Бета-адренореактивные структуры в регуляции адаптационных возможностей системы кровообращения 03. 03. 01 физиология

Вид материала

Подобный материал:

1 2 3

Влияние длительного снижения активности β-адренореактивных структур на гормональный и липидный обмен, и гемостаз

в норме и при дезадаптации

Изучение показателей гормонально-медиаторного баланса у интактных животных показало, что -адреноблокаторы вне зависимости от степени селективности и липофильности вызывали достоверное снижение уровня АД и НА в крови интактных животных. При этом пропранолол, пиндолол и метопролол влияли на липидный спектр плазмы крови интактных крыс: они способствовали повышению в крови животных содержания транспортных форм жиров (триглицериды и ЛПОНП), причем неселективные  адреноблокаторы повышали степень атерогенности плазмы на 11.5-26.4%, а высокоселективные метопролол, бисопролол и небиволол, наоборот, ее снижали в среднем на 29.1%.

Хроническая сердечная недостаточность, несмотря на ее этиологию, практически всегда сопровождается дисбалансом активности различных звеньев катехоламинергической системы (Чазов, 1997). Это наблюдалось и в нашем исследовании. У крыс с ХСН имело место нарушение обмена катехоламинов во всех изучаемых тканях, особенно выраженное в крови и миокарде. Так, в крови отмечалось повышение концентрации АД (на 48.9%) и НА (на 78.2%) на фоне снижения содержания ДА (на 32.8%) и коэффициента ДА/(АД+НА) в 2.5 раза (рис. 11). Активация симпатоадреналовой системы является одним из основных патогенетических звеньев в прогрессировании ХСН. Повышение содержания в крови вазоконстрикторных катехоламинов (АД и НА) при одновременном снижении вазодилатирующего ДА свидетельствует о выраженном нарушении периферической гемодинамики, микроциркуляции и трофики тканей, а также повышении пост- и преднагрузки на миокард (Беленков, 2001; Ольбинская, Игнатенко, 2000). Известно, что увеличение концентрации адреналина и норадреналина в плазме крови положительно коррелируют с выраженностью диастолической дисфункции сердца, а концентрации дофамина - отрицательно (Карсанов и др., 2002).

Точка условной нормы

%

%

Рис. 11. Изменения в системе норадреналин / дофамин при хронической сердечной недостаточности

* - p<0.05 – по сравнению с интактной группой.

При развитии ХСН в сердце имели место снижение концентрации норадреналина и дофамина на 31.0% и 29.3% соответственно и одновременно нарастание содержания адреналина на 85.1% (рис. 11). Это привело к увеличению значения «адреналинового» коэффициента в 2.7 раза и уменьшению в 2 раза коэффициента ДА/(АД+НА), что свидетельствовало о снижении активности норадреналинергической и дофаминергической медиаторных систем. Эксперимент показал, что у животных на фоне ХСН происходило истощение запасов НА и ДА на фоне повышения количества АД. Между тем, основная роль в функционировании адренергических структур сердца принадлежит именно НА и ДА (Чазов, 1999).

Известно, что концентрация норадреналина в миокарде положительно коррелирует с величиной фракции выброса (Мазур, 2002), поэтому уменьшение содержания норадреналина и дофамина при ХСН является важным моментом в патогенезе снижения инотропной функции сердца. Это обычно связывают, с одной стороны, с истощением запасов КА под влиянием возросшей потребности в них сердца (Кушаковский, 1998), а с другой, - с блокадой синтеза КА на этапе перехода тирозина в ДОФА вследствие нарастания циркуляторного и тканевого ацидоза и угнетения активности тирозингидроксилазы. Повышение содержания АД может быть связано с возросшей способностью декомпенсированного сердца захватывать экстракардиальный АД из крови и с усилением его обратного захвата из синаптической щели (Карсанов и др., 2002) , также со снижением активности МАО А в миокарде.

В КБП мозга крыс с ХСН отмечалось достоверное повышение уровня ДА на 26.3%.

Повышение в крови у дезадаптированных животных содержания глюкокортикоидов (11-ОКС) в 3 раза в определенной степени можно считать компенсаторной реакцией, т.к. они увеличивают синтез миокардиальных белков и концентрацию кальция в кардиомиоцитах, что способствует повышению насосной функции сердца. Это особенно важно в условиях дефицита в миокарде норадреналина и дофамина. С другой стороны, естественные глюкокортикоиды обладают минералокортикоидной активностью и повышают содержание натрия и объем циркулирующей крови, стимулируют синтез АПФ в сосудистой стенке и образование АТ-II, потенцируют действие катехоламинов на сосудистую стенку.

Точка условной нормы

%

%

Рис. 12. Изменения в системе гистамин / серотонин в тканях при хронической сердечной недостаточности

* - p<0.05 – по сравнению с интактной группой.

При ХСН уровень гистамина повышался во всех исследуемых тканях (кровь, сердце и мозг) на 37.2-39.2% (рис. 12). Если говорить о крови и миокарде, то повышение в них концентрации гистамина можно считать адаптивным явлением. Стимулируя Н₁-рецепторы эндотелия, ГТ через выделение эндотелий-релаксирующего фактора способствует снижению периферического сопротивления сосудистой стенки и постнагрузки на миокард и уменьшает артериальное давление. Увеличение концентрации ГТ в сердце оказывает положительное инотропное и дромотропное действие. ГТ повышает силу сердечных сокращений через Н₂-рецепторы. Однако высокие концентрации ГТ в крови приводят к нарушению проницаемости сосудистой стенки и отеку тканей, повышению вязкости и коагуляционного потенциала плазмы. (Сергеев и др., 1999).

Уровень серотонина у животных с ХСН повышался в крови и сердце на 20.7 и 19.4 % соответственно и снижался в мозге на 18.1% (рис.12). Серотонин, с одной стороны, оказывает прямое положительное хронотропное и инотропное действие, тормозя обратный захват НА (Vasan et al., 1999; Whorlow, Krum, 2000), а с другой - оказывает вазоспастическое действие на артерии, поэтому повышает постнагрузку на сердце. Он вызывает также и веноконстрикцию, приводит к усилению венозного возврата и повышению преднагрузки. (Сергеев и др., 1999). СТ стимулирует образование альдостерона и повышает ОПСС, стимулирует секрецию АКТГ и кортикостерона, является одним из звеньев патогенеза эндотелиальной дисфункции (Сергеев, Валеева, 1999). Ускоряя переход фибриногена в фибрин, СТ способствует тромбообразованию (Доказательная медицина. Ежегодный справочник, 2002). Таким образом, повышение активности серотонинергической системы можно считать патогенетически неблагоприятным фактором в развитии и прогрессировании ХСН.

Длительное использование -адреноблокаторов при ХСН препятствовало глубокому изменению исследуемых биохимических показателей. В большей степени препараты способствовали нормализации показателей симпатоадреналовой и кортико-адреналовой систем.

В крови и миокарде животных с ХСН при действии  адреноблокаторов по сравнению с контролем достоверно снижалось содержание АД на 28.3-34.6% и 32.8-50.1% соответственно (рис. 13, 14). Концентрация НА снижалась в крови и повышалась в сердце на 15.6-80.3%. Уровень ДА под воздействием -адреноблокаторов повышался и в крови на 21.3-54.9%, и в миокарде на 6.1-57.6%. Исключение составил лишь пиндолол: на фоне его введения содержание гормонов в крови достоверно не отличалось от такового у контрольной группы животных с ХСН.

Положительные сдвиги в обмене КА, наблюдаемые при введении препаратов дезадаптированным животным, способствовали нормализации показателей как «дофаминового» (кроме пиндолола), так и «адреналинового» коэффициентов.

Рис. 13. Динамика уровня моноаминов в плазме крови у крыс с ХСН при длительном воздействии β-адреноблокаторов (мкг/мл)

* - p<0.05 – по сравнению с интактной группой,

+- p<0.05 – по сравнению с контрольной группой с ХСН.

Рис. 14. Динамика уровня моноаминов в миокарде у крыс с ХСН при длительном воздействии β-адреноблокаторов (мкг/мг)

* - p<0.05 – по сравнению с интактной группой,

+ - p<0.05 – по сравнению с контрольной группой с ХСН.

Учитывая важную роль симпатоадреналовой системы в патогенезе ХСН, можно предположить, что именно способность -адреноблокаторов к нормализации ее функциональной активности в условиях ХСН во многом определяет их адаптационные возможности. Т.о., при ХСН  адреноблокаторы различных классов действуют схоже: в крови они снижают количество вазоспазмирующих катехоламинов (АД и НА) и повышают концентрацию ДА, который через D₁, D₂ рецепторы оказывает вазодилатирующее действие, приводит к снижению постнагрузки и облегчению работы сердца, а возбуждая D₁-рецепторы сердца, приводит к положительному инотропному эффекту, не влияя на ЧСС и не повышая потребность сердца в кислороде (Сергеев и др., 1998, 1999; Fisher, Gottlieb, 1994).

Анализируя полученные данные, можно заключить, что нормализующая активность -адреноблокаторов в отношении обмена катехоламинов в условиях ХСН не зависит от их селективности по отношению к различным типам β-адренорецепторов. Однако, на активность используемых веществ влияет наличие ВСМА. Так, пиндолол, единственный из исследуемых  адреноблокаторов обладающий ВСМА, был и менее эффективным из них.

Все исследуемые -адреноблокаторы препятствовали нарастанию 11 ОКС в крови дезадаптированных крыс (рис. 15). Однако анализ этого влияния показал, что глюкокортикоидную активность крови значимо нормализовали лишь липофильный кардиоселективный бисопролол и вазодилатирующий небиволол. Метопролол, и атенолол способствовали снижению концентрации 11-ОКС крови у дезадаптированных крыс на 31.8-43.2% (p<0.05), однако она оставалась достоверно повышенной по отношению к интактной группе. При применении пропранолола и пиндолола имела место лишь тенденция к уменьшению концентрации 11-ОКС у крыс с экспериментальной ХСН.

Рис. 15. Динамика уровня 11-оксикортикостероидов в плазме крови у крыс с ХСН при длительном воздействии β-адреноблокаторов (мкг/мл)

* - p<0.05 – по сравнению с интактной группой,

+- p<0.05 – по сравнению с контрольной группой с ХСН.

«Надпочечниковый» коэффициент на фоне длительной дезадаптации миокарда достоверно возрастал почти в 2 раза. Нормализация его показателей происходила только при введении бисопролола и небиволола.

Таким образом, бисопролол и небиволол при ХСН более полноценно, чем пропранолол, пиндолол, атенолол и метопролол регулировали активность как симпатоадреналовой, так и кортико-адреналовой систем.

Под воздействием изучаемых препаратов уровень ГТ в крови и сердце в целом изменялся незначительно. Снижение содержания ГТ в головном мозге у дезадаптированных крыс происходило под действием только липофильных -адреноблокаторов: пропранолола на 21.2%, метопролола – на 28.9%, бисопролола – на 31.0% и небиволола – на 32.3%. Это позволяет предположить, что обмен гистамина в структурах головного мозга, возможно, контролируется при помощи β₁-адренорецепторов.

Под влиянием всех исследуемых -адреноблокаторов у дезадаптированных животных происходило снижение СТ крови (достоверно в 1.5 раза только под действием атенолола). Поскольку СТ усиливает дисбаланс вазоконстрикторов / вазодилататоров в крови, тем самым способствуя прогрессированию эндотелиальной дисфункции, то уменьшение его содержания имеет важное физиологическое значение.

Концентрация СТ в миокарде или существенно не изменялась (бисопролол, небиволол, атенолол), или возрастала по отношению к контролю на 25.6-31.1% (пропранолол, метопролол, пиндолол), однако, достоверное снижение было только при действии пропранолола.

Введение -адреноблокаторов способствовало достоверному росту концентрации СТ в головном мозге по отношению к контролю: при использовании пропранолола - в 2.0 раза, метопролола и атенолола – 1.8 раза, бисопролола и небиволола – в 1.9 раза, пиндолола – 1.6 раза. Значение коэффициента ГТ/СТ достоверно снижалось не менее чем, в 1.9 раза во всех опытных группах.

Полученные экспериментальные данные указывают на то, что  адреноблокаторы обладают способностью к регуляции обмена биогенных аминов в головном мозге. Результаты данной регуляции сходны как у интактных животных, так и у крыс с экспериментальной ХСН, но в последнем случае значительно более выражены. Суть изменений заключается в снижении содержания возбуждающих агентов (ДА, НА, ГТ) и повышении значимости тормозных (СТ). Это же относится и к коэффициентам ГТ/СТ, (НА+ДА)/СТ и (НА+ДА+ГТ)/СТ, показывающим соотношение в ЦНС активности возбуждающих и тормозных моноаминов (таблица 2).

В условиях дезадаптации в крови крыс происходило нарушение липидного обмена, сопровождавшееся повышением степени атерогенности плазмы за счет возрастания, главным образом, ХС ЛПНП при минимальных колебаниях ХС ЛПОНП и ЛПВП. Возрастал также уровень триглицеридов на 30.2%. Следовательно, нарушение липидного обмена при моделировании экспериментальной патологии системы кровообращения соответствовали IIа типу гиперлипидемии по классификации Fredrickson (Раков, 2005).

Таблица 2

Центральное действие -адреноблокаторов

Показатели в мозге
Группа	НА	ДА	ГТ	СТ	ГТ/СТ	НА+ДА/СТ	КА+ГТ/СТ
Интактные	0.362	0.504	0.434	0.459	0.94	1.89	2.83
Контроль	0.431	0.636*	0.604*	0.311*	1.94*	3.42*	5.37*
Пропранолол	0.414	0.626*	0.475⁺	0.624*⁺	0.76⁺	1.67⁺	2.43⁺
Пиндолол	0.405	0.600	0.526	0.500	1.05⁺	2.00⁺	3.06⁺
Атенолол	0.435	0.606	0.582 *	0.559	0.96⁺	1.86⁺	2.90⁺
Бисопролол	0.388	0.488	0.418⁺	0.598	0.70⁺	1.46⁺	2.16⁺
Метопролол	0.430	0.558	0.430⁺	0.558⁺	0.77⁺	1.77⁺	2.54⁺
Небиволол	0.380	0.492	0.409⁺	0.587⁺	0.69⁺	1.11⁺	2.19⁺

* - р<0.05 по сравнению с интактной группой;

⁺- р<0.05 по сравнению с контрольной группой c ХСН.

Рис. 16. Липидный спектр (мМоль/л) и коэффициент атерогенности (Ка) плазмы крови у крыс с ХСН при длительном воздействии β адреноблокаторов

* - р<0.05 по сравнению с интактной группой;

⁺- р<0.05 по сравнению с контрольной группой c ХСН.

Введение исследуемых -адреноблокаторов при экспериментальной ХСН приводило к положительным сдвигам липидного обмена (рис. 16): они способствовали снижению у них общего холестерина на 10.1-25.5% (достоверно небиволол, бисопролол и метопролол) преимущественно за счет холестерина ЛПНП, содержание которого уменьшалось на 26.7-40.6% (достоверно при введении небиволола, бисопролола, метопролола и атенолола) и нормализации содержания ТГ. Коэффициент атерогенности плазмы уменьшался при введении всех исследуемых веществ, однако его нормализация происходила только при использовании небиволола, бисопролола, метопролола и атенолола. На фоне введения пропранолола он оставался достоверно более высоким (на 45.0%), чем у интактных крыс.

Т.о., -адреноблокаторы играют важную роль в регуляции метаболизма липидов. Исследование показало, что при экспериментальной ХСН наиболее активным нормализующим действием в отношении липидного обмена обладали кардиоселективные -адреноблокаторы (небиволол, бисопролол, метопролол и атенолол): только их введение приводило к одновременному снижению содержания общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и коэффициента атерогенности.

Формирование дезадаптации приводило у крыс к существенному дисбалансу между активностью свертывающей и противосвертывающей систем крови в пользу свертывающей на фоне снижения фибринолиза. Об этом свидетельствовало: во-первых, развитие дисфункции эндотелия и усиление адгезии тромбоцитов, и поэтому рост значения фактора Виллебранда в 1.4 раза; во-вторых, повышение уровня агрегации тромбоцитов: в 6.5 раз спонтанной, в 1.6 раза индуцированной коллагеном и в 4.8 раза индуцированной АДФ; в-третьих, увеличение в 1.5 раза значений протромбинового индекса и на 24.8% количества РФМК при одновременном снижении на 41.1% активности антитромбина-III и на 50.0% фибринолитической активности крови.

Рис. 17. Спонтанная агрегация тромбоцитов у крыс с ХСН при длительном воздействии β-адреноблокаторов (% светопропускания)

* - р<0.05 по сравнению с интактной группой;

⁺- р<0.05 по сравнению с контрольной группой c ХСН.

Рис. 18. Фибринолитическая активность у крыс с ХСН при длительном воздействии β-адреноблокаторов (%).

* - р<0.05 по сравнению с интактной группой;

⁺- р<0.05 по сравнению с контрольной группой c ХСН.

Использование -адреноблокаторов способствовало гармонизации показателей агрегации тромбоцитов, свертывающей, антисвертывающей и фибринолитической систем крови (рис. 17, 18). Все они на 13.3-29.3% уменьшали значения фактора Виллебранда, причем селективные достоверно. Также они снижали уровень спонтанной агрегации тромбоцитов в 1.2-3.0 раза (достоверно по отношению к контролю лишь бисопролол и атенолол, а к интактным крысам и контролю – только небиволол); в 1.2-1.7 раза индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов (достоверно бисопролол, атенолол, небиволол) и в 2.8-5.0 раз индуцированную АДФ (достоверно все препараты, но полностью показатель нормализовали только бисопролол и небиволол); уменьшали (кроме пропранолола) ПТИ на 12.0-19.4%, снижали или нормализовали (только бисопролол и небиволол) уровень РФМК в крови дезадаптированных крыс, одновременно повышая активность антитромбина-III на 22.2 73.3% и фибринолитическую активность крови в 1.5-2.9 раза.

Положительное влияние блокаторов -адренорецепторов на активность свертывающей, антисвертывающей и фибринолитической систем крови на фоне экспериментальной ХСН у крыс, по-видимому, не связано с их биологическими эффектами, а зависит от их общего воздействия и, в частности, от влияния этих веществ на биохимические параметры крови, например, систему катехоламинов, серотонина и гистамина. В то же время, агрегацию и адгезию тромбоцитов в большей степени тормозили кардиоселективные  адреноблокаторы.

В контрольной группе животных с ХСН на фоне выраженного нейрогормонального дисбаланса гибель составляла 30.0% и была достоверно выше, чем в интактной группе. Введение пиндолола не оказывало влияния на смертность крыс с экспериментальным поражением миокарда. При использовании прочих -адреноблокаторов смертность снизилась в 1.5 3.0 раза в сравнении с контрольной группой и перестала достоверно отличаться от интактного контроля.

Рассматривая влияние исследуемых β-адреноблокаторов на функционирование систем кровообращения и крови в условиях дезадаптации, следует отметить, что наименьшая нормализующая активность наблюдалась у пиндолола, обладающего ВСМА, затем короткодействующего неселективного пропранолола. Анализ данных по сравнительному действию четырех селективных β-адреноблокаторов показал, что наибольшим нормализующим действием обладал небиволол, ему незначительно уступал бисопролол, затем следовал метопролол и замыкал ряд атенолол.

Заключение

Проведенное комплексное исследование по изучению роли  адренореактивных структур на функционирование систем кровообращения и крови у животных, находящихся в различных состояниях: наркоз, стресс, ХСН, показало, что их влияние зависит как от исходного состояния организма, так и от степени активности самих -адренорецепторов. Так, при однократном подавлении активности -адренореактивных структур у наркотизированных и бодрствующих стрессированных животных наибольшее влияние на ВСР оказали липофильные высокоселективные ₁-адреноблокаторы метопролол и бисопролол и липофильный неселективный ₁-, ₂-адреноблокатор пропранолол, причем суммарная степень воздействия их на сердечный ритм стрессированных животных была гораздо выше, чем на ВСР наркотизированных крыс. Однократная активация -адренореактивных структур добутамином у наркотизированных крыс практически не повлияла на сердечный ритм, а их активация у стрессированных животных привела к небольшому увеличению тонуса симпатического отдела АНС, а также к увеличению СОК. Блокада же -адренореактивных структур у интактных крыс не вызвала сколь-нибудь значимых изменений в показателях СОК и МОК.

Разработанная нами модель дезадаптации – экспериментальная ХСН – по данным исследования ВСР вызывала у животных некоторое увеличение тонуса парасимпатического отдела АНС, суммарной степени воздействия на сердечный ритм и снижение СОК и МОК. Длительное применение блокаторов  адренорецепторов на животных с ХСН привело к тому, что наибольшее воздействие на ВСР оказывали неселективный пиндолол с ВСМА и среднеселективный водорастворимый атенолол, они повышали тонус парасимпатического отдела АНС по сравнению с контрольными животными с ХСН. Напротив, высокоселективные метопролол, бисопролол и особенно небиволол с вазодилатирующей активностью практически привели к ВСР к таковому у интактных крыс и нормализовали СОК и МОК.

В исследованиях ВСР у стрессированных интактных животных и крыс с ХСН было обнаружено, что данные временного, геометрического анализов и корреляционной ритмографии не совпадают с данными спектрального анализа, как при активации, так и ингибировании -адренорецепторов. Наряду с изменением мощности высокочастотного диапазона HF еще в большей степени однонаправлено изменялась мощность низкочастотного диапазона LF. Следовательно, в мощности LF нашли свое отражение и другие нервные (возможно, активация корково-подкорковых структур) и/или гуморальные механизмы (по-видимому, серотонин-, гистамин-, и холинергические).

Длительное уменьшение активности -адренорецепторов у интактных животных привело к достоверному снижению в крови уровня АД и НА. Одновременно изменения были выявлены и в липидном спектре плазмы крови, выразившиеся в том, что блокада ₁- и ₂-адренорецепторов вызывала повышение степени атерогенности плазмы, а блокада только ₁-адренорецепторов - наоборот, ее снижение.

Использование -адреноблокаторов на фоне длительной дезадаптации препятствовало глубокому изменению исследуемых показателей гормонально-медиаторного баланса, липидного обмена и гемостаза. Так, наиболее активно препараты способствовали нормализации показателей симпатоадреналовой и кортико-адреналовой систем. Нормализующая активность  адреноблокаторов в отношении обмена катехоламинов в условиях длительной дезадаптации системы кровообращения не зависела от их селективности по отношению к различным типам β-адренорецепторов. Однако, на активность препаратов влияла ВСМА. Так, пиндолол - единственный из исследуемых веществ обладающий ВСМА, был и менее эффективным из них.

Все исследуемые -адреноблокаторы препятствовали нарастанию 11 ОКС в крови дезадаптированных крыс. Тем не менее, глюкокортикоидную активность крови значимо нормализовали лишь липофильный высокоселективный бисопролол и вазодилатирующий небиволол. Под воздействием изучаемых веществ уровень ГТ в крови и сердце в целом изменялся незначительно, но происходило снижение содержания СТ крови в среднем в 1.5 раза.

Полученные данные указывают на то, что -адреноблокаторы обладают способностью к регуляции обмена биогенных аминов в головном мозге. Суть изменений заключается в снижении содержания возбуждающих агентов (ДА, НА, ГТ) и повышении значимости тормозных (СТ).

Длительная дезадаптация системы кровообращения приводила у крыс к нарушению липидного обмена, сопровождалась повышением степени атерогенности плазмы. Введение -адреноблокаторов способствовало снижению общего ХС, преимущественно за счет ХС ЛПНП, и нормализации содержания ТГ, уменьшался и коэффициент атерогенности плазмы, и даже нормализовался при использовании селективных ₁-адренорецепторов: небиволола, бисопролола, метопролола и атенолола.

Развитие ХСН приводило у крыс к существенному дисбалансу между активностью свертывающей и противосвертывающей систем крови в пользу свертывающей на фоне снижения фибринолиза. Использование блокаторов  адренорецепторов способствовало гармонизации активностей показателей адгезии и агрегации тромбоцитов, свертывающей, антисвертывающей и фибринолитической систем крови, причем агрегацию и адгезию тромбоцитов в большей степени тормозила высокоселективная инактивация ₁ адренорецепторов.

Положительные изменения в системах кровообращения и крови привели к тому, что снизилась смертность животных в 1.5-3.0 раза под воздействием всех -адреноблокаторов, кроме пиндолола, обладающего ВСМА. Таким образом, анализ данных показал, что наиболее выраженным нормализующим действие на организм в условиях дезадаптации обладают селективные β₁ адреноблокаторы: небиволол, бисопролол, затем метопролол и атенолол.

ВЫВОДЫ

Предложенная модель дезадаптации – экспериментальная хроническая сердечная недостаточность, развитие которой происходит за счет дозированного введения силиконового масла в плевральные полости животного, показывает возможность получения сердечной недостаточности различной степени тяжести. Состоятельность модели была подтверждена в физиологических и морфологических исследованиях.
Длительная инактивация как совместная ₁- и ₂-адренорецепторов (пропранололом), так и отдельно ₁-адренореактивных структур (атенололом, метопрололом, бисопрололом и небивололом) у дезадаптированных животных увеличивают их выживаемость и продолжительность жизни; применение ₁-, ₂-адреноблокатора с ВСМА пиндолола достоверно на них не влияет.
Кратковременное снижение активности -адренореактивных структур у наркотизированных интактных животных приводит к согласованному изменению показателей временного, геометрического и спектрального анализов вариабельности сердечного ритма, свидетельствующих о преобладании у них тонуса парасимпатического отдела автономной нервной системы. Значительное воздействие на сердечный ритм оказывает как высокоселективная блокада ₁-адренорецепторов (метопрололом и бисопрололом), так и неселективная ₁- и ₂-адренорецепторов (пропранололом). Активация ₁ адренореактивных структур добутамином практически не влияет на вариабельность сердечного ритма.
У интактных крыс, находящихся в состоянии кратковременного иммобилизационного стресса, изменение всех изученных показателей вариабельности сердечного ритма указывает на увеличение тонуса симпатического отдела автономной нервной системы. Кратковременное снижение активности -адренореактивных структур у этих животных путем их блокады по данным временного и геометрического анализов приводит к перераспределению тонуса в пользу парасимпатического отдела автономной нервной системы, однако, вызывает не только увеличение мощности волн высокочастотного диапазона HF спектрального анализа, но и еще большее повышение мощности волн низкочастотного диапазона LF, а также индекса LF/HF. На эти показатели влияет активность как ₁- так и ₂-адренореактивных структур. У стрессированных животных суммарная степень воздействия на сердечный ритм намного выше. Напротив, активация ₁-адренорецепторов добутамином увеличивает активность симпатического отдела автономной нервной системы. Длительная дезадаптация животных, вызванная хронической сердечной недостаточностью, приводит снижению тонуса симпатического и повышению тонуса парасимпатического отдела автономной нервной системы.
Продолжительное подавление активности -адренореактивных структур у дезадаптированных животных по данным анализа вариабельности сердечного ритма показывает, что больше повышают тонус парасимпатического отдела автономной нервной системы совместная блокада ₁- и ₂ адренорецепторов пиндололом с внутренней симпатомиметической активностью и среднеселективная блокада ₁-адренорецепторов водорастворимым атенололом. Высокоизбирательное снижение активности ₁-адренорецепторов бисопрололом, метопрололом и небивололом с вазодилатирующей активностью, напротив, меньше всего изменяет сердечный ритм, и часть показателей вариабельности сердечного ритма возвращаются к таковым у интактных животных. Т.о., высокоселективная блокада оказывает нормализующее воздействие на функционирование сердечно-сосудистой системы.
Кратковременная активация -адренорецепторов добутамином у интактных стрессированных животных приводит к увеличению только систолического объема крови. Подавление же активности -адренореактивных структур у таких животных практически не изменяет систолический и минутный объемы крови. В результате развития дезадаптации у крыс происходит уменьшение систолического и минутного объемов крови. Длительное выключение активности ₁-адренорецепторов высокоселективными метопрололом, бисопрололом и небивололом с вазодилатирующей активностью практически приводит к возвращению этих гемодинамических показателей к нормальным значениям.
Продолжительная инактивация -адренореактивных структур у интактных животных, независимо от избирательности воздействия, не оказывает существенного влияния на изучаемые биохимические показатели. У крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью блокада β адренорецепторов препятствует формированию гормонально-медиаторного дисбаланса (прежде всего со стороны кортико-симпато-адреналовой системы) и уменьшает степень гипертрофии миокарда. В этом случае способность к нормализации изучаемых показателей в первую очередь зависит от избирательности воздействия на -адренорецепторы (высокоселективные ₁ адреноблокаторы действуют более эффективно) и наличия у -адреноблокаторов вазодилатирующей активности.
Активность -адренореактивных структур оказывает влияние на липидный обмен только при дезадаптации. На фоне исходной дизлипидемии при хронической сердечной недостаточности наиболее активное нормализующее действие оказывает длительное избирательное подавление активности ₁-адренорецепторов: только введение селективных небиволола, бисопролола, метопролола и атенолола приводит к одновременному снижению содержания общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и коэффициента атерогенности плазмы.
Тоническая активность -адренореактивных структур влияет на гемостаз. При дезадаптации происходят неблагоприятные сдвиги в показателях гемостаза. При продолжительной блокаде как совместно ₁- и ₂ адренорецепторов, так и избирательно ₁-адренорецепторов, повышается активность антитромбина-III, фибринолитическая активность крови, уменьшается значение протромбинового индекса (но не пропранололом) и снижается уровень спонтанной агрегации тромбоцитов (небивололом, бисопрололом и атенололом).
На функционирование систем кровообращения и крови у животных, находящихся в различных состояниях, оказывают влияние в разной степени активность как ₁-, так и ₂-адренореактивных структур. Но при дезадаптации, вызванной хронической сердечной недостаточностью, снижение активности ₁-адренорецепторов в большей степени способствует нормализации функций организма, чем совместная блокада ₁- и ₂ адренорецепторов. Т.о., адаптационные возможности β-адреноблокаторов зависят от избирательности их действия, длительности применения, физико-химических свойств и дополнительных свойств (ВСМА, вазодилатация) этих веществ.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в рецензируемых журналах

Федоров В.Н., Сальников Е.В., Сидоров А.В., Богатушин А.В., Фатеев М.М. Влияние фармакодинамических и фармакокинетических особенностей ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и β адреноблокаторов на выживаемость крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Т. 141, № 1. – М., 2006. – С. 45-48 (авторских – 20%).
Федоров В.Н., Ноздрачев А.Д., Сальников Е.В., Сидоров А.В., Яльцев А.В., Фатеев М.М. Динамическая модель тотальной хронической сердечной недостаточности у крыс. [Текст]. // Вестник Санкт-Петербургского государственного университета. Сер.3. Вып.2. – Санкт-Петербург, 2006. – С. 103-107 (авторских – 16,7%).
Сальников Е.В., Фатеев М.М., Сидоров А.В., Федоров В.Н., Григорьева М.В. Вариабельность сердечного ритма у бодрствующих и наркотизированных крыс при воздействии -адреноблокаторов. [Текст]. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Т. 144, № 10. – М., 2007. – С. 372-375 (авторских – 20%).
Сальников Е.В., Сидоров А.В., Ноздрачев А.Д., Фатеев М.М. Вариабельность сердечного ритма у крыс, находящихся в различных состояниях. [Текст]. // Вестник Санкт-Петербургского государственного университета. Сер. 3. Вып. 4. – Санкт-Петербург, 2008. – С. 137-142 (авторских –25%).
Сальников Е.В. Вариабельность сердечного ритма у крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью, длительно получавших бета-адреноблокаторы. [Текст]. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – Том 147 – № 2. – М., 2009. – С.139-143 (авторских – 100%).
Сидоров А.В., Федоров В.Н., Сальников Е.В., Фатеев М.М. Изменение липидного спектра у крыс с хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Т. 148, № 7. – М., 2009. – С. 23-26 (авторских – 25%).
Федоров В.Н., Фатеев М.М., Сальников Е.В., Сидоров А.В. Нейрогуморальные механизмы адаптации сердца крыс к перегрузке. [Текст]. // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. Т. 45, № 4. – М., 2009. – С. 398-402 (авторских – 25%).
Сальников Е.В., Фатеев М.М., Федоров В.Н., Сидоров А.В. Влияние кардиоселективности и внутренней симпатомиметической активности в реализации эффектов бета-адреноблокаторов на вариабельность сердечного ритма бодрствующих и наркотизированных крыс. [Текст]. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. № 2 (30). – Волгоград, 2009. – С.52-55 (авторских – 25%).
Румянцева Т.А., Фатеев М.М., Федоров В.Н., Сальников Е.В., Сидоров А.В. Морфологические доказательства наличия хронической сердечной недостаточности, индуцированной у крыс методом дробного дозированного олеоторакса. [Текст]. // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. № 5. – Нижний Новгород, 2009. – С.123-127 (авторских – 20%).

Статьи в сборниках материалов конференций и тезисы докладов

Фёдоров В.Н., Милакова Н.Е., Сальников Е.В., Осипова Н.Н., Богатушин А.В., Смирнов А.В., Стовичек В.Г., Смирнов Н.А., Захарова М.Н., Фатеев М.М. Метопролол и эналаприл в терапии экспериментальной сердечной недостаточности. [Текст]. // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 18-22 апреля 2005 г., Москва. Общероссийский общественный фонд «Здоровье человека». – М., 2005. – С. 808-809 (авторских – 10%).
Фатеев М.М., Сидоров А.В., Сальников Е.В., Богатушин А.В., Григорьева М.В. Влияние анаприлина на вариабельность сердечного ритма у крыс при хронической сердечной недостаточности. [Текст]. // Материалы Первого Всероссийского съезда аритмологов, 16-18 июня 2005 г., Москва / Анналы аритмологии. – 2005, №2. – М., 2005. – С. 130 (авторских – 20%).
Сальников Е.В., Сидоров А.В., Григорьева М.В., Богатушин А.В., Фатеев М.М. Влияние небиволола на показатели вариабельности сердечного ритма у крыс с хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Материалы Международной конференции «Гемореология в микро- и макроциркуляции», 21-23 августа 2005 г. – Ярославль, 2005. – С.239 (авторских – 20%).
Сальников Е.В., Фёдоров В.Н., Сидоров А.В., Богатушин А.В., Яльцев А.В. Выживаемость крыс с экспериментальной сердечной недостаточностью при лечении ингибиторами АПФ и бета-блокаторами разных классов. [Текст]. // Научные Труды I съезда физиологов СНГ, 19-23 сентября 2005., Сочи, Дагомыс. Т.2. – М., 2005. – С.72 (авторских – 20%).
Сальников Е.В., Фатеев М.М., Григорьева М.В., Сидоров А.В. Сравнительный анализ показателей вариабельности сердечного ритма у крыс с хронической сердечной недостаточностью при лечении бета-адреноблокаторами различных групп. [Текст]. // Тезисы докладов IV Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 80-летию Института физиологии им. И.П. Павлова РАН. «Механизмы функционирования висцеральных систем», Санкт-Петербург, 4-6 октября 2005 г. – Санкт-Петербург, 2005. – С. 215-216 (авторских – 25%).
Сидоров А.В., Сальников Е.В., Богатушин А.В., Фёдоров В.Н., Смирнов А.В. Влияние бета-блокаторов различных классов на активность симпатико-кортико-адреналовой системы у крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Материалы VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке», 8-10 декабря 2005 г. – М., 2005. – С.434-435 (авторских – 20%).
Сидоров А.В., Сальников Е.В., Богатушин А.В., Григорьева М.В. Способ моделирования хронической сердечной недостаточности у крыс методом дробного дозированного олеоторакса. [Текст]. // В сборнике «Актуальные проблемы хирургии и клинической анатомии». – Ярославль, 2005. – С.216 218 (авторских – 25%).
Сальников Е.В., Сидоров А.В., Богатушин А.В., Григорьева М.В., Фатеев М.М. Влияние целипролола на вариабельность сердечного ритма у крыс с хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Тезисы докладов VII Международного славянского Конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. IX Всероссийской конференции по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. VII Всероссийского симпозиума «Диагностика и лечение аритмий у детей». V Международного симпозиума «Электроника в медицине. Мониторинг, диагностика, терапия». 9 – 11 февраля 2006 года, Санкт-Петербург / Вестник аритмологии. Приложение А. – Санкт-Петербург, 2006. – С. 185 (авторских – 20%).
Федоров В.Н., Сальников Е.В., Богатушин А.В., Сидоров А.В., Смирнов А.В., Стовичек Е.П., Федорова Т.Б., Смирнов Н.А., Фатеев М.М., Журавлева Т.Б. Сравнительное влияние гидрофильных и липофильных ингибиторов АПФ и β-адреноблокаторов на липидный обмен при хронической сердечной недостаточности. [Текст]. // Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 3-7 апреля 2006 г., Москва. Общероссийский общественный фонд «Здоровье человека» – М., 2006. – С. 312 (авторских – 10%).
Fedorov V.N., Salnikov E.V., Bogatushin A.V. Life-long introduction of beta-adrenoblockers and ACE-inhibitors in rats with chronic heart failure. Fundamental pharmacology and pharmacy – clinical practice. [Text]. // Materials of the 2 nd Russian-Chinese international scientific conferences on pharmacology. – Perm, 2006. – P. 147-148 (авторских –33,3%).
Сальников Е.В., Григорьева М.В., Сидоров А.В., Фатеев М.М. Спектральный анализ вариабельности сердечного ритма у крыс в норме, при хронической сердечной недостаточности и при действии бета-адреноблокаторов. [Текст]. // Тезисы докладов ХХ съезда Физиологического общества имени И.П.Павлова. Москва, 4-8 июня 2007 г. – М.: Издательский дом «Русский врач», 2007. – С. 278-279 (авторских – 25%).
Сальников Е.В., Фёдоров В.Н., Богатушин А.В. Роль бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ в терапии экспериментальной хронической сердечной недостаточности. [Текст]. // Фармакология – практическому здравоохранению: Материалы III съезда фармакологов России (23-27 сентября 2007 г., Санкт-Петербург). / Психофармакология, биология, наркология 2007. Т.7, спец. выпуск (сентябрь) Ч.2 (М-Я). – Санкт-Петербург, 2007. – С.1839 (авторских – 33,3%).
Фёдоров В.Н., Сальников Е.В., Стовичек В.Г., Стовичек Е.П. Селективные, неселективные и вазодилатирующие бета-блокаторы в терапии хронической сердечной недостаточности. [Текст]. //Тезисы докладов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 14 18 апреля 2008 г., – М., 2008. – С.717 (авторских – 25%).
Сальников Е.В., Сидоров А.В., Фатеев М.М., Григорьева М.В. Вариабельность сердечного ритма у крыс при дезадаптации и при длительном воздействии -адреноблокаторов. [Текст]. // Тезисы докладов VI Всероссийской конф. с международным участием, посвященной 50-летию открытия А.М. Уголевым мембранного пищеварения: «Механизмы функционирования висцеральных систем». Санкт-Петербург, 30 сентября – 2 октября 2008 г. – Санкт-Петербург, 2008. – С.181 (авторских – 25%).
Фатеев М.М., Сальников Е.В., Сидоров А.В., Григорьева М.В. Вариабельность сердечного ритма у наркотизированных и бодрствующих стрессированных крыс при воздействии пиндолола и бисопролола. [Текст]. // Материалы II Междунар. научной конференции: «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины». Ростов-на-Дону, 8-10 октября 2008 г. – Ростов-на-Дону, 2008. – С. 41-42 (авторских – 25%).
Фатеев М.М., Сальников Е.В., Сидоров А.В., Григорьева М.В. Воздействие метопролола и небиволола на вариабельность сердечного ритма у наркотизированных и бодрствующих иммобилизированных крыс [Текст].// Научные труды II съезда физиологов СНГ. Кишинэу, Молдова, 29-31 октября 2008 г. – М.-Кишинэу, Издательство Медицина – Здоровье, 2008. – С.122 (авторских – 25%).
Сальников Е.В., Сидоров А.В., Фатеев М.М. Изменения систолического и минутного объемов крови под действием -адреноблокаторов у интактных крыс и при хронической сердечной недостаточности. [Текст]. // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 160-летию со дня рождения И.П. Павлова: «Механизмы функционирования висцеральных систем». Санкт-Петербург, 29 сентября – 2 октября 2009 г. – Санкт-Петербург, 2009. – С.383 (авторских – 33,3%).
Сальников Е.В., Сидоров А.В., Федоров В.Н., Фатеев М.М., Богатушин А.В. Влияние -адреноблокаторов на гемостазиологические показатели крови у крыс [Текст]. // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 160-летию со дня рождения И.П. Павлова: «Механизмы функционирования висцеральных систем». Санкт-Петербург, 29 сентября – 2 октября 2009 г. – Санкт-Петербург, 2009. – С.384 (авторских – 20%).
Фатеев М.М., Сальников Е.В., Григорьева М.В. Влияние -адреномиметика добутамина на вариабельность сердечного ритма у наркотизированных и бодрствующих иммобилизированных крыс [Текст]. // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 160-летию со дня рождения И.П. Павлова: «Механизмы функционирования висцеральных систем». Санкт-Петербург, 29 сентября – 2 октября 2009 г. – Санкт-Петербург, 2009. – С.427-428 (авторских – 33,3%).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

11-ОКС 11-оксикортикостероиды

АГ артериальная гипертензия

АД адреналин

АНС автономная нервная система

АПФ ангиотензин-превращающий фермент

АТ II ангиотензин II

ВСМА внутренняя симпатомиметическая активность

ВСР вариабельность сердечного ритма

ГТ гистамин

ДА дофамин

ИБС ишемическая болезнь сердца

К_а коэффициент атерогенности

КА катехоламины

КБП кора больших полушарий

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП липопротеиды очень низкой плотности

МАО моноаминоксидаза

МОК минутный объем крови

НА норадреналин

ОПСС общее периферическое сопротивление сосудов

ПОЛ перекисное окисление липидов

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РФМК растворимые фибрин-мономеров комплексы

САД системное артериальное давление

САС симпатоадреналовая система

СВ сердечный выброс

СОК систолический объем крови

ССС сердечно-сосудистая система

СТ серотонин

ТГ триацилглицериды

ХС холестерин

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЦНС центральная нервная система

ЧСС частота сердечных сокращений

Blog

Бета-адренореактивные структуры в регуляции адаптационных возможностей системы кровообращения 03. 03. 01 физиология

ИБС ишемическая болезнь сердца