Особенности распределения генов hla класса II у больных поллинозами 14. 01. 04 Внутренние болезни
| Вид материала | Автореферат |
- Клинико-эпидемиологические особенности метаболического синдрома у больных профессиональными, 337.94kb.
- Влияние гормонально-метаболических нарушений на результаты аортокоронарного шунтирования, 376.97kb.
- Ранняя диагностика, особенности течения и лечения хронических субдуральных гематом, 453.03kb.
- Особенности кардио-респираторной системы у больных зрелого возраста с воронкообразной, 306.11kb.
- Расписание лекций по дисциплине «внутренние болезни», 62.03kb.
- Удк (616. 33 002. 44+616. 342-002. 44)-07: 616. 1 Морфо-функциональные особенности, 544.96kb.
- Рабочая учебная программа по специальности аспирантуры «внутренние болезни» Кафедра, 517.71kb.
- Оптимизация системного подхода в реабилитации больных сахарным диабетом с высокой коморбидностью, 922.15kb.
- Клинико-неврологические и нейропсихологические особенности ишемической болезни мозга, 367.52kb.
- Расписание лекций по дисциплине «внутренние болезни», 61.13kb.
Половая рестрикция иммуногенетических маркеров поллинозов
| Поллинозы | Поллинозы у мужчин | Поллинозы у женщин |
| Маркеры риска развития: DRB1*08 DRB1*17/DQB1*0401/02 DRB1*08/DQB1*05 Предикторы: DQB1*0301 DRB1*07/DQB1*0301 DRB1*13/DQB1*0301 DRB1*13/DQB1*06 | Маркеры риска развития: DRB1*08, DQB1*0401/02 DRB1*08/DQB1*0401/02 DRB1*08/DQB1*05 Предикторы: DRB1*13(06), DQB1*0201 DQB1*0301 DRB1*13/DQB1*0301 DRB1*13/DQB1*06 | Маркеры риска развития: DRB1*08 DRB1*08/DQB1*0201 DRB1*08/DQB1*05 Предикторы: DRB1*01, DQB1*0301 DQB1*0302, DQB1*0303 DRB1*07/DQB1*0301 DRB1*11(05)/DQB1*0302 |
Таким образом, «универсальными» маркерами повышенного риска развития поллинозов в популяции русских астраханской геногеографической зоны являются группа аллелей HLA-DRB1*08, а также гаплотипы HLA-DRB1*08/DQB1*05 и DRB1*17/DQB1*0401/02.
Кроме того, дополнительными маркерами предрасположенности к развитию поллинозов у мужчин являются аллель HLA-DQB1*0401/02 и гаплотип HLA-DRB1*08/DQB1*0401/02, у женщин - двулокусный гаплотип HLA-DRB1*08/DQB1*0201.
«Универсальным» маркером резистентности к развитию поллинозов в изучаемой популяции является аллель HLA-DQB1*0301. Дополнительными предикторами поллинозов у мужчин являются аллели HLA-DRB1*13(06), DQB1*0201 и гаплотипы DRB1*13/ DQB1*0301, DRB1*13/DQB1*06, у женщин - специфичности HLA-DRB1*01, DQB1*0302 , DQB1*0303 и гаплотипы HLA-DRB1*07/ DQB1*0301, DRB1*11(05)/DQB1*0302.
С целью поиска ассоциации между особенностями HLA-фенотипа и возрастом пациентов в дебюте заболевания изучен характер распределения генов HLA у 34 больных, у которых поллиноз диагностирован в возрасте до 18 лет и у 27 больных - после 18 лет.
Дальнейший сравнительный анализ показал, что ген DRB1*08 - маркер повышенного риска развития поллиноза, не имеет возрастной рестрикции, так как его частота была достоверно повышена как в 1-й выборке (дебют до 18 лет), так и во 2-й выборке (дебют старше 18 лет).
Феноменом «возрастной рестрикции» обладает лишь предикторный ген поллиноза DRB1*13(06). Он маркирует резистентность к развитию заболевания лишь у лиц старше 18 лет, и не обладает протективными свойствами у лиц с дебютом поллиноза до 18 лет. А с учетом того факта, что ранее нами была установлена половая рестрикция для этой группы аллелей, можно сделать заключение, что группа аллелей DRB1*13(06) маркирует резистентность к развитию поллинозов, которые дебютируют в возрасте старше 18 лет у мужчин.
Частота аллеля DQB1*0301, была достоверно снижена как в 1-ой, так и во 2-й группе больных по сравнению с контролем. Следовательно, ген DQB1*0301 является «универсальным» предиктором поллинозов вне зависимости от возраста пациентов в дебюте заболевания.
В зависимости от клинических проявлений поллиноза выделяют риноконъюнктивальную и астматическую форму заболевания. В подавляющем большинстве случаев поллиноз протекает в виде аллергического ринита в сочетании с аллергическим конъюнктивитом и, как правило, предшествует появлению клиники атопической формы БА.
На следующем этапе исследования нами был изучен характер распределения аллельных вариантов генов DRB1 и DQB1 в 1-й анализируемой выборке, которую составил 31 больной АР. Установлено, что повышенный риск развития АР в изучаемой популяции маркируется группами аллелей HLA-DRB1*15(02) и DRB1*08, а также двулокусными гаплотипами DRB1*15(02)/DQB1*0201, DRB1*08/DQB1*06 и, особенно, DRB1*15(02)/DQB1*06. Так, наличие в фенотипе индивидуума гаплотипа HLA-DRB1*15(02)/DQB1*06 увеличивает риск развития АР практически в 10 раз.
Резистентность к развитию АР обусловлена наличием в фенотипе индивидуума групп аллелей HLA-DRB1*01 и DRB1*07, аллеля DQB1*0301 и гаплотипов DRB1*01/DQB1*0301, DRB1*01/DQB1*05.
Вторую анализируемую выборку составили 30 пациентов, у которых была диагностирована аллергическая форма БА в сочетании с АР. Нами установлено, что повышенный риск развития БА маркируется группой аллелей HLA-DRB1*08, аллелем DQB1*05 и гаплотипами DRB1*11(05)/DQB1*05 и DRB1*16(02)/DQB1*05.
Резистентность к развитию аллергической формы БА ассоциирована с наличием в фенотипе специфичностей HLA-DRB1*13(06), DQB1*0301, DQB1*0302, DQB1*06 и двулокусных гаплотипов DRB1*12(06)/DQB1*06, DRB1*13(06)/DQB1*06, DRB1*07/DQB1*0201.
На последнем этапе нами проведен сравнительный анализ HLA-фенотипов больных АР и аллергической формой БА. Установлено, что частота регистрации 5-ти групп аллелей гена DRB1 и 5 аллелей гена DQB1 достоверно отличалась от контроля как в сторону увеличения, так и в сторону снижения хотя бы в одной из 2-х выборок (таблица 6).
Таблица 6
Распределение специфичностей HLA класса II локусов DR и DQ
в зависимости от клинического варианта поллинозов
| Аллели HLA | Контроль-2 n = 94 чел. | Поллинозы n = 61 чел. | АР n = 31 чел. | БА n = 30 чел. |
| DRB1*01 DRB1*15(02) DRB1*16(02) DRB1*17(03) DRB1*04 DRB1*11(05) DRB1*12(05) DRB1*13(06) DRB1*14(06) DRB1*07 DRB1*08 DRB1*09 DRB1*10 DRB1*x DQB1*0201 DQB1*0301 DQB1*0302 DQB1*0303 DQB1*0304 DQB1*0305 DQB1*0401/02 DQB1*05 DQB1*06 DQB1*x | 14,9 28,7 5,3 10,6 20,2 32,9 3,2 38,3 0,0 31,9 4,3 5,3 3,2 - 41,5 52,1 12,8 7,5 - 0,0 4,3 22,3 56,4 - | 11,5 41,0 8,2 18,0 16,4 24,6 3,3 19,7** 1,6 21,3 18,0** 1,6 1,6 13,1 36,1 24,6** 4,9** 3,3 1,6 0,0 13,1** 34,4 44,3 37,7 | 3,2** 54,8** 3,2 19,4 22,6 19,4 3,2 22,6 0,0 16,2** 22,6** 3,2 3,2 6,5 38,7 19,4** 9,7 3,2 3,2 0,0 9,7 19,4 64,5 32,3 | 20,0 26,7 13,3 16,7 10,0 30,0 3,3 16,7** 3,3 26,7 13,3 0,0 0,0 20,0 33,3 30,0** 0,0** 3,3 0,0 0,0 16,7 50,0** 23,3** 43,3 |
** p<0,05 – достоверно
Сравнение частотных характеристик таких маркерных специфичностей поллинозов, как HLA-DRB1*01, DRB1*15(02), DRB1*13(06), DRB1*07 и DRB1*08 в зависимости от клинического варианта респираторной аллергии представлено на рисунке 3.
Сравнительный анализ в локусе DR показал, что специфичность DRB1*01 с одной стороны маркирует резистентность к развитию АР, а с другой стороны - наличие ее в HLA-фенотипе больного ринитом является маркером высокого риска присоединения клиники БА.
Рисунок 3. Частота маркеров HLA из числа групп аллелей гена DRB1 в зависимости от клинического варианта поллинозов
Группа аллелей DRB1*15(02) может рассматриваться в качестве маркера повышенного риска развития в популяции АР, как наиболее часто встречающегося клинического варианта поллиноза. Ген DRB1*07 является предиктором риска развития АР у здоровых лиц.
Сравнение частотных характеристик таких маркерных специфичностей поллинозов, как DQB1*0301, DQB1*0302, DQB1*0401/02, DQB1*05 и DQB1*06 в зависимости от клинического варианта заболевания представлена на рисунке 4.
Рисунок 4. Частота маркеров HLA из числа аллелей гена DQB1 в зависимости от клинического варианта поллинозов
Сравнительный анализ в локусе DQ позволяет постулировать аллель DQB1*0401/02 в качестве маркера повышенного риска развития поллиноза, а аллель DQB1*0301 - в качестве предиктора риска развития как, в целом поллинозов, так и их клинических вариантов.
Наличие в фенотипе специфичности DQB1*0302 является фактором, маркирующим резистентность к развитию поллинозов и, особенно, к развитию БА, как наиболее тяжелого их клинического варианта.
Аллель HLA-DQB1*05 выступает в качестве маркера повышенного риска развития аллергической формы БА не только у здоровых лиц, но и, что особенно значимо, служит прогностическим фактором высокого риска формирования астмы у пациентов с уже имеющимся АР.
Наличие в фенотипе индивидуума гена DQB1*06, с одной стороны, маркирует резистентность к развитию аллергической формы БА в «здоровой» популяции, а с другой - «препятствует» дальнейшему прогрессированию АР с присоединением клиники астмы.
Результаты поиска маркеров поллинозов и их клинических вариантов можно изложить в виде прогностической таблицы 7.
Таблица 7
Прогностические маркеры поллинозов
| Нозология | Маркеры предрасположенности | Маркеры резистентности |
| Поллинозы | DRB1*08, DRB1*08/DQB1*05, DRB1*17/DQB1*0401/02 | DQB1*0301 |
| Поллинозы у мужчин | DQB1*0401/02 DRB1*08/DQB1*0401/02 | DRB1*13(06), DQB1*0201 DRB1*13/DQB1*0301, DRB1*13/DQB1*06 |
| Поллинозы у женщин | DRB1*08/DQB1*0201 | DRB1*01, DQB1*0302, DQB1*0303 DRB1*07/DQB1*0301, DRB1*11(05)/DQB1*0302. |
| Дебют поллиноза у мужчин старше 18 лет | | DRB1*13(06) |
| Аллергический ринит | DRB1*15(02), DRB1*08 DRB1*15/DQB1*0201, DRB1*08/DQB1*06, DRB1*15/DQB1*06 | DRB1*01, DRB1*13(06), DRB1*07, DQB1*0301 DRB1*01/DQB1*0301, DRB1*01/ DQB1*05 |
| Аллергическая форма бронхиальной астмы | DRB1*08, DQB1*05 DRB1*11/DQB1*05, DRB1*16/DQB1*05 | DRB1*13(06), DQB1*0301, DQB1*0302, DQB1*06 DRB1*12/DQB1*06, DRB1*13/ DQB1*06, DRB1*07/DQB1*0201 |
| Высокий риск развития БА у больных АР | DRB1*01, DQB1*05 | DQB1*06 |
ВЫВОДЫ
1. «Универсальными» маркерами повышенного риска развития поллинозов в популяции русских астраханской геногеографической зоны являются группа аллелей HLA-DRB1*08 и двулокусные гаплотипы HLA-DRB1*08/DQB1*05, DRB1*17/DQB1*0401/02. «Универсальным» маркером резистентности к развитию поллинозов является аллель HLA-DQB1*0301.
2. Дополнительными маркерами предрасположенности к развитию поллинозов у мужчин являются аллель HLA-DQB1*0401/02 и двулокусный гаплотип HLA-DRB1*08/DQB1*0401/02, у женщин - гаплотип HLA-DRB1*08/DQB1*0201.
Дополнительными предикторами поллинозов у мужчин являются аллели HLA-DRB1*13(06), DQB1*0201 и гаплотипы HLA-DRB1*13/ DQB1*0301, DRB1*13/DQB1*06, у женщин - специфичности HLA-DRB1*01, DQB1*0302, DQB1*0303 и гаплотипы HLA-DRB1*07/ DQB1*0301, DRB1*11(05)/DQB1*0302.
Предикторный ген поллинозов HLA-DRB1*13(06) обладает совокупной половой и возрастной рестрикцией, маркируя резистентность к развитию заболевания лишь у мужчин старше 18 лет.
3. Аллель HLA-DRB1*15(02) и гаплотипы HLA-DRB1*15/ DQB1*0201, DRB1*08/DQB1*06, DRB1*15/DQB1*06 маркируют предрасположенность к развитию аллергического ринита как клинического варианта поллиноза. Резистентность к развитию аллергического ринита обусловлена наличием в фенотипе индивидуума обладающих протективным эффектом групп аллелей HLA-DRB1*01, DRB1*07 и гаплотипов HLA-DRB1*01/DQB1*0301, DRB1*01/ DQB1*05.
4. Иммуногенетическими маркерами повышенного риска развития аллергической формы бронхиальной астмы являются специфичность HLA-DQB1*05 и гаплотипы HLA-DRB1*11/DQB1*05, DRB1*16/ DQB1*05. Аллель HLA-DQB1*05 служит прогностическим фактором высокого риска формирования бронхиальной астмы у пациентов с уже имеющимся аллергическим ринитом. Резистентность к развитию аллергической формы бронхиальной астмы ассоциирована с аллельными вариантами HLA-DQB1*0302, DQB1*06 и гаплотипами HLA-DRB1*12/DQB1*06, DRB1*13/DQB1*06, DRB1*07/DQB1*0201.
5. Специфичность HLA-DRB1*01, с одной стороны, маркирует резистентность к развитию аллергического ринита, а с другой стороны - наличие ее в HLA-фенотипе больного аллергическим ринитом является маркером высокого риска присоединения аллергической формы БА.
Специфичность HLA-DQB1*06, с одной стороны, маркирует резистентность к развитию аллергической формы бронхиальной астмы в «здоровой» популяции, а с другой - «препятствует» развитию бронхиальной астмы у больных с аллергическим ринитом.
6. Особенности HLA-фенотипа пациентов могут быть использованы в качестве дополнительного критерия для разработки долговременного индивидуального прогноза характера течения поллинозов, в первую очередь, для оценки риска развития у больных аллергическим ринитом бронхиальной астмы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Включение в план лабораторного обследования больных поллинозами метода молекулярного HLA-типирования аллельных вариантов генов DRB1 и DQB1 позволяет значительно улучшить качество прогнозирования характера течения аллергического заболевания у данной группы больных.
2. Определение фенотипа HLA может быть использовано в качестве дополнительного критерия в профилактической медицине для формирования как групп высокого риска развития поллинозов среди здорового населения в популяции, так и групп высокого риска развития аллергической формы бронхиальной астмы у больных аллергическим ринитом.
3. Анализ особенностей HLA-фенотипа больных поллинозами на его ранних этапах предоставляет дополнительные возможности для определения вероятных вариантов прогрессирования заболевания с целью разработки индивидуального долговременного прогноза патологического процесса.
4. Наличие в HLA-фенотипе больного аллергическим ринитом маркеров высокого риска развития аллергической формы бронхиальной астмы - аллелей DRB1*01 и DQB1*05, является прямым показанием для регулярного врачебного контроля и проведения в полном объеме комплекса лечебно-профилактических мероприятий, направленных на устранение этиопатогенетических механизмов атопии, предупреждение развития клиники астмы и, в конечном итоге, кардинальное улучшения качества жизни пациентов.
ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Анискевич, Е.Е. Аэропалинологический мониторинг Астрахани / Б.А. Шамгунова, Л.В. Заклякова, Д.А. Чуйков, Е.Е. Анискевич и др. // Международный журнал по иммунореабилитации.–2009.–Т.11. –№1.–С.33.
- Анискевич, Е.Е. Суточная ритмика пыления аллергенных растений Астрахани / Б.А. Шамгунова, Л.В. Заклякова, Е.А. Попов, Е.Е. Анискевич и др. // Международный журнал по иммунореабилитации. –2009.–Т.11.–№1.–С.33-34.
- Анискевич, Е.Е. Анализ состава пыльцевого дождя г. Астрахани / Б.А. Шамгунова, Д.А. Чуйков, А.Р. Сартова, Е.Е. Анискевич, Е.А. Попов / Труды Нац. конференции «Аллергология и клиническая иммунология - практическому здравоохранению» (25-26 февраля 2010 г., Москва) // Российский аллергологический журнал.–2010.–№1, вып.1.–С.214-215.
- Андреева, Е.Е. Особенности иммуногенетического статуса больных поллинозами / Е.Е. Андреева, Б.А. Шамгунова, Л.В. Заклякова, Е.А. Попов // Астраханский медицинский журнал.–2010.–Т.5.–№2. –С.19-26.
- Андреева Е.Е., Шамгунова Б.А., Попов Е.А., Заклякова Л.В. Иммуногенетические маркеры поллинозов из числа аллельных вариантов генов HLA-DRB1 и DQB1 // Астраханский медицинский журнал. –2010.–Т.5.–№3.–С.25-29.
- Андреева, Е.Е. Иммуногенетические маркеры поллинозов / Б.А. Шамгунова, Е.Е. Андреева, Е.А. Попов, Л.В. Заклякова, Б.Н. Левитан // Кубанский научный медицинский вестник.–2010.–Т.120.–№6.–С.162-167.
- Андреева, Е.Е. Возрастная рестрикция аллельных вариантов генов HLA-DRB1 и DQB1 у больных поллинозами / Е.Е. Андреева, Б.А. Шамгунова, Е.А. Попов, Л.В. Заклякова // Астраханский медицинский журнал.–2011.–Т.6.–№1.–С.28-32.
- Анискевич, Е.Е. Заболеваемость бронхиальной астмой и поллинозом взрослого населения Астраханской области / Д.А. Чуйков, Б.А. Шамгунова, Е.Е. Анискевич, А.Р. Сартова // В сборнике: Труды молодых ученых АГМА.–Астрахань,2009.–С.3-5.
- Анискевич, Е.Е. Пыльцевой состав воздуха г. Астрахани / Б.А. Шамгунова, Д.А. Чуйков, Е.Е. Анискевич, А.Р. Сартова и др. // В сборнике: Труды Астраханской государственной медицинской академии.–Т.40 (LXIV).–Астрахань,2009.–С.129.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АР – аллергический ринит
АСИТ – аллерген-специфическая иммунотерапия
БА – бронхиальная астма
ПЦР – полимеразная цепная реакция
EF – этиологическая фракция
HLA – человеческий лейкоцитарный антиген
MHC – главный комплекс гистосовместимости
PF – превентивная фракция
RR – относительный риск развития заболевания
АНДРЕЕВА ЕЛЕНА ЕВГЕНЬЕВНА
ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОВ HLA
КЛАССА II У БОЛЬНЫХ ПОЛЛИНОЗАМИ
14.01.04 - внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Подписано в печать ___ .04.2011. Тираж 100 экз. Заказ № _______
_____________________________________________________________
Издательство Астраханской государственной медицинской академии,
414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121