Малова елена Сергеевна

Вид материала

Автореферат

Содержание Мета-анализ неинвазивных способов определения стадий фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С. Рис. 8. Форест-график AUROC методов неинвазивеной диагностики хронических гепатитов С (а) и В (б) Рис. 9. Форест-график AUROC с учетом собственных данных

Подобный материал:

• Мама, мама, тебя не слышно! Елена Сергеевна, скорчившись на диване, кричала в трубку, 40.18kb.
• Зуева Елена Сергеевна Учебных часов: лекций 6 семинар, 278.17kb.
• Россия, ты у нас одна, 87.44kb.
• А. М. Горького Программы повышения квалификации и профессиональной переподготовки Экономика, 402.4kb.
• «Лизинговая компания уралсиб», 169.91kb.
• Кузнецова Елена Сергеевна г. Сергиев Посад 2009 г. Содержание Введение глава I. Теоретическое, 602.57kb.
• Заварина Елена Сергеевна Статистика Труда лекции, 659.42kb.
• Жвакина Елена Сергеевна мау дод «дши им. Алябьева» г. Тобольска Тема доклад, 65.21kb.
• Крюкова Елена Сергеевна старший преподаватель гражданского и предпринимательского права, 21.9kb.
• Г. К. Борескова со ран, конференц-зал 12 апреля, начало 30. Регламент, 189.27kb.

Рис. 7. ROC-кривая оценки в баллах Иммунотеста ХГС/F3

на 3-й стадии фиброзапечени у больных ХГС


Таким образом, проведенный статистический анализ предлагаемого способа иммунодиагностики позволил уточнить алгоритм определения стадии F3 фиброза печени у больных ХГС: (1) верификация диагноза «хронический гепатит С»; (2) определение в крови больного 9 иммунологических критериев, включающих абсолютное и относительное число ЕКТ (CD3+/ CD56+), содержание CD4+ и CD8+ субпопуляций ЕКТ, количество CD56+ клеток, экспрессирующих CD94, NKG2D, NKp46 и CD107а рецепторы, уровень ТФРβ в крови; (3) определение соответствие каждого из 9 показателей у данного больного диапазону их критериальных значений; (4) оценка иммунодиагностического теста в баллах; (5) определение соответствия оценки в баллах доверительному интервалу иммунодиагностического теста (8,15 – 8,96); (6) вывод о соответствии или несоответствии иммунодиагностического теста 3-й стадии фиброза печени у больного хроническим гепатитом С.

Использование Иммунотеста ХГС/F3 для определения у больных ХГС стадии предцирротических изменений является высокоэффективным приемом неинвазивной диагностики фиброза печени и позволяет в процессе мониторинга иммунологических данных больных сформировать группу риска развития цирроза печени, что чрезвычайно важно при данном заболевании. Кроме того, данный фрагмент исследования создал возможность использования полученных нами данных для сравнения с исследованиями способов неинвазивной диагностики, рассматриваемых другими авторами, в процессе мета-анализа.

Мета-анализ неинвазивных способов определения стадий фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С. Целью мета-анализа в наших исследованиях послужило обобщение данных систематического обзора исследований, посвященных неинвазивным способам определения стадий фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С, а также сопоставительная оценка Иммунотестов ХГВ/F1 и ХГС/F3 с другими приемами неинвазивной диагностики путем выявления различий в результатах исследований.

В соответствии с обозначенной целью в процессе проведения мета-анализа использовались две базы данных, одна из которых содержала все доступные исследования в форме рандомизированных моделей, опубликованные другими авторами за 2005-2010 гг., а вторая – результаты собственных исследований, приведенных в результате статистической обработки к варианту, сопоставимому с данными других исследователей.

Предварительный отбор включал поиск данных литературы по запросам «Liver fibrosis diagnosis & chronic viral hepatitis b & c» «Liver fibrosis diagnosis & chronic viral hepatitis b & c» («диагностика фиброза печени при хронических вирусных гепатитах В и С»), «Liver fibrosis noninvasive diagnosis» («неинвазивная диагностика фиброза печени»), «Noninvasive markers of liver fibrosis» («неинвазивные маркеры фиброза печени»), «Noninvasive markers of liver fibrosis & liver biopsy» («неинвазивные маркеры фиброза печени и биопсия печени»), полученных из следующих источников информации: PubMed/MedLine, Embase, Google Scholar, Cochrane library, Фонды Центральной научной медицинской библиотеки ММА им.И.М.Сеченова (ЦНМБ), Портал межбиблиотечной информации «Сигла», Библиотечный каталог российских диссертаций, официальный сайт ФГУ ФИПС (Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам), сайт Европейского Патентного Бюро (European Patent Office). Поиск проводился среди работ, относящихся к предметным областям биологии, медико-биологических наук, медицины. Ссылки по всем отобранным источникам оценивались на соответствие предмету поиска, в частности, возможности использования неинвазивных методов диагностики фиброза печени при хронических гепатитах В и С.

Для детального ознакомления с отобранными источниками нами были разработаны критерии включения данных в мета-анализ. Критериями включения оригинальных исследований в метаанализ служили: (1) рандомизированный характер клинического исследования; (2) материалом для исследования служили: больные хроническим гепатитом В или С в возрасте старше 18 лет без сопутствующих инфекционных заболеваний (ВИЧ, туберкулез, др.) и иммунопатологических состояний, не получавшие последние 6 месяцев противовирусного лечения; (3) наличие сопоставления неинвазивного и инвазивного (биопсия) методов исследования печени с определением в ходе последнего стадии фиброза органа по шкале METAVIR; (4) цифровые данные, полученные неинвазивным методом, четко распределены по стадиям фиброза; (5) данные подвергнуты соответствующей статистической обработке с обязательным построением ROC-кривой и указанием AUROC.

В процессе ознакомления с источниками литературы по предмету проведенных исследований было проанализировано 1570 публикаций, из них 1464 зарубежных и 106 отечественных источников, в том числе 41 патентное исследование. Для детального полнотекстового ознакомления было отобрано 117 источников, дальнейший анализ которых проводился в четком соответствии с критериями включения работ в мета-анализ. В результате 86 публикаций были исключены из дальнейшего анализа как несоответствующие выбранным критериям включения. В конечном итоге мета-анализ проводился на основе 31 статьи, включающих 21 проспективное исследование, выполненное как на базе одного клинического центра, так и многоцентровое, 5 масштабных ретроспективных исследований. Кроме того, были использованы данные трех обзоров литературы и двух мета-анализов.

Для неинвазивной диагностики ХГС различными авторами было применено три варианта эластографии печени, 8 вариантов сочетания неспецифических биохимических и гематологических тестов, дыхательный тест, 7 разновидностей прямых тестов индикации фиброзных и цирротических изменений в печени, было предложено три специальных индекса для прогнозирования фиброза и цирроза. Все эти методы были рассмотрены в 18 источниках широкой географии исследования, а общее число обследованных пациентов составило 11328 человек, имеющих средний возраст от 35 до 55 лет.

Спектр исследований, посвященных неинвазивной диагностике ХГВ, был значительно уже и сориентирован, в основном, на использование биохимических и гематологических тестов. В 8 литературных источниках, освещающих эту проблему, были проанализированы 9 тестов на основе неспецифических показателей, 4 варианта сочетания подобных тестов с эластографией, и только в одном случае имелись указания на использование методов прямой индикации маркеров фиброза в печени, еще в одном источнике был предложен специальный прогностический индекс. Всего в рамках рассмотренных исследований было обследовано 2120 пациентов хроническим гепатитом В со средним возрастом от 33 до 48 лет.

В 5 исследованиях данные по неинвазивной диагностике фиброза печени описывались при хронических гепатитах В и С без разграничения последних. Эти данные касались преимущественно методов визуализации – два варианта эластографии, два вида ультразвуковой доплерографии (УЗДГ), в одном случае использовался Фибротест, еще в одном случае проводилось комбинированное исследование (эластография в сочетании с Фибротестом). Эта категория исследований охватывало 5444 больных со средним возрастом от 35 до 54 лет.

Особенностью всех исследований, являлся определенный методический подход к определению соответствия между неинвазивным методом диагностики и результатами биопсии печени. Как правило, анализировались следующие группы: (1) наличие фиброза печени в целом (F≥1), (2) значимый фиброз печени (F≥2), (3) выраженный фиброз (F≥3), (4) цирроз печени (F4). Регистрация фиброза печени со стадии начальных фиброзных изменений в печени встречалось исключительно редко и распространялось при ХГС только на эластографию печени, а при ХГВ на воспроизведение Фибротеста/Актитеста на фоне низких значений AUROC. К сожалению, современные неинвазивные методы диагностики фиброза печени не позволяют четко регистрировать дебют фиброзного процесса, что было бы очень важно с точки зрения адекватной терапии указанных заболеваний. Значимый фиброз печени (F≥2) охарактеризован на уровне неинвазивных методов диагностики достаточно полно и рассмотрен практически во всех источниках литературы. Несколько меньше внимания исследователи уделяли прогностической значимости на уровне AUROC при выраженном фиброзе (F≥3) и циррозе печени. При этом, начиная со стадии F2, соотношение чувствительности и специфичности методов проявлялось примерно на одном уровне. Большинство современных методов неинвазивной диагностики фиброза печени при хронических гепатитах В и С было нацелено на индикацию фиброзных изменений печени как таковых без учета их степени выраженности. В этом неинвазивная диагностика в значительной мере уступает по своей диагностической точности «золотому стандарту» регистрации степени фиброзного и цирротического процесса – биопсии печени.

Мета-анализ прогностического значения неинвазивных методов диагностики ХГС показал, что наиболее эффективным диагностическим приемом при определении степени фиброза печени являются транзиентная эластография и другие методы визуализации, диагностическая значимость которых нарастает по мере развития фиброзных изменений в печени от стадии F1 к циррозу печени. Диагностическое значение других распространенных приемов неинвазивной диагностики на основе прямых и непрямых биохимических и гематологических маркеров фиброза, по данным большинства исследователей, имеют при ХГС достаточную степень информативности только на стадиях значимого фиброза печени (≥F2) и, особенно, при циррозе (рисунок 8а).




Рис. 8. Форест-график AUROC методов неинвазивеной диагностики хронических гепатитов С (а) и В (б)


При ХГВ диагностическая значимость широко используемых неинвазивных методов была значительно ниже и проявлялась, как правило, только на поздних этапах фиброзного процесса (рисунок 8б). С этой точки зрения при более оправданным при данном заболевании было применение комбинации эластографии печени с другими тестами (Фибротестом, Фктитестом, APRI и др.), что продемонстрировано авторами в виде высоких значений AUROC и относительно узким диапазоном 95%ДИ уже начиная со стадии фиброза F2.

Таким образом, мета-анализ, проведенный на большом массиве научных данных, позволил установить наибольшую диагностическую эффективность методов, основанных на визуализации результатов исследования печени и их комбинации с другими тестами. Тем не менее, как уже подчеркивалось, диагностическая точность неинвазивных методов диагностики весьма относительна, поскольку позволяет зарегистрировать только значимый фиброз печени без четкого разграничения его отдельных стадий. Только в трех публикациях нам удалось найти сведения о соответствии данных биопсии по стадиям фиброза печени неинвазивным методам диагностики. Именно эти данные были сопоставимы с результатами наших наблюдений и, в связи с этим, анализировались отдельно (рисунок 9).

Из 31 публикации, отобранной для детального анализа в виде полного текста, только в двух отечественных работах (Ч.С.Павлов и др., 2007; О.Н.Коновалова, 2009) и одной зарубежной публикации (Т.Poynard et al., 2007) была сделана попытка провести сопоставление неинвазивных методов диагностики фиброза печени с конкретными стадиями фиброза по шкале METAVIR от F1 до F4. Поскольку именно такой подход был использован нами в данной работе, мы сочли возможным провести сопоставление наших данных по апробации Иммунотестов ХГВ/F1 и ХГС/F3 с результатами исследований указанных авторов с использованием приемов мета-анализа.

Довольно весомым и диагностически точным представляется исследование, проведенное Ч.С.Павловым и др., 2008, по оценке транзиентной эластографии печени при ХГС. Уже на стадии фиброза F1 значения AUROC были довольно высоки (0,90), хотя и имелся более значительный, чем на остальных стадиях диапазон 95%ДИ. На 2-й и 3-й стадиях фиброза печени диагностическая точность метода в значениях AUROC была примерно одинаковой и несколько выше, чем на стадии F1. Наиболее высокая диагностическая точность эластографии достигалась на стадии цирроза печени (F4), что в полной мере соответствует клиническому опыту применения этого метода. Данные О.Н.Коноваловой, 2009, по использованию этого же метода при ХГС были менее точными, поскольку характеризовались очень большим интервалом 95%ДИ. Следующее довольно объемное по массиву данных исследование было выполнено Т.Poynard et al., 2007, и посвящено диагностическому значению Фибротеста. По величине и 95% ДИ AUROC оно было примерно одинаковым на разных стадиях фиброза печени, а средние значения показателя колебались в пределах 0,64-0,66, то есть были относительно невысоки. Полученные нами данные по Иммунотесту ХГС/F3 принципиально отличались от характера оценки других методов. На стадиях F1, F2 и F4 значения AUROC были чрезвычайно низки, но на стадии F3 уровень соотношения чувствительности и специфичности метода (AUROC=0,993) были значительно выше, чем при других методах (рисунок 9а). Проведенное нами сравнение по величине AUROC Иммунотеста ХГС/F3 с различными индексами на стадии F3 также показало преимущество тестируемого параметра.

Таким образом, Иммунотест ХГС/F3 имеет относительно узкую область применения – для диагностики стадии предцирротических изменений F3 при ХГС, но именно благодаря этому обстоятельству предлагаемый нами способ обладает чувствительностью и специфичностью около 100% и может использоваться с прогностической целью – для отнесения больных ХГС в группу риска по развитию цирроза печени.

У больных ХГВ аналогичное сопоставление удалось провести лишь с использованием двух источников данных, принадлежащих другим авторам – О.Н.Коноваловой, 2009 и Т.Poynard et al., 2007 (рисунок 9б). Кроме того, нами по собственным данным были рассчитаны индексы – AAR, Forns, FIB-4, APRI, HLT-C. Иммунотест ХГВ/F1 продемонтрировал уникальную высокую диагностическую точность на стадии начала фиброзных изменений в печени (F1) при ХГВ и по средним значениям AUROC значительно опережал другие методы. На стадиях F2-F3 величины и 95%ДИ AUROC снижались ниже 0,8 и практически утрачивали свое диагностическое значение при циррозе печени.




Рис. 9. Форест-график AUROC с учетом собственных данных

при ХГС (а) и ХГВ (б)


Следовательно, мета-анализа подтвердил выраженную конкурентоспособность Иммунотеста ХГВ/F1 по сравнению с наиболее часто применяемыми методами неинвазивной диагностики фиброза печени при ХГВ. Рекомендуемый набор критериальных признаков и диапазонов их значений, оцененный в баллах, позволяет с высокой диагностической точностью установить начало фиброзных изменений в печени, что является актуальной диагностической задачей при данном заболевании.

Выводы

1. Методический подход к созданию Иммунотестов для неинвазивной диагностики определенных стадий фиброза печени при хронических гепатитах В и С включает определение ключевой роли одного из компонентов иммунной системы в патогенезе отдельных стадий фиброза печени, определение критериальных показателей и диапазонов их значений для ключевого компонента иммунной системы, определение возможных дополнительных критериальных признаков из числа неиммунологических параметров заболеваний, разработку Иммунотеста в виде способа оценки совокупности критериальных признаков, системный статистический анализ диагностической точности, чувствительности и специфичности способа в сопоставлении с другими методами неинвазивной диагностики фиброза печени.

2. Роль ключевого компонента иммунной системы в развитии дебюта фиброзных изменений в печени при хроническом гепатите В и стадии предцирротических изменений в печени при хроническом гепатите С выполняют CD56+ лимфоциты (ЕК и ЕКТ).

3. В состав Иммунотеста ХГВ/F1 для диагностики дебюта фиброза печени при хроническом гепатите В вошли относительное число моноцитов, CD3+/CD8+ Т-клеток, CD3+/СD56+/CD4+ ЕКТ, CD3+/СD56+/CD8+ ЕКТ, CD56+/NKp46+ ЕК, уровень ТФРβ в крови.

4. В состав Иммунотеста ХГС/F3 для диагностики предцирротических изменений в печени при хроническом гепатите С вошли относительное и абсолютное число CD3+/CD56+ Т-клеток (ЕКТ), CD3+/СD56+/CD4+ ЕКТ, CD3+/СD56+/CD8+ ЕКТ, CD56+/CD94+ клеток (ЕК/ЕКТ), CD56+/ NKG2D+ клеток (ЕК/ЕКТ), CD56+/NKp46+ ЕК, CD56+/ CD107a+ клеток (ЕК/ЕКТ), уровень ТФРβ в крови.

5. Иммунотест ХГВ/F1 (1 критериальный признак = 1 балл) обладает высокой диагностической точностью при 95% доверительном интервале 5,46 – 6,04, чувствительностью 86% у женщин и около 100% у мужчин, специфичностью около 100% при высоком уровне взаимосвязи чувствительности и специфичности (AUROC) 0,978.

6. Иммунотест ХГC/F3 (1 критериальный признак = 1 балл) обладает высокой диагностической точностью при 95% доверительном интервале 8,15 – 8,96, чувствительностью 97-100%, специфичностью около 100% при высоком уровне взаимосвязи чувствительности и специфичности (AUROC) 0,993.

7. Иммунотесты ХГВ/F1 и ХГC/F3 предназначены для неинвазивного мониторинга больных хроническими гепатитами В и С и, по данным мета-анализа, обладают высокой конкурентоспособностью, диагностической и прогностической значимостью по отношению к другим методам неинвазивной диагностики фиброза печени при данных заболеваниях.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. И.П.Балмасова, М.И.Панина, Е.С.Ефратова. Аминорегуляторные взаимосвязи лимфоцитов различных категорий // International Journal of Immunorehabilitation. – 2000. – Vol. 2. – № 2. – Р. 94.
   

2. I.P.Balmasova, M.I.Panina, E.S. Efratova. Amine-regulatory interaction of various categories of lymphocytes // International Journal of Immunorehabilitation. – 2000. – Vol.2. – №3. – Р.129.
   

3. М.В.Калышенко, Е.С.Ефратова, О.В.Лавров. Иммунологические особенности ряда вирусных инфекций у больных с наркотической зависимостью // International Journal of Immunorehabilitation. – 2001. – Vol.3. – №1. – Р. 86.
   

4. М.В.Калышенко, И.П.Балмасова, Е.С.Ефратова. Влияние наркотической зависимости на иммунологическую перестройку организма при некоторых вирусных инфекциях // Аллергология и иммунология. – 2001. –Т.2. – N 2. - С.58.
   

5. Е.В.Кабанова, Е.С.Малова, И.П.Балмасова, Р.И. Сепиашвили. Система больших гранулярных лимфоцитов при носительстве вирусов гепатитов В и С // Аллергология и иммунология. – 2005. – Т.6. – № 4. – С. 472-479.
   

6. Т.А.Славянская, Е.В.Кабанова, Е.С.Малова, Е.В.Плескановская. Иммунодиагностика носительства вирусов гепатитов В и С в нагрузочных тестах с биогенными аминами // Научные т руды I Cъезда физиологов СНГ / Сочи. – 2005. – Т. 2. – С. 106.
   

7. И.В.Нестерова, И.П.Балмасова, В.А.Козлов, Е.С. Малова, Р.И. Сепиашвили. Синдром хронической усталости и иммунной дисфункции у лиц с рецидивирующими инфекциями: клинико-иммунологические черты и особенности серотонинергической регуляции // Цитокины и воспаление. – 2006. Т. 5. - № 2. -С. 3-14.
   

8. Р.И.Сепиашвили, И.П. Балмасова, Е.В.Кабанова, Е.С.Малова, Т.А. Славянская. Вирус гепатита В: биология, иммунопатогенез, система ЕК/ЕКТ при вирусной персистенции // ЖМЭИ. - 2006. - № 6. – С. 76-83.
   

9. Р.И.Сепиашвили, И.П. Балмасова, Е.В.Кабанова, Е.С.Малова, Е.В. Плескановская. Вирус гепатита С: биология, иммунопатогенез, система ЕК/ЕКТ при вирусной персистенции // ЖМЭИ. - 2006. - № 7. – С. 109-116.
   

10. I.P.Balmasova, N.D.Yushchuk, O.O.Znoiko, E.V. Shmeleva, E.S. Malova, M.N. Zaitseva, N.I. Dunda, O.F.Eremina, S.L. Maksimov, Ya.R. Sepiashvili. NK/NKT Ratio as a Prognostic Marker of Chronic Hepatitis C // New Horizons in Allergy, Asthma & Immunology. Editor R.Sepiashvili. Medimond International Рroceedings. – 2009. – Р. 183-188.
    

11. I.V.Nesterova, I.P.Balmasova, E.S.Malova. Peculiarities of disorders of antiviral immunity in chronic fatigue syndrome in association with viral infections // Abstracts of International Symposium «Interaction of Neural and Immune Systems in Health and Disease». – 2007. – Sankt-Petersburg. – P. 13.
    

12. И.П. Балмасова, Н.Д. Ющук, О.О.Знойко, Е.В. Шмелева, Н.И.Дунда, О.Ф.Еремина, С.Л.Максимов, М.В.Зайцева, Е.С. Малова, Я.Р.Сепиашвили. Соотношение субпопуляций ЕК/ЕКТ как прогностический критерий хрони-ческого гепатита С // Аллергология и иммунология. – 2009. – Т. 10. – № 3. – С. 340-343.
    

13. И.П.Балмасова, Е.С.Малова, Е.В.Шмелева, О.Ф. Еремина, Н.Д. Ющук. Состояние рецепторного аппарата естественных киллеров в начале фиброзных изменений в печени у больных хроническим вирусным гепатитом В // Российский аллергологический журнал. – 2010. – № 1, вып. 1. – С. 18-19.
    

14. Е.С.Малова, И.П.Балмасова, Е.В.Шмелева, Н.И. Дунда, М.Н.Зайцева, Н.Д.Ющук. Естественная цитотоксичность на разных стадиях фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С // Российский аллергологический журнал. – 2010. - № 1, вып. 1. – С. 114-115.
    

15. Е.С.Малова, И.П.Балмасова, Е.В.Шмелева, О.Ф.Еремина, Н.Д.Ющук, В.Г.Морозов. Функциональное состояние CD56+ клеток при фиброзе печени у больных хроническим вирусным гепатитом В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение № 35. Материалы XV Российской конференции «Гепатология сегодня». 15-17 марта 2010 г. Москва. С. 39.
    

16. Е.С.Малова, Е.В.Шмелева, И.П.Балмасова, Н.Д. Ющук, В.Г.Морозов. Естественная цитотоксичность при фиброзе печени у больных хроническим вирусным гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение № 35. Материалы XV Российской конференции «Гепатология сегодня». 15-17 марта 2010 г. Москва. С. 40.
    

17. И.П.Балмасова, Е.С.Малова, Е.В.Шмелева, О.Ф. Еремина. Иммунодиагностика начала фиброзных изменений в печени при хроническом вирусном гепатите В // Сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 12-16 апреля 2010 г. – С. 40.
    
18. Е.В.Шмелева, Е.С.Малова, И.П.Балмасова, Н.И. Дунда, М.Н.Зайцева. Характеристика рецепторного аппарата естественных киллеров при хроническом вирусном гепатите С // Сборник материалов XVII Российско- го национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 12-16 апреля 2010 г. – С. 306.
    

19. И.П.Балмасова, Н.Д. Ющук, Е.С.Малова, О.Ф. Еремина, М.Н.Зайцева, Е.В.Шмелева, Н.И. Дунда, М.М.Гультяев. Иммунологические признаки дебюта фиброзных изменений в печени у больных хроническим гепатитом В // Международный журнал по иммуно-реабилитации. – 2010. – Т. 12. – № 2. – С. 104.
    

20. Е.С.Малова, Е.В.Шмелева, И.П.Балмасова, Н.Д. Ющук. ЕКТ на разных стадиях фиброза печени у больных хроническим гепатитом С // Международный журнал по иммуно-реабилитации. – 2010. – Т. 12. – № 2. – С. 127.
    

21. E.S.Malova, E.V.Shmeleva, I.P.Balmasova, N.D. Yushchuk, O.F. Eremina, O.O.Znoiko, M.N.Zaitseva, N.I.Dunda, M.M.Gultyaev. Immunologic signs of fibrous changes debut in the liver of patients with chronic hepatitis B // Advances in allergy, asthma & immunology: from basic science to clinical management. Ed. Revas Sepiashvili. MEDIMOND International Proceedings. – 2010. – P. 115-119.
    

22. И.П.Балмасова, Е.В.Шмелева, Е.С.Малова, О.Ф.Еремина, М.Н. Зайцева, Н.И.Дунда, М.М.Гультяев. Естественные киллеры во взаимодействиях врожденного и приобретенного иммунитета // Тезисы докладов ХХI съезда физио-логического общества им. И.П.Павлова. Москва-Калуга. 19-25 сентября 2010 г. – С. 48.
    

23. I.P.Balmasova, E.S.Malova, N.D.Yushchuk, E.V. Shmeleva. Expression of C-lectin-type receptors with natural killers in prognosis of cirrhosis in chronic hepatitis C patients // International Immunology. – 2010. – Vol. 22, N 1. 14^th International Congress of Immunology, Kobe, Japan. Day 2. – PP-025-115.
    

24. И.П.Балмасова, Е.С.Малова, Е.В.Шмелева, Н.И. Дунда, М.Н.Зайцева, О.Ф.Еремина. Трансформирующий фактор роста β и цитотоксичность CD56+ клеток при фиброзе и циррозе печени у больных хроническими вирусными гепатитами В и С // Российский аллергологический журнал. – 2010. – № 5. – Вып. 1. – С. 21-22.
    

25. Е.С.Малова, Н.Д.Ющук, И.П.Балмасова, Е.В.Шмелева. CD56+ лимфоциты и иммунопатогенез хронического гепатита С // Иммунология. – 2010. – Т. . – № 6. – С.