК II степени – ПМК в комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки или при миксоматозной дегенерации створок клапана.

Проведена оценка структурно-функционального состояния миокарда с нормализацией ЭхоКГ-параметров к площади поверхности тела, учетом тяжести ПМК и характера его комбинаций с другими малыми аномалиями сердца, которая позволила впервые выявить роль в ремоделировании миокарда у пациентов с ПМК повышенных уровней аутоантител к коллагенам I и II типов, основного фактора роста фибробластов и эндотелина-1.

Впервые определены особенности распределении HLA-антигенов у больных ПМК Ставропольского края. Выявлены особенности позитивных и негативных HLA-ассоциаций, свойственные миксоматозной дегенерации створок, ремоделированию миокарда, отдельным костно-мышечным дисплазиям и позволяющие прогнозировать их развитие у больных ПМК.

Разработан и научно обоснован алгоритм стратификации пациентов с ПМК в группу риска развития ремоделирования миокарда.

Впервые выявлены особенности фенотипа и регуляторных механизмов, имеющие диагностическое и прогностическое значение при остеохондрозе, «гипертонии белого халата», ортостатической недостаточности, геморрагиях, сахарном диабете I типа, хроническом тонзиллите, ассоциированных с ПМК.

^ Практическая значимость. Комплекс антропометрических параметров и внешних признаков ДСТ, в том числе в сочетании с психо-вегетативной дисфункцией, может быть использован в качестве скрининга для целенаправленной эхокардиографической верификации ПМК.

Определена возможность диагностики у больных ПМК сколиотической деформации позвоночника в случаях нарушения осанки, а также нестабильности краниовертебрального сегмента, сколиоза и растяжения белой линии живота – при гипермобильности суставов. Рентгенологическое исследование у пациентов с ПМК позволит сократить сроки и расширить спектр выявляемой ортопедической патологии для реализации профилактических и реабилитационных мероприятий. Высокая частота встречаемости миксоматозной дегенерации ПМК при болезни Шойермана-Мау определяет показания к целенаправленному поиску миксоматоза створок в случаях данной патологии.

Нормализованная к площади поверхности тела оценка эхокардиографических величин у больных ПМК повысит возможности ранней диагностики структурно-функционального ремоделирования миокарда.

Алгоритм обследования, включающий выделение вариантов ПМК с иммуно-эндотелиальными нарушениями, позволит стратифицировать группу риска ремоделирования миокарда и определит необходимость диспансерного наблюдения данной категории пациентов.

Установленная зависимость степени выраженности структурно-функциональных изменений сердца, костно-мышечных дисплазий с HLA-антигенами даст возможность выделить прогностические критерии миксоматозной дегенерации митрального клапана, ремоделирования миокарда, сколиотической деформации позвоночника у пациентов с ПМК, проживающих в Ставропольском крае.

Факт потенцирующего влияния ДСТ на формирование раннего остеохондроза, эндотелиально-тромбоцитарных нарушений и иммунологических сдвигов обусловливает необходимость использования особенностей внешнего фенотипа при ассоциированных с ПМК коморбидных состояниях для ранней их диагностики и/или формирования групп повышенного риска развития осложнений ассоциированной патологии.

Предложенная последовательность диагностического процесса у пациентов с ПМК – от анализа внешних фенотипических признаков к инструментальному выявлению висцеральных изменений, проведению специальных биохимических и иммуногенетических исследований для уточнения характера диспластического синдрома и состояния здоровья данной категории пациентов – является оптимальной с точки зрения целостности изучаемой патологии и может быть использована в числе мероприятий диспансеризации.

^ Основные положения, выносимые на защиту:

особенности внешнего фенотипа, психо-вегетативной дисфункции, ремоделирования миокарда, патологии опорно-двигательного аппарата, желчного пузыря и белой линии живота у пациентов с ПМК;
увеличение при ПМК сывороточных аутоантител к коллагенам I и II типов, IL-1β, FGF-b, TGF-1 и снижение TNF-α, IFN-γ, коллагеновой агрегации тромбоцитов, активности фактора Виллебранда и его соотношения с NO_n;
максимальная выраженность антителообразования к коллагенам I и II типов, цитокинового дисбаланса при комбинации ПМК с АМПП, миксоматозной дегенерации клапана и клинически значимых костно-мышечных дисплазиях; преобладание вазоконстрикторных и протромбогенных факторов в группах ПМК с миксоматозной дегенерацией клапана или сочетающегося с АМПП;
связь ПМК с HLA-А25, В8, В27, В35, Cw3, Cw5 и особенности HLA при различных вариантах ПМК и костно-мышечных дисплазиях;
вклад повышенных уровней аутоантител к коллагенам I и II типов, IL-1β, FGF-b, ЕТ-1 и HLA-А25, В27, В35 в ремоделирование миокарда у пациентов с ПМК;
потенцирующее влияние ДСТ на формирование у больных ПМК раннего остеохондроза, эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции при геморрагиях, сахарном диабете, «гипертонии белого халата», иммунной дисрегуляции в случаях хронического тонзиллита;
разработка алгоритмов обследования больных ПМК с целью ранней диагностики сочетанной патологии и формирования групп, подлежащих диспансерному наблюдению.

^ Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтического и консультативно-поликлинического отделений ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи», консультативно-поликлинического и кардиологических отделений ГУЗ «Краевой клинический кардиологический диспансер», терапевтических отделений МУЗ «Городская поликлиника №1» г. Ставрополя. Итоговые материалы диссертационной работы используются в лекциях и на практических занятиях со студентами кафедр внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии, пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития».

По результатам работы получен патент на изобретение (№ 2257138 от 27.07.2005) и оформлено рационализаторское предложение (№ 1132 от 09.12.2004).

Публикация и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 57 работ, в том числе 12 статей в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов докторских диссертаций: «Вестник аритмологии» (2003), «Клиническая медицина» (2004, 2007, 2009), «Терапевтический архив» (2005), «Гематология и трансфузиология» (2007, 2008), «Медицинская иммунология» (2007), «Российский кардиологический журнал» (2007), «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» (2007), «Травматология и ортопедия России» (2007), «Вестник Санкт-Петербургского Университета. Серия 11» (2007). Издана монография «Малые аномалии сердца» (Ставрополь, 2005).

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), IV съезде кардиологов ЮФО «От исследований – к стандартам лечения» (Сочи, 2005), Первой Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2005), V съезде кардиологов ЮФО «Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация – залог успеха кардиологической службы» (Кисловодск, 2006), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики» (Санкт-Петербург, 2006), VI съезде кардиологов ЮФО «Качественная диагностика, лечение, реабилитация и диспансеризация – залог успеха кардиологии в достижении активного творческого долголетия, улучшения качества жизни и уровня здоровья Российской нации» (Ростов-на-Дону, 2007), на заседании Ставропольского краевого научно-практического общества терапевтов (Ставрополь, 2008); на совместном заседании кафедры внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии и проблемной комиссии «Дисплазия соединительной ткани в онтогенезе» Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2009).

^ Объëм и структура диссертации. Диссертация изложена на 324 страницах машинописного текста, содержит 93 таблицы, 57 рисунков, 28 клинических наблюдений, состоит из введения, 6 глав, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 334 источника литературы, из которых 175 наименования на русском языке и 159 – на иностранных.

Диссертационная работа выполнена на кафедре внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом научных исследований в рамках отраслевой научно-исследовательской программы №18 «Профилактическая медицина».

Номер государственной регистрации 01200600722.

^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Всего наблюдался 481 больной, проходивший обследование в ГУЗ «Краевой клинический кардиологический диспансер» г. Ставрополя, ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи». У всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

^ Основную группу больных первичным ПМК сформировали 320 человек (180 мужчин и 140 женщин) в возрасте от 18 до 32 лет (средний возраст 22,9±0,6 лет). Критерии включения: наличие эхокардиографически верифицированного ПМК; отсутствие сопутствующих сердечно-сосуди-стых заболеваний, острых и хронических заболеваний внутренних органов. Критерии исключения: наследственные болезни соединительной ткани (синдромы Марфана, Элерса-Данлоса и другие); заболевания сердца, приводящие к поражению миокарда левого желудочка и папиллярной мускулатуры (как потенциальные причины вторичного ПМК); приобретенные деформации опорно-двигательного аппарата; травмы органов опоры и движения в течение последних 2-х лет, сопровождающиеся нарушением целостности костной ткани.

Наиболее часто встречались сочетание ПМК I степени с АРХ (33%) и изолированный ПМК I степени (25%). Реже регистрировались другие варианты ПМК, а именно ПМК II степени в сочетании с АРХ (12%), ПМК I степени в сочетании с ПТК (10%), комбинация ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ (8%), изолированный ПМК II степени (7%) и ПМК I степени в комбинации с ПТК и АРХ (5%).

Митральная регургитация имела место у 80,3% пациентов с ПМК. Преобладала I степень регургитации – 45,3% случаев.

Миксоматозная дегенерация клапанных створок выявлялась у 15,6% больных ПМК. Выраженность миксоматозной дегенерации соответствовала первой, то есть минимальной, степени.

Подавляющее число больных ПМК (81,3%) предъявляли жалобы характерные для вегето-сосудистой дистонии. Психологическое тестирование также свидетельствовало о болезненном характере выявляемых расстройств по шкале вегетативных нарушений и высокой частоте демонстративного, возбудимого, гипертимического, циклотимического, экзальтированного типов акцентуированных личностей.

Ортостатическая недостаточность при выполнении активной ортостатической пробы обнаружена у 21,8% пациентов с ПМК.

Нарушения сердечного ритма выявлены у 75% обследуемых с ПМК. Доля прогностически значимых нарушений ритма и проводимости в виде желудочковых экстрасистол высоких градаций, пароксизмальных наджелудочковой и желудочковой тахикардий, синдрома слабости синусового узла составила лишь 15%. Прогностически значимые нарушения сердечного ритма и проводимости имели тенденцию к более частой регистрации в случаях ПМК II степени, ПМК в комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ.

^ Обследовано 23 семьи. Отбор семей осуществлялся по пробанду с ПМК. Всего обследовали 93 человека, среди которых пробандов было 23 (20 женщин и 3 мужчин, в возрасте 18-32 лет), родственников I степени родства – 70 (родителей – 28, сибсов – 9, детей – 33).

Группу больных ^ ПМК с «гипертонией белого халата» сформировали 25 больных (15 мужчин и 10 женщин) в возрасте от 18 до 28 лет (средний возраст 23,1±0,6 лет). Критериями включения являлось отсутствие факторов риска и заболеваний сердечно-сосудистой системы, тромбогеморрагических осложнений в анамнезе.

Группу ^ ПМК с геморрагиями в анамнезе сформировали 12 пациентов (6 мужчин и 6 женщин) в возрасте от 18 до 28 лет (средний возраст 25,3±2,1 лет). Критерии включения: отсутствие сопутствующей патологии, анамнестических указаний на тромбоэмболии и оперативные вмешательства, роды в течение последнего года. В структуре геморрагий при ПМК превалировали носовые кровотечения и обильные меноррагии у женщин. В общем анализе крови и по данным коагулограммы у больных ПМК с геморрагиями в анамнезе отклонений от нормы не было.

Критериями формирования групп больных сахарным диабетом с ПМК (12 мужчин и 8 женщин, средний возраст 24,9±1,3 лет) и без такового (6 мужчин и 4 женщины, средний возраст 24,6±2,3 лет) являлись: впервые выявленный сахарный диабет I типа (длительность заболевания до 6 месяцев), состояние компенсации углеводного обмена (обследование проводили в среднем через 7 дней после коррекции углеводного обмена актрапидом+протафаном), отсутствие клинически манифестных осложнений диабета, других сопутствующих заболеваний и факторов сердечно-сосудистого риска.

Группу ^ ПМК с хроническим тонзиллитом составили 24 больных (16 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 18 до 26 лет (средний возраст 19,0±0,8 лет). Критерии включения: наличие ПМК и хронического тонзиллита, отсутствие признаков обострения тонзиллита в момент обследования и предшествующие 2 месяца, отсутствие хронических заболеваний внутренних органов.

Группу здоровых людей составили 40 обследуемых (22 мужчины и 18 женщин) в возрасте от 18 до 32 лет (средний возраст 21,9±0,8 лет) без ПМК и других признаков ДСТ, не имеющих отягощенного наследственного анамнеза. В качестве контроля в иммуногенетическом исследовании использованы данные о распределении HLA-антигенов у 215 здоровых жителей Ставропольского края.

Наряду со стандартным клинико-лабораторным обследованием проводили антропометрические измерения, анализ внешних стигм дисморфогенеза, психологическое тестирование (опросники К. Леонгарда, К.К.Яхина и Д.М. Менделевича), клинико-генеалогический анализ, эходопплеркардиографию («Vivid-3», Израиль), рентгенологические исследования опорно-двигательного аппарата, УЗИ органов брюшной полости, почек, белой линии живота («Aloka-1700», Япония). Регистрировали суточный профиль АД (Spacelabs 90207, США). Методом ИФА определяли сывороточные концентрации аутоантител к коллагенам I, II, III, IV и V типов («Имтек», Россия), цитокинов IL-1β, IL-4, IL-10, TNF-α и IFN-γ («Цитокин», Россия), TGF-β1 и FGF-b («Biosource International Inc.»), эндотелина-1, тромбоксана В₂ и 6-кето-простагландина F₁_α («Amersham»). Колориметрическим методом устанавливали содержание оксида азота («R&D Systems», США). Активность фактора Виллебранда определяли с помощью реагентов НПО «РЕНАМ» (Россия). Изучали индуцированную агрегацию тромбоцитов, используя в качестве индукторов адреналин в конечной концентрации 5 мкМ/мл («Гедеон Рихтер», Венгрия), АДФ – 20 мкМ/мл и коллаген – 0,2 мг/мл («РЕНАМ», Россия). В работе были использованы панели гистотипирующих иммунных сывороток HLA против антигенов I класса и комплемент кроличий лиофилизированный («Гисанс», Россия).

Для проведения статистического анализа данных применяли пакет программ «Biostat 4.0» и «Microsoft Office Excell 2007». Использовали показатели медианы, моды, асимметрии и эксцесса; квантильный анализ, основанный на расчете центилей по Мостеллеру и Тьюки; однофакторный дисперсионный анализ с вычислением двухвыборочного t-критерия Стьюдента, критерия Ньюмена-Кейлса; критерии Крускала-Уоллиса, Данна, ² с поправкой Йетса, точный критерий Фишера; коэффициенты линейной корреляции Пирсона (r) и ранговой корреляции Спирмана (r_s); многофакторный линейный регрессионный анализ. Диагностическую ценность признаков определяли их чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью при положительных и отрицательных результатах, точностью. Для оценки взаимосвязи между системой HLA и ПМК рассчитывали частоту антигена, гена, показатели RR, EF или PF. Достоверными считали различия при p<0,05. Показатели, имеющие нормальное распределение значений по группе, представлены как среднее±стандартная ошибка средней (

).

^ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

У пациентов с ПМК определены особенности антропометрических параметров в виде более низких по сравнению со здоровыми людьми показателей массы (64,0±1,3 и 71,8±1,2 кг соответственно; р<0,05), индекса Кетле (20,7±0,3 и 22,8±0,5 кг/м² соответственно; р<0,05) и площади поверхности тела (1,8±0,01 и 2,0±0,03 м² соответственно; р<0,05).

Внешние стигмы дисморфогенеза выявлены во всех случаях ПМК и характеризовались значительной гетерогенностью количественных диапазонов. Наибольшее количество внешних стигм (более 7) констатировано в случаях ПМК II степени, при комбинации ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ, при наличии миксоматозной дегенерации ПМК.

Установлена зависимость между числом внешних стигм дисморфогенеза и выявляемыми по опроснику К.К. Яхина и Д.М. Менделевича данными психологического тестирования, из чего следует обусловленность психо-вегетативной недостаточности неполноценностью соединительнотканных структур.

Фенотип большинства больных ПМК формировали астенический тип конституции (χ²=56,3; р<0,001), нарушение осанки (χ²=97,6; р<0,001), сколиотическая деформация позвоночника (χ²=20,2; р<0,001), ВДГК I степени (χ²=8,4; р=0,004), крыловидные лопатки (χ²=22,1; р<0,001), положительные тесты запястья (χ²=16,5; р<0,001) и большого пальца (χ²=15,8; р<0,001), гипермобильность суставов (χ²=26,8; р<0,001) и продольное плоскостопие (χ²=12,7; р<0,001). Не было выявлено конкретных внешних стигм характерных для различной тяжести ПМК и его комбинаций с другими внутрисердечными малыми аномалиями.

У всех детей женщин-пробандов с ПМК при внешнем осмотре отмечены внешние стигмы дисморфогенеза и эхокардиографически верифицированы малые аномалии сердца. В структуре этих аномалий у детей преобладали сочетание ПМК с АРХ (45,5% случаев) и изолированные АРХ (42,4%), реже встречался изолированный ПМК (12,1%).

Рентгенологическое исследование расширило спектр патологии опорно-двигательного аппарата у больных ПМК за счет аномалий краниовертебрального сегмента (53,7% случаев; р<0,001), врожденных аномалий развития позвонков (12,8%; р>0,05), дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника (полисегментарный остеохондроз, спондилез, грыжа межпозвоночного диска) (35,7%; р<0,001), болезни Шойермана-Мау (7,8%; р>0,05), дисплазии тазобедренных суставов (10%; р>0,05) и в 2 раза увеличило процент диагностики деформации позвоночника и стоп. Факт регистрации случаев тяжелых скелетных дисплазий (III степень ВДГК и сколиоза, IV степень плоскостопия) отмечен только при ПМК II степени или при сочетании ПМК с АМПП. Больные с миксоматозной дегенерацией ПМК отличались более высокой частотой встречаемости болезни Шойермана-Мау (27,8%; р<0,05).

Результаты ультразвукового исследования пациентов с ПМК демонстрировали распространенность растяжения белой линии живота (27% наблюдений; р=0,02) и контурной деформации желчного пузыря (32%; р=0,028) преимущественно в виде фиксированного перегиба в области шейки.

Для целенаправленной инструментальной диагностики костно-мышечных и экстракардиальных висцеральных изменений у больных ПМК проводили анализ диагностической ценности внешних фенотипических признаков. Высокими показателями чувствительности (100%), положительной (70%) и отрицательной (100%) предсказательной ценности, точности (75,8%) оценивалось нарушение осанки в группе больных ПМК со сколиотической деформацией позвоночника. Приводим алгоритм для диагностики патологии опорно-двигательного аппарата в случае выявления у пациента с ПМК нарушения осанки (рис. 1).

Рис. 1. Алгоритм инструментальной диагностики при сочетании нарушения осанки и ПМК.

Гипермобильность суставов у больных ПМК с нестабильностью краниовертебрального сегмента характеризовалась высокими показателями специфичности (81%), положительной предсказательной ценности (81%) и точности (75%), а при сколиотической деформации позвоночника – высокими показателями специфичности (88,9%) и положительной предсказательной ценности (73,9%). У больных ПМК с растяжением белой линии живота гипермобильность суставов обладала высокими специфичностью (83,9%), отрицательной предсказательной ценностью (85,2%) и точностью (80%).

Рис. 2. Алгоритм инструментальной диагностики при сочетании гипермобильности суставов и ПМК.

Вполне очевидно, что сочетание ПМК с суставной гипермобильностью диктует необходимость выполнения у этой категории пациентов рентгенографии позвоночника с целью верификации нестабильности краниовертебрального сегмента и/или сколиоза, а также проведения ультразвукового исследования белой линии живота для установления факта ее растяжения (рис. 2).

Выявлена прямая зависимость между градацией суставной гипермобильности и степенью растяжения белой линии живота у женщин с ПМК (r_s=+0,75; р<0,05).

Фенотипическая манифестация нарушений структуры и функции соединительной ткани у пациентов с ПМК сопровождалась повышением сывороточных концентраций ААТ к коллагенам I и II типов (рис.3).

Рис. 3. Содержание ААТ к коллагенам I-V типов у больных ПМК и здоровых людей. * – р<0,05 в сравнении со здоровыми (критерий Ньюмена-Кейлса).

Установленные отклонения в продукции коллагеновых аутоантител у пациентов с ПМК не только характеризуют вовлечение коллагена, преимущественно интерстициального, в процесс формирования кардиальных и экстракардиальных диспластических изменений, но и свидетельствуют о нарушении иммунорегуляции.

Точка зрения о вариабельности характера и степени выраженности клинического фенотипа коллагеновых мутаций (Dalgleish R., 1997) подтверждается установленной в нашем исследовании взаимосвязью состояния коллагенового аутоиммунитета с различными вариантами ПМК (табл. 1). Нормальный уровень аутоантител к изучаемым коллагенам I-V типов в группе изолированного ПМК I степени позволяет предположить отсутствие значимых нарушений метаболизма соединительной ткани и «дефектов» иммунной системы. Случаи ПМК в комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ характеризовались максимальной концентрацией аутоантител к коллагену II типа.

Таблица 1

^ Уровень аутоантител к коллагенам плазмы крови в зависимости от варианта ПМК (

)

Группы обследуемых	Уровень аутоантител к коллагену, мкг/мл
Группы обследуемых	I тип	II тип	III тип	IV тип	V тип
ПМК I степени (n=55)	4,7±0,6	2,9±0,6	6,1±0,5	1,8±0,3	7,8±0,9
ПМК I степени + АРХ (n=72)	6,4±0,3*	4,2±0,2*	6,8±0,5	2,3±0,2	10,5±0,9
ПМК I степени + ПТК (n=22)	5,9±0,9*	2,9±0,2	7,3±0,5	2,4±0,3	7,5±0,9
ПМК I ст.+ ПТК + АРХ (n=11)	6,3±0,2*	4,8±0,1*	7,8±0,6	2,3±0,4	9,6±1,1
ПМК II степени (n=16)	6,7±0,5*	4,4±0,2*	8,1±1,1	2,3±0,3	8,6±0,9
ПМК II степени + АРХ (n=27)	6,9±0,9*	4,5±0,2*	7,9±0,3	2,2±0,2	8,4±0,9
ПМК I ст.+ АМПП +АРХ (n=17)	4,2±0,9	5,2±0,5*	6,8±0,7	1,6±0,4	9,4±1,2
Здоровые (n=40)	3,1±0,3	2,2±0,4	6,3±0,3	2,2±0,2	9,9±0,6

* – р<0,05 в сравнении со здоровыми (критерий Ньюмена-Кейлса).

Миксоматозная дегенерация ПМК сопровождалась увеличением плазменных концентрацией антител к коллагенам I и II типа, а также более высоким по сравнению с пациентами без миксоматозной дегенерации уровнем ААТ к коллагенам II и V типов (рис. 4).

Рис. 4. Уровень ААТ к коллагенам I-V типов у больных ПМК с учетом признаков миксоматозной дегенерации. * – р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** – р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

Расширение спектра антител к коллагенам различных типов и увеличение их количественного уровня позволяют характеризовать в целом более выраженные дефекты аутоиммунных механизмов при миксоматозной дегенерации ПМК и при ПМК, сочетающемся с аневризмой межпредсердной перегородки.

У пациентов с ПМК наблюдался несбалансированный профиль сывороточных цитокинов, ответственных за синтез коллагена, эндотелиальную функцию и иммунный ответ: повышение IL-1β, TGF-1, FGF-b и снижение TNF-α, IFN- и их соотношений с IL-4, IL-10.

Повышение уровня IL-1β, TGF-1 и FGF-b в крови больных ПМК может характеризовать компенсаторную индукцию синтеза коллагена, а также синтеза растворимых рецепторов к TNF-α параллельно с торможением выработки этого цитокина посредством TGF-1 и с угнетением продукции IFN-γ.

Выявленный дисбаланс цитокинов у больных ПМК является дополнительным патогенетическим фактором в формировании эндотелиальной дисфункции. Так, большинство ростовых факторов усиливает образование ЕТ-1, а в сочетании с низким уровнем IFN- способствует снижению синтеза оксида азота. Снижение TNF-α и IFN- у пациентов с ПМК кроме того отражает нарушение иммунного ответа.

Группы больных ПМК I степени как изолированного, так и в комбинации с АРХ и/или ПТК отличались от здоровых низким уровнем TNF-α и высоким – TGF-1. Случаи ПМК II степени, ПМК II степени в сочетании с АРХ характеризовались высокими концентрациями IL-1β, TGF-1 и FGF-b. Максимальные отклонения в цитокиновом статусе в виде увеличения сывороточного содержания IL-1β, IL-4, IL-10, TGF-1 и FGF-b, выявлены у больных ПМК в комбинации с АМПП и АРХ. В этой же группе пациентов зарегистрированы и наиболее выраженные нарушения баланса цитокинов в виде повышенных индексов IL-1/IL-4, IL-1/IL-10 и сниженных – TNF-α/IL-4, TNF-α/IL-10, IFN-/IL-4, IFN-/IL-10.

Больных с миксоматозной дегенерацией ПМК отличали высокие сывороточные концентрации IL-1, TGF-1 и, особенно, FGF-b, а также низкое содержание IFN- (табл. 2, рис. 5).

Таблица 2

^ Уровень TGF-1 и FGF-b с учетом признаков миксоматозной

дегенерации ПМК (

)

Группы обследуемых	TGF-1, нг/мл	FGF-b, пг/мл
ПМК с МД (n=25)	4,3±0,3*	65,8±1,2/*
ПМК без МД (n=115)	3,8±0,5*	38,9±3,1*
Здоровые (n=20)	0,5±0,2	15,6±2,8

* – р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** – р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

Рис. 5. Содержание цитокинов с учетом признаков миксоматозной дегенерации ПМК. * – р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** – р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерии Крускала-Уоллиса и Данна).

Несбалансированный профиль цитокинов у больных с миксоматозной дегенерацией ПМК выражался повышением индекса IL-1/IL-4 и низкими значениями TNF-α/IL-4, IFN-/IL-4 и IFN-/IL-10, которые определяют способность IL-4 и IL-10 ингибировать функции Th1 и угнетать продукцию IFN-, формируя один из механизмов нарушений иммунологического реагирования.

В целом цитокиновый статус в случаях ПМК различался не только количественными параметрами, но и качественными особенностями. В связи с этим представляется возможным говорить о дифференциально-диагностической ценности определения цитокинов у больных пролапсом митрального клапана.

Известно, что ростовые факторы не только индуцируют синтез коллагена, но и являются одними из важных регуляторов скелетного морфогенеза и скелетных изменений (Tsuchida K. et al., 2003; Marie P.J. et al., 2005). В подобных условиях образование повышенных уровней TGF-1, FGF-b и антител к интерстициальным коллагенам I и II типов у больных ПМК с клинически значимыми костно-мышечными дисплазиями – деформациями грудной клетки, позвоночника, стоп, суставной гипермобильностью – рассматривается как весьма вероятное (табл.3, рис. 6).

Таблица 3

^ Концентрация ростовых факторов в крови больных ПМК

с учетом костно-мышечных признаков ДСТ (

)

Группы обследуемых	TGF-1, нг/мл	FGF-b, пг/мл
С ВДГК, сколиозом, плоскостопием, ГМС (n=113)	4,7±0,6*	45,6±3,2*
Без ВДГК, сколиоза, плоскостопия, ГМС (n=27)	3,7±1,3	32,6±4,7
Здоровые (n=20)	0,5±0,2	15,6±2,8

* – р<0,05 в сравнении со здоровыми (критерий Ньюмена-Кейлса).

Рис. 6. Уровень ААТ к коллагену у больных ПМК с учетом костно-мышечных признаков ДСТ. * – р<0,05 в сравнении со здоровыми (критерий Ньюмена-Кейлса).

Одним из проявлений дисфункции эндотелия при наследственных нарушениях структуры и функции соединительной ткани рассматривают дефицит фактора Виллебранда (Баркаган З.С. и соавт., 2004), определяющего в том числе состояние коллагена субэндотелия сосудов. Изучение альтернативных модуляторов функции эндотелия у больных ПМК продемонстрировало снижение показателя vWF/NO_n. Выявленный факт отражает не только снижение активности фактора Виллебранда, но и относительное увеличение продукции окиси азота, которое, на наш взгляд, может иметь адаптивное значение, в определенной мере предупреждая развитие внутрисосудистых осложнений, в частности тромбозов, при пролапсе митрального клапана.

Результаты исследования маркеров функции эндотелия с учетом варианта ПМК показали различную степень их изменения (табл. 4).

Снижение активности фактора Виллебранда зарегистрировано во всех группах ПМК, что позволяет рассматривать его в качестве маркера изменения функционального фенотипа эндотелия у данной категории пациентов. В случаях пролабирования митрального клапана II степени было зарегистрировано высокое содержание ТхВ₂ при отсутствии нарушения его равновесия с 6-keto-PGF₁_α, что свидетельствует о сохранении по линии метаболизма арахидоновой кислоты компенсаторных способностей эндотелия. У больных ПМК в сочетании с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ определялось повышенное содержание ЕТ-1, отражающего более выраженную функциональную, а значит и структурную, неполноценность субэндотелиального экстрацеллюлярного матрикса как основы развития дисфункции эндотелия.

Таблица 4

^ Эндотелиальные маркеры в зависимости от варианта ПМК

(

)

Группы обследуемых	ЕТ-1, пг/мл	NO_n, мкмоль/л	ТхВ₂, пг/мл	6-keto-PGF_1α, пг/мл	vWF, %
ПМК I ст. (n=30)	25,1±4,8	39,2±8,2	64,3±4,4	60,4±4,2	98,7±3,8*
ПМК I ст.+АРХ (n=46)	27,8±4,7	33,7±9,7	65,4±3,2	60,5±4,7	95,4±4,2*
ПМК I ст.+ПТК (n=14)	25,9±4,5	40,4±6,5	63,9±3,8	58,9±3,7	96,4±3,2*
ПМК I ст.+ПТК + АРХ (n=10)	26,3±3,6	36,7±8,4	64,4±2,8	60,2±4,8	96,2±4,4*
ПМК II ст. (n=12)	29,1±2,8	38,7±9,7	77,9±5,6*	70,8±6,8	100,0±6,2*
ПМК II ст.+АРХ (n=14)	28,8±3,4	35,1±4,6	83,5±4,7*	80,9±5,7	100,0±6,7*
ПМК I ст.+ АМПП +АРХ (n=14)	54,6±2,8/*	22,8±5,5	72,4±1,2	60,2±2,3	80,7±8,7*
Здоровые (n=20)	24,8±2,3	23,1±2,4	56,4±3,2	54,2±4,7	125,0±6,7

* – р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** – р<0,05 в сравнении с другими группами ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

Коэффициент ЕТ-1/NO_n в группе ПМК в комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ характеризовал преобладание вазоконстрикторных и протромбогенных процессов. Эти данные отчасти подтверждают мнение о самостоятельном предикторном значении аневризмы межпредсердной перегородки в отношении возникновения тромбоэмболических осложнений (Mathioli A.V. et al., 2001). Кроме того, в группах ПМК II степени, ПМК II степени в сочетании с АРХ, ПМК в комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ не было отмечено снижения TxB₂/NO_n характерного для ПМК I степени – как изолированного, так и в сочетании с АРХ и/или ПТК, вероятно, в результате относительного дефицита синтеза NO в условиях повышенной вазоконстрикторной активации (включая TxB₂) при более выраженной соединительнотканной дисплазии сердца.

В случаях миксоматозной дегенерации створок определены высокий уровень ЕТ-1 и максимальное снижение активности фактора Виллебранда (табл. 5), нарушение баланса ЕТ-1/NO_n, ЕТ-1/6-keto-PGF_1α, ТхВ₂/6-keto-PGF_1α, ТхВ₂/NO_n и vFW/NO_n, которые могут быть связаны с более «жесткой» генетической детерминацией функционального фенотипа эндотелия в виде персистирующей активации и последующего «истощения» компенсаторных способностей эндотелиальных клеток.

Таблица 5

^ Эндотелиальные маркеры у больных ПМК с учетом признаков

миксоматозной дегенерации (

)

Группы обследуемых	ЕТ-1, пг/мл	NO_n, мкмоль/л	ТхВ₂, пг/мл	6-keto-PGF_1α, пг/мл	vWF, %
ПМК с МД (n=25)	48,1±2,4/*	20,1±5,6	79,6±5,4	46,9±5,3	75,0±7,1/*
ПМК без МД (n=115)	28,8±3,2	41,2±7,9	65,7±6,2	62,1±3,2	96,8±3,5*
Здоровые (n=20)	24,8±2,3	23,1±2,4	56,4±3,2	54,2±4,7	125,0±6,7

* – р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** – р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

В процессе изучения индуцированной агрегации тромбоцитов у больных ПМК выявлены особенности, связанные с неодинаковой значимостью отдельных индукторов в активационных изменениях тромбоцитов. При использовании в качестве индуктора адреналина нарушение агрегационной способности выявлено у 42 больных (19,1%, р>0,05), АДФ – у 40 (18,2%, р>0,05) и коллагена – у 140 (63,6%, р<0,05) пациентов с ПМК. Среди вариантов дезагрегации доминировали гипоагрегационные сдвиги.

Выявлено более значительное угнетение ответа пластинок на коллагеновый индуктор агрегации у больных с миксоматозной дегенерацией ПМК. При этом значения адреналиновой и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в обеих группах ПМК не различались и соответствовали контрольным величинам (табл. 6).

Blog

«Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития»

Содержание

На правах рукописи

ГЛАДКИХ

НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА

АВТОРЕФЕРАТ