На базе научно-практического центра эндоваскулярной нейрорентгенохирургии амн украины

Вид материала

Документы

Содержание 1.3адачи и обоснование исследования. 2. Вид испытания. 4.Методы исследования. 5.Результаты клинического применения препарата БИПЕКС в нейроонкологии. 6.Клинико-лабораторная оценка клинической эффективности БИПЕКСа. Исследование иммунологических показателей проводилось перед курсом лечения и по окончании приема БИПЕКСа

Подобный материал:

• Центральные и периферические механизмы регуляции эрекции бойко Н. И., Нуриманов, 208.08kb.
• Тезисы докладов (2 экземпляра) необходимо выслать на адрес Оргкомитета к 1 сентября, 50.43kb.
• Е. Ю. Гениева, по согласованию с коллективом Научно-исследовательского центра религиозной, 82.85kb.
• А. Г. Краснояружский гу «Институт общей и неотложной хирургии амн украины». Реферат, 75.26kb.
• Украины Общественный Совет при Минтопэнерго, Общественный Совет при Минприроды, Общественный, 589.57kb.
• Федерация профсоюзов Украины, 69kb.
• Выдержки из дсту 3008-95 государственный стандарт украины, 472.39kb.
• Программа научно-практического семинара, 69.7kb.
• Отчет Научно-практического центра психологической помощи "Гратис" по проекту, 356.37kb.
• Результаты проведения клинических испытаний препарата цереброкурин® на базе института, 337.27kb.

Результаты проведения клинических испытаний препарата БИПЕКС^® на базе научно-практического центра эндоваскулярной нейрорентгенохирургии АМН Украины.

Е.А. Аннин, Г.М. Олейник

ВВЕДЕНИЕ

Препарат Бипекс^®, являющийся препаратом биологического происхождения, содержит оптимальный набор свободных аминокислот, нативных пептидов и продуктов управляемого протеолиза белков головного мозга эмбрионов крупного рогатого скота.

Экспериментальное изучение влияния препарата Бипекс^® на процессы метастазирования было проведено в Институте экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии АН Украины.

При этом были сделаны следующие выводы:

1. Препарат БИПЕКС^® обладает выраженной противоопухолевой активностью в
   эксперименте при различных путях введения в широком диапазоне доз (45-200 мг/кг): близко к 90% торможения роста опухоли на двух штаммах опухолевой болезни (аденокарцинома молочной железы - 88,5%, карцинома Герена - 89,7%); на двух штаммах противоопухолевый эффект выше 80% торможения роста опухоли (саркома - 85,9%, лимфосаркома Плисса - 83,5%). На моделях лейкозного процесса увеличение продолжительности жизни выше, на 95%.
   
2. Отмеченные эффекты наблюдаются при высоких процентах первичного излечения животных.
   
3. Глиомы II-III степеней злокачественности, в условиях субкапсулярного теста проявляют выраженную чувствительность к препарату БИПЕКС^®.
   
4. Препарат БИПЕКС^® оказывает выраженное противоопухолевое действие на про­цессы метастазирования, которые подавляются полностью (на 100 %).
   

5. Выполненными в соответствии с существующими требованиями исследованиями безвредности Бипекса^®, показано, что «острое» и «хроническое» токсическое действие этого препарата не вызывает развития манифестирующих клинических изменений.
   
6. Весь анализ полученных наблюдений позволяет утверждать, что препарат не обладает кожно-резорбтивным или ингаляционно-токсическим действием. Он не обладает куммулятивными канцерогенными свойствами. Способ получения Бипекса^® предполагает отсутствие у него эмбриолетальных или мутагенных свойств.
   
7. Вследствие низких межвидовых отличий токсических показателей, а также значения коэффициента видовой чувствительности, Бипекс^® не обладает выраженной видовой чувствительностью, а полученные в эксперименте данные могут быть экстраполированы на человека.
   

1.3адачи и обоснование исследования.

Накопленный к настоящему времени опыт лечения больных с глиальными опухолями го­ловного мозга свидетельствует о том, что только одно хирургическое вмешательство не позволя­ет рассчитывать на длительную и стойкую ремиссию. Продолжительность жизни больных, кото­рым проведено только хирургическое вмешательство, составляет в среднем 6-9 месяцев.

В этой связи актуален поиск путей повышения клинической эффективности лечения больных со злокачественными опухолями головного мозга. По мнению нейрохирургов-онкологов наиболее оправдан комбинированный метод лечения таких больных, включающий хирургическое вмешательство с последующим проведением антибластической химиотерапии, направленного лучевого воздействия на фоне иммуностимуляции, гипергликемии и применения других адъювантных методов.

Разработка средств и методов лечения больных со злокачественными новообразованиями головного мозга является одной из основных задач нейроонкологии. Исследование этой направ­ленности основывается на важнейших достижениях естественных наук, в первую очередь, моле­кулярной биологии, биохимии, фармакологии и объединяют в себе развитие направлений, свя­занных с уничтожением, торможением пролиферации опухолевых клеток за счет воздействия на различные пути ее метаболизма (алкилирующие агенты, антиметаболиты, вещества растительно­го происхождения, ферменты и др.). Препараты этих групп в настоящее время составляют основу современной фармакотерапии злокачественных новообразований.

В последние годы значительное место в лечении злокачественных опухолей занимают вещества-регуляторы пролиферативных процессов, в том числе злокачественно измененных. Это гормональные препараты, факторы роста, интерфероны, параонкологические средства, индукто­ры дифференцировки, блокаторы передачи мутагенных сигналов с различными механизмами действия. Особое место среди онкостатиков имеют препараты из группы иммуномодуляторов. Такие отечественные препараты как ПРОПЕС^® положительно зарекомендовали себя в качестве ме­дицинских средств для лечения онкологических больных.

В эксперименте БИПЕКС^® показал себя как малотоксичный препарат, обладающий биоло­гической активностью, свидетельствующей о специфической стимуляции защитно-адаптационных механизмов органов и систем путем воздействия на макрофагальную систему.

Также по результатам экспериментальных исследований БИПЕКС^® обладает выраженной противоопухолевой активностью (от 80 до 90 % торможений роста опухоли) при различных пу­тях введения в широком диапазоне доз (45-200 мг/кг). Отмеченные эффекты наблюдаются при высоких процентах первичного излечения животных.

При изучении клеточно - молекулярных механизмов действия препарата БИПЕКС^® было показано, что глиомы II-III степени злокачественности в условиях субкапсулярного теста, прояв­ляют выраженную чувствительность к препарату, выявляя высокую степень поражения опухоли. Гистологически в «леченых» глиомах наблюдается широкий спектр цитотоксических изменений и дезорганизация тканевой микроархитектоники глиом.

Полученные в первой фазе клинических исследований данные показали, что препарат БИПЕКС^® хорошо переносится больными и в значительном количестве случаев улучшает общее состояние больных.

2. Вид испытания.

Открытое исследование проводилось методом лечения 74 больных со злокачественными опухолями головного мозга. Из них 15 больных прошли лечение в нейрохирургическом отделе­нии Днепропетровской областной клинической больницы имени И.И. Мечникова. Эти результа­ты исследований были использованы для оптимизации оценки полученных данных. Больные по­лучали лечение в условиях стационара. В качестве контрольной группы были проведены иссле-

дования на 40 больных со злокачественными опухолями головного мозга, которые получали только химио- или лучевую терапию.

3. Клиническая характеристика обследованных больных.

1. субъективные данные.
   

У обследованных больных регистрировались жалобы на общую слабость, сонливость, го­ловные боли, тошноту.

2. объективные данные.
   

У наблюдаемых больных диагноз ставился на основании клинического осмотра, данных АКТ, МРТ, церебральной ангиографии и эхоэнцефалографии.

4.Методы исследования.

В проведенной работе использовались следующие методы исследования:

1. клинико-лабораторные: общий анализ крови, мочи, печеночные пробы, общий белок, белко­вые фракции, сульфгидрильные группы, электролиты крови, гематокрит, сахар, креатинин, им­мунологические показатели;
   
2. клинико-инструментальные: аксиальная компьютерная ангиография проводилась один раз в два месяца всем больным;
   
3. математические методы обработки полученных лабораторных данных.
   

5.Результаты клинического применения препарата БИПЕКС^® в нейроонкологии.

БИПЕКС^® применяли при лечении гистологически подтвержденных нейроэктодермальных (глиальных) опухолей головного мозга II-III степени злокачественности по международной гистологической классификации опухолей ЦНС. Наибольшую часть из них составляли анапластические астроцитомы (51%) и гистобластомы (33%). В единичных случаях были гистологиче­ски диагностированы анапластические олигодендроглиомы метастаз рака, медулобластомы.

БИПЕКС^® был применен у 74 больных со злокачественными опухолями головного мозга, из которых было 28 женщин и 46 мужчин в возрасте от 4 до 64 лет. У большинства больных применялось комбинированное лечение, включающее хирургическое удаление опухоли и лече­ние БИПЕКСом^® на фоне химиотерапии (57 человек) препаратом бротеофин, хлофиден, белустин. У 17 больных, учитывая глубинное расположение и отсутствие гипертензионного синдрома, оперативное лечение не проводилось. У 33 больных так же проводилась телегаммаметрия.

БИПЕКС^® вводили внутримышечно в дозе 2 мл, начиная с 5-7 суток после проведения оперативного вмешательства. Курсовая доза составляла 20 мл. Интервал между введениями - 24 часа.

Терапевтическую эффективность оценивали по увеличению продолжительности жизни больных, а также по данным динамического исследования клиники заболевания, нейроофтальмологического контроля (нормализация картины сосудов глазного дна), МРТ, аксиальной ком­пьютерной томографии (отсутствие признаков продолжения роста), показателей эхоэнцефало­графии.

Проведенные исследования показали, что в контрольной группе больных, не получавших БИПЕКС^®, за время проведения радио- и химиотерапии состояние закономерно ухудшалось: нарас­тала оглушенность, снизился аппетит, появилась тошнота, рвота, общая слабость.

Общее состояние обследованных больных было удовлетворительным и средней тяжести. На период лечения препаратом ухудшения состояния больных отмечено не было.

После лечения БИПЕКСом^® у больных, по данным АКТ, МРТ уменьшился отек головного мозга и дислокационный синдром, улучшился аппетит, появилась двигательная активность.

У одной больной было прервано лечение препаратом в связи с осложнением в послеопе­рационный период и впоследствии смертью.

У 5 больных рецидив наступил через 3 месяца после проведения операции - после субто­тального удаление опухоли.


Пример 1

Больной Я., история болезни № 958/98, поступил в центр в Центр с жалобами на голов­ные боли, тошноту, рвоту. Данные проведенных исследований, включая ангиографию, АКТ, МРТ, выявили больших размеров опухоль левой височной области (анапластическая астроцитома II-III степени). В послеоперационном периоде получал препараты БИПЕКС^® и бротеофин. Ре­цидив наступил через 3 месяца. Аналогичные данные были получены еще у 3 больных. В связи с этим, в дальнейшем мы не применяли сочетания этих двух препаратов.

Пример 2

Больной П., история болезни № 404/97, 3074/98, поступил в Центр с жалобами на эпиприступ, головную боль. Данные проведенных исследований выявили опухоль левой лобной доли с ростом в медианные структуры (анапластическая астроцитома II-III степени). После опе­рации (частичное удаление опухоли) больной получал препараты БИПЕКС^® и хлофиден. При дальнейшем наблюдении признаков положительного роста опухоли не выявлено. У ос­тальных больных рецидив наступил в сроки от 6 до 10 месяцев.

6.Клинико-лабораторная оценка клинической эффективности БИПЕКСа^®.

При изучении влияния курсового лечения препаратом БИПЕКС^® на состояние показателей общего анализа крови больных со злокачественными опухолями головного мозга не выявлено каких-либо значимых изменений показателей гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов, СОЭ (таблица № 1).

Таблица №1 “Влияние курсового лечения препаратом БИПЕКС^® на состояние показателей общего анализа крови больных со злокачественными опухолями головного мозга”

№	Показатели	До лечения М±m	После лече­ния М±m	Р	Контрольная группа М±m	Р
1	Гемоглобин, г/л	142,55 ± 2,48	140,95 ±2,05	>0,05	135,8 + 2,96	>0,05
2	Эритроциты, 1012г/л	4,21 ±0,07	4,19 + 0,09	>0,05	4,02 ±0,1 5	>0,05
3	Лейкоциты, 109г/л	7,37 ± 0,57	6,62 ± 0,33	>0,05	3,52 ±0,21	<0,05
4	Лимфоциты, %	26,35 ± 3,20	23,35 ±1,67	>0,05	19,71 ±2,43	>0,05
5	СОЭ, мм/ч	15,0 ±1,84	12,45± 1,6	>0,05	10,2 ±1,32	>0,05

Стабильность этих показателей может свидетельствовать об отсутствии нежелательных влияний БИПЕКСа^® на процессы кроветворения. Показатели общего анализа мочи после лечения БИПЕКСом^® находились в пределах нормы.

Таблица № 2 “Влияние курсового лечения препаратом БИПЕКС^® на состояние биохимических показате­лей плазмы крови больных со злокачественными опухолями головного мозга”

№	Показатели	До лечения М±m	После лече­ния М±m	Р	Контроль­ная группа М±m	Р
1	Гематокрит, %	44,2±1,04	43,5±1,05	>0,05	42,5±0,94	>0,05
2	Калий, ммоль/л	3,81±0,1	3,69±0,09	>0,05	3,49±0,07	>0,05
3	Натрий, ммоль/л	138,42±0,83	138,37±0,82	>0,05	136,71±0,68	>0,05
4	Сахар, ммоль/л	5,71 ±0,1 7	5,71 ±0,22	>0,05	5,54±0,33	>0,05
5	Креатин, ммоль/л	96,41±4,38	94,90±3,87	>0,05	101,23±3,49	>0,05
6	Остаточный азот, ммоль/л	17,7±0,91	18,6±1,15	>0,05	18,8±1,06	>0,05

В контрольной группе больных, которым проводилось химио- и лучевая терапии без БИПЕКСа^®, наблюдалось статистически значимое снижение лейкоцитов крови, а так же незначи­тельное снижение гемоглобина, эритроцитов, лимфоцитов, СОЭ.

Усредненные данные биохимических показателей плазмы крови больных со злокачест­венными опухолями головного мозга, полученные после лечения БИПЕКСом^®, статистически достоверно не изменялись в сравнении с таковыми до лечения препаратом (таблица № 2).

В контрольной группе больных биохимические показатели плазмы крови также стати­стически не изменялись, хотя отмечалось незначительное снижение гематокрита. Уровнем активности ферментов ACT и АЛТ оценивается в клинико-лабораторной диаг­ностике состояние функции печени. Значительное увеличение активности названных ферментов в крови может, как правило, служить сигналом о тяжелых повреждениях печени, о гибели боль­шого числа гепатоцитов или о существенном нарушении проницаемости клеточных мем­бран.

В наших исследованиях не зарегистрировано статистически значимых изменений в ак­тивности ACT и АЛТ в плазме крови больных под влиянием БИПЕКСа^® (таблица № 3).

Таблица № 3 “Динамика активности ACT и АЛТ в плазме крови больных со злокачественными опухо­лями головного мозга под влияние курсового лечения препаратом БИПЕКС®”

№	Показатели	До лечения М±m	После лече­ния М±m	Р	Контрольная группа М±m	Р
1	ACT, %	0,365 ± 0,057	0,314 ± 0,048	>0,05	0,487 ± 2,96	<0,05
2	АЛТ, %	0,364 ± 0,049	0,336 ± 0,052	>0,05	4,02 ± 0,15	<0,05
3	Коэффициент де Ритиса АСТ/АЛТ	1,00	0,934	>0,05	0,628	<0,05

Хотя, при индивидуальном анализе изменений данных показателей после применения БИПЕКСа^® отмечено снижение активности трансаминаз в плазме крови у 80 % больных, что сви­детельствует об улучшении функции печени.

При исследовании показателей активности ACT и АЛТ в плазме крови больных со злока­чественными опухолями головного мозга контрольной группы отмечено статистически значимое повышение активности этих ферментов и снижение коэффициента Ритиса.

При изучении показателей белкового обмена в плазме крови больных со злокачествен­ными опухолями головного мозга под влиянием курсового лечения препаратом БИПЕКС^® обна­ружено статистически значимое снижение содержания сульфгидрильных групп (общих, белковых и безбелковых) (таблица №4), что свидетельствует о снижении белоксинтезирующих процессов и противоопухолевой активности препарата.

При индивидуальном анализе изменений белковых фракций плазмы крови больных под влиянием препарата БИПЕКС^® отмечено, что у 80% больных наблюдалось повышение содержа­ния альбуминов, как свидетельство улучшения функции печени, и γ-глобулиновой фракции иммуноглобулинов, что может рассматриваться как повышение иммунных свойств организма.

В контрольной группе больных обнаружены изменения в содержании белковых фракций плазмы крови: содержание β-глобулинов достоверно повышается, а γ-глобулинов — достоверно снижается. Незначительно снижается содержание общего белка и альбуминов.


Исследование иммунологических показателей проводилось перед курсом лечения и по окончании приема БИПЕКСа^®. Изучались следующие показатели: Т-лимфоциты, Т-хелперы, Т-супрессоры, В-лимфоциты. Аналогичные показатели исследовались у больных, получавших лу­чевую и химиотерапию без БИПЕКСа^®. В этой группе больных отмечались выраженная отрица­тельная динамика в плане клеточного звена (угнетение Т-лимфоцитов - 33 % - 0,44), отрицатель­ная динамика ИРИ (глубокая иммуносупрессия), общая лимфопения. В группе больных, получавших БИПЕКС^®, отрицательная динамика иммунологических показателей, как правило, не от­мечалась.

Таблица № 4 “Изменение показателей белкового обмена в плазме крови больных со злокачественными опухолями головного мозга под влиянием курсового лечения препаратом БИПЕКС®”

№	Показатели	До лечения М±m	После лече­ния М±m	Р	Контрольная группа М±m	Р
1	Общий белок, г/л	59,97 ± 0,91	60,58 ±1,11	>0,05	57,84 ±1,04	>0,05
2	Альбумины	58,09 ±1,71	59,38±1,57	>0,05	56,23 ± 1,21	>0,05
3	Глобулин α	13,94 ±0,8	12,59 ±1,0	>0,05	14,95 ± 0,76	>0,05
4	Глобулин β	11,80 ±0,86	10,88 ±0,87	>0,05	15,88±1,05	<0,05
5	Глобулин γ	17,07 ± 1,51	17,23± 1,27	>0,05	12,42 ± 0,96	>0,05
6	Коэффициент А/Г	1,44 ±0,1	1,50 ± 0,09	>0,05	1,29 ±0,08	>0,05
7	Общие SH-группы, мкмоль/л	405 ± 39,3 1	327,11 ±30,59	<0,05	356,28 ± 29,41	<0,05
8	Белковые SH-груп­пы, мкмоль/л	340 ± 39,60	274,37 ± 29,50	<0,05	287,43 ± 29,88	<0,05
9	Безбелковые SH-группы, мкмоль/л	81,59 ± 6,43	63,95 ±5,19	<0,05	68,75 ± 5,92	<0,05

Таким образом, можно сказать, что химиотерапия и лучевая терапия угнетают иммуннозащитные силы организма.

Применение БИПЕКСа^® позволяет повысить показатели естественного и Т-клеточного иммунитета (повышение Т-хелперов, повышение уровня Т-, В-лимфоцитов, увеличение лимфоцитарной активности) (таблица № 5).

Таблица № 5 “Изменение уровня иммунологических показателей плазмы крови больных со злокачест­венными опухолями головного мозга под влиянием курсового лечения препаратом БИПЕКС®”

№	Показатели	До лечения	После лечения
1	Т-, В-лимфоциты	62 %, 0,84	64 %, 0,98
2	Т-хелперы	24 %, 0,33	29 %, 0,47
3	Т-супрессоры	32 %, 0,42	29%, 0,41
4	Коэффициент Т-хелперы/Т-супрессоры	0,78	1,15
5	Лимфоцитарная активность	24%, 0,16	34 %, 0,38

В целом, данные клинико-лабораторных исследований показывают, что при лечении больных со злокачественными опухолями головного мозга препаратом БИПЕКС^® не наблюдалось каких-либо влияний на процессы кроветворения, азотвыделительную функцию почек, отмечен умеренный гепатопротекторный, противоопухолевый эффект, повышение иммунитета.

7.Заключение.

Настоящее исследование представляет собой более углубленный этап изучения клиниче­ской эффективности препарата БИПЕКС^®. Исследования были проведены на больных со злокаче­ственными опухолями головного мозга с проведением оперативного вмешательства и лечением БИПЕКСом^® на фоне химиотерапии и рентгенотерапии, и без оперативного вмешательства с та­ким же лечением.

Наряду с общеклиническими, клинико-лабораторными исследованиями: АКТ, МРТ, эхоэнцефалография, церебральная ангиография.

Полученные данные показали, что препарат хорошо переносится больными, лишь у 8 больных проявилась кожная аллергическая реакция в месте введения препарата, которая прохо­дила в течение нескольких часов без применения каких-либо дополнительных медикаментов. При применении препарата не наблюдается усиления роста опухоли.

Результаты наших исследований показывают, что применение БИПЕКСа^® целесообразно с такими цитостатиками, как хлофиден, препарата группы нитрозомочевин и на фоне телегамматерапии.

Таким образом, препарат БИПЕКС^® является эффективным средством сопровождения цитостатической химио- и лучевой терапии больных со злокачественными опухолями головного мозга как медикаментозное средство профилактики гипоплазии кроветворения, что часто являет­ся ограничением для применения эффективных доз лучевой и химиотерапии, как средство, улучшающее качество жизни больных и переносимость антибластической терапии.

ИСПОЛНИТЕЛИ:

Заместитель директора по научной работе кандидат медицинских наук	Е.А. Аннин
Ведущий научный сотрудник кандидат биологических наук	Г.М. Олейник