Учебное пособие. Нижний Новгород: Издательство ннгу им. Н. И. Лобачевского, 2004. 212 с. Isbn 5-85746-804-3

Вид материала

Учебное пособие

Содержание Иммуноферментный метод. Радиоиммунный анализ. 4. Клетки иммунной системы Т-клеточного рецептора (ТкР) По строению рецептора T-клетки делятся на две популяции, имеющие разное происхождение: клетки, несущие рецептор, в котором антиг B-клеточного рецептора Виды тканевых макрофагов 4.8. Натуральные киллеры 4.9. Дендритные клетки 11. Противоопухолевый иммунитет CD8-положительные Т-лимфоциты. CD4-положительные Т-хелперы 1 типа. Классический путь активации комплемента. 12. Нарушения иммунитета 12.1. Первичные иммунодефициты Известно несколько различных нарушений, которые могут приво­дить к ТКИД. При Х-связанном ТКИД Т-клетки теряют способность к созр 12.2. Вторичные иммунодефициты Первичная ВИЧ-инфекция В 1969 году Джелл и Кумбс создали классификацию типов гиперчув­ствительности иммунной системы, которая применяется и в настоя­ще Гиперчувствительность замедленного типа ... Полное содержание

Подобный материал:

• Учебное пособие Нижний Новгород 2007 Балонова М. Г. Искусство и его роль в жизни общества:, 627.43kb.
• Учебное пособие Нижний Новгород 2003 удк 69. 003. 121: 519. 6 Ббк 65. 9 (2), 5181.42kb.
• Учебное пособие Нижний Новгород 2010 Печатается по решению редакционно-издательского, 2109.64kb.
• Учебно-методическое пособие для студентов, обучающихся по специальности 030501 Нижний, 1855.66kb.
• Учебное пособие Нижний Новгород 2002 удк ббк к найденко В. В., Губанов Л. Н, Петрова, 1219.74kb.
• Н. И. Лобачевского факультет управления и предпринимательства м. Ю. Малкина история, 1006.22kb.
• Учебное наглядное пособие для студентов экономического факультета Нижний Новгород, 356.34kb.
• Учебно методическое пособие Рекомендовано методической комиссией факультета вычислительной, 269.62kb.
• Николая Васильевича Гоголя преподавателем ннгу, к ф. н. М. С. Воробьёвой книга, 1063.36kb.
• Учебное пособие Издательство фгоу впо вгавт н. Новгород, 2007, 1819.73kb.

иммунофенотипирования клеток иммунной системы, то есть для определения набора антигенов, представленных на поверхности клетки. Как правило, с этой целью применяют наборы моноклональных антител, направленных против различных антигенов. Если используют меченые моноклональные антитела, то метод называют прямым. Если клетки обрабатывают немечеными моноклональными антителами, а затем флуоресцентно мечеными антителами, направленными против моноклональных антител, то метод называют непрямым. В этом случае моноклональные антитела называют первыми антителами, а меченые антитела против моноклональных антител вторыми антителами. Вторые антитела чаще всего являются антивидовыми, то есть направлены против иммуноглобулинов того или иного вида животных. Поскольку диагностические моноклональные антитела чаще всего являются мышиными, то используют поликлональные антитела против иммуноглобулинов мыши.

В качестве метки используют различные флуоресцирующие соединения. Наиболее распространенным является флуоресцинизотиоционат. Кроме люминесцентной микроскопии для иммунофенотипирования применяют также проточную лазерную цитофлуорометрию. Принцип метода основан на лазерном анализе флуоресценции каждой отдельной клетки, обработанной мечеными моноклинальными антителами.

С помощью иммунофлуоресценции определяют популяционный состав лимфоцитов периферической крови. Так, с помощью соответствующих моноклональных антител можно подсчитать количественное соотношение CD4-положительных и CD8-положительных Т-лимфоцитов, определив тем самым иммунорегуляторный индекс.

Иммуноферментный метод. Объединяет возможности иммунологических и биохимических подходов. В качестве метки используются ферменты, химически сшитые с антигеном или антителом. Он шире других методов распространен в диагностической практике. Обладает высокой чувствительностью (десятые доли нанограмма на миллилитр), позволяет анализировать одновременно множество проб, может быть как качественным, так и количественным методом, легко стандартизуется, не требует большого количества времени.

Существует множество различных вариантов иммуноферментного метода. Чаще всего применяется твердофазный иммуноферментный анализ (рис. 16). Один из компонентов системы «антиген-антитело» сорбируется на твердую фазу, в качестве которой обычно используется полистирол, имеющий 96 лунок объемом 0,2 мл. В каждой лунке планшета проводится отдельная реакция, которая затем может быть отдельно проанализирована.

При анализе антигенов на стенке лунок полистиролового планшета сорбируются антитела против данного антигена, затем добавляется раствор тестируемого антигена и проводится инкубация, в ходе которой происходит взаимодействие «антиген-антитело». После отмывания не-связавшегося материала в лунки планшетов добавляют антитела против того же антигена, сшитые с ферментом. Формируется связанный с твердой фазой комплекс, состоящий из антител, антигена и антител, меченых ферментом. Комплекс напоминает бутерброд, в связи с чем такой вариант иммуноферментного анализа назван сэндвич-методом. Для повышения специфичности метода используют моноклональные антитела, направленные к разным эпитопам антигена.

Реакция «антиген-антитело» проявляется добавлением в отмытую лунку планшета субстрата для фермента. Используются такие субстраты, которые способны менять свою окраску в присутствии фермента. Чаще всего в качестве фермента используется пероксидаза хрена. Она расщепляет перекись водорода на воду и атомарный кислород. Последний окисляет бесцветные фенольные соединения, у которых появляется окраска. В настоящее время в этих целях применяют ортофенилендиамин (ОФД) и тетраметилбензидин (ТМБ). Появление окрашивания свидетельствует о связывании фермента с твердой фазой и, в данном случае, о положительной реакции на антиген. Количество антигена в растворе оценивается по интенсивности окрашивания раствора субстрата.

Существуют конкурентные и неконкурентные методы анализа. Сэндвич-метод является неконкурентным. В конкурентном варианте определения антигена взамен антител, сшитых с ферментом, одновременно с немеченым добавляется стандартизированный антиген, меченый ферментом. Он конкурирует с немеченым антигеном за связывание с сорбированными антителами. Чем выше концентрация тестируемого (немеченого) антигена, тем меньше меченого антигена свяжется с твердой фазой. То есть в данном случае снижение интенсивности иммуноферментной реакции будет свидетельствовать о наличии антигена в тестируемом растворе.

Иммуноферментный анализ применяется для определения самых различных антигенов. С его помощью тестируют наличие в крови антител к самым разным возбудителям инфекций, определяют аутоантитела, оценивают содержание вирусных и бактериальных антигенов, белков крови, опухолевых антигенов, гормонов, наркотиков и многое другое. Метод применяется не только в биомедицине и научных исследованиях, но и в сельском хозяйстве, при экологическом мониторинге и так далее.

Радиоиммунный анализ. Обладает наибольшей чувствительностью. Способен выявлять пикограммовые концентрации антигена в миллилитре. Однако т связи с тем, что в качестве метки применяются изотопы, не нашел столь широкого применения, как иммуноферментный метод. Кроме того, выполнение радиоиммунного анализа требует специализированного оборудования и специальных условий, что также осложняет распространение этого метода. Чаще всего при проведении радиоиммунного анализа используют конкурентные методы. Радиоиммунологический анализ в медицине используется для определения кортикостероидных гормонов и некоторых других антигенов.

4. КЛЕТКИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

В реализации функций иммунной системы принимает участие целый ряд различных клеток, составляющих единый функциональный ансамбль. Все клетки происходят из полипотентных (плюрипотентных) стволовых клеток. Последние способны на протяжении всей жизни организма давать начало созреванию различных типов клеток иммунной системы.

Предполагается, что полипотентные стволовые клетки или обладают уникальной способностью к самовоспроизведению путем деления на протяжении всей жизни организма, или же к моменту рождения в организме имеется пул клеток, который затем постепенно расходуется, не пополняясь за счет пролиферации. Вторая гипотеза предполагает, таким образом, наличие, ограниченного гемопоэтического потенциала стволовых клеток.

Полипотентная стволовая клетка дифференцируется на два типа клеток-предшественников:

• лимфоидные стволовые клетки, которые при созревании превращаются в T- и B-лимфоциты, а также натуральные киллеры (NK);

• миелоидные стволовые клетки, которые являются предшественниками гранулоцитов (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы), моноцитов/макрофагов, дендритных клеток, эритроцитов и тромбоцитов (рис. 17).

Если лимфоидные стволовые клетки дают начало одному ростку кроветворения — лимфоидному, то миелоидные стволовые клетки дают три отдельных ростка:

• гранулоцитарный с образованием гранулоцитарно-макрофагальных предшественников, которые затем дают еще два отдельных ростка: гранулоцитарный и моноцитарно/макрофагальный. Дендритные клетки близки к моноцитам/макрофагам;

• эритроцитарный, с образованием эритроидной родоначальной клетки — предшественницы эритроцитов;

• мегакариоцитарный, с образованием мегакариоцитов — предшественников тромбоцитов.


В итоге, полипотентная стволовая клетка дает начало всем типам клеток, циркулирующим в кровяном русле и принимающим в разной степени участие в иммунных реакциях.

Производными полипотентных стволовых клеток являются также тучные клетки, не обнаруживаемые в кровотоке, локализованные в соединительной ткани и играющие важную роль в реакции гиперчувствительности немедленного типа при инвазии организма гельминтами и при аллергических реакциях.


Таблица 4.1 Клетки, принимающие участие в иммунных реакциях

Т-лимфоциты	Мононуклеарные клетки
В-лимфоциты
Натуральные киллеры
Моноциты/макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы	Гранулоциты (сегментоядерные, полиморф-
Эозинофилы	ноядерные клетки)
Базофилы
Тромбоциты
Эритроциты

4.1. T-лимфоциты

Созревают в тимусе из предшественников, мигрирующих в тимус из костного мозга. По месту созревания (thymus-dependent) их назвали T-клетками (T-лимфоцитами). В организме человека по разным оценкам присутствует 10¹¹—10¹³ T-лимфоцитов. Считается, что почти каждая десятая клетка в организме — это T-лимфоцит. Время жизни Т-лимфоцитов измеряется месяцами и годами. То есть это относительно долгоживущие клетки, среди которых есть T-клетки памяти. T-лимфоциты активно циркулируют по всему организму, перемещаясь между лимфоидными и нелимфоидными органами через лимфатические сосуды и кровь. В крови обычно находится не более 2% от общего пула Т-лимфоцитов.

Т-клетки составляют примерно 1/4—1/3 часть всех лейкоцитов и 70—80% всех лимфоцитов. Морфологически характеризуются наличием округлого ядра, небольшими размерами, скудной цитоплазмой.

Главной характеристикой T-клеток является наличие на их поверхности Т-клеточного рецептора (ТкР), с помощью которого Т-клетки выявляют чужеродные антигены. Каждый клон Т-лимфоцитов несет свой T-клеточный рецептор, отличающийся строением активного центра, связывающего собственную антигенную детерминанту. T-клеточный рецептор в отличие от иммуноглобулинов, моновалентен. Связывание (узнавание) антигена происходит при помощи антигенпрезентирующих клеток, несущих на своей мембране молекулы главного комплекса системы гистосовместимости.

По строению рецептора T-клетки делятся на две популяции, имеющие разное происхождение: клетки, несущие рецептор, в котором антигенсвязывающий центр построен из α и β цепей (αβ Т-лимфоциты), и клетки, имеющие активный центр рецептора, состоящий из γ и δ цепей (γδ Т-лимфоциты). Первые развиваются в тимусе и имеют широкий репертуар антигенсвязывающих активных центров. Вторые на ранних этапах развития покидают тимус и локализуются в основном под слизистыми поверхностями. В данном разделе мы будем касаться только αβ Т-лимфоцитов.

T-клетки делятся на две основные популяции:

• CD4⁺ T-клетки (T-хелперы). Распознают чужеродные антигены, находящиеся в клеточных везикулах и в межклеточном пространстве. Помогают другим клеткам в формировании адекватного иммунного ответа;

• CD8⁺ Т-клетки (цитотоксические Т-клетки). Распознают чужеродные антигены, находящиеся в цитоплазме клеток организма. Уничтожают такие клетки.

По степени зрелости Т-клетки, вышедшие из тимуса, разделяют на «наивные» (naive) T-клетки и зрелые, эффекторные клетки. Наивные клетки при дозревании (активации) в лимфоидных органах превращаются в эффекторные клетки, способные выполнять либо хелперную функцию, либо функцию цитотоксических T-лимфоцитов.

По профилю продуцируемых T-хелперами межклеточных медиаторов (цитокинов) их делят на незрелые Th0-клетки, Thl-клетки (воспалительные Т-лимфоциты) и Тh2-клетки (истинные Т-хелперы).

Thl-клетки обеспечивают реализацию клеточного звена иммунитета, активируя макрофаги и цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты. Th2-клетки участвуют в формировании гуморального (антительного) иммунитета, активируя В-лимфоциты. Thl- и Thl-клетки взаимно блокируют активность друг друга, выступая в этом отношении в качестве супрессорных клеток. Супрессорную активность могут также проявлять цитотоксические CD8+ T-клетки, способные уничтожать T-клетки и таким образом угнетать иммунный ответ.

4.2. B-лимфоциты

У млекопитающих созревают в костном мозге и лимфоидной ткани. У птиц созревают в сумке Фабрициуса (бурсе), находящейся в районе копчика. От термина «bursa-dependent, бурса-зависимые» В-лимфоциты получили свое название.

Морфологически схожи с T-лимфоцитами. Составляют примерно 1/10-1/20 часть всех лимфоцитов.

Характерной чертой является наличие на их поверхности B-клеточного рецептора, центральной частью которого является мембранный иммуноглобулин. После активации дают клоны плазматических клеток, богатых цитоплазмой и секретирующих иммуноглобулин в околоклеточное пространство. Антитела представляют собой секретируемую форму мембранного иммуноглобулина и распознают тот же самый антиген, что и мембранная форма. Плазматические клетки локализуются в костном мозге и лимфоидных органах.

Существует две популяции В-лимфоцитов: В1 и В2. Первые являются В-клетками, отвечающими на тимуснезависимые антигены, продуцирующими антитела класса IgM и имеющими ограниченный репертуар активных центров. Маркером B1-клеток является CD5 антиген. Считается, что B1-лимфоциты эволюционно древнее второй популяции В-лимфоцитов и продуцируют в основном антитела против бактериальных антигенов.

В2-лимфоциты составляют основную часть общего пула В-клеток, отвечают на тимусзависимые антигены, дозревают в лимфоидных тканях, имеют широкий репертуар активных центров и могут продуцировать антитела любого изотипа.

4.3. Моноциты/макрофаги

Крупные, активно фагоцитирующие клетки. Принимают участие как в работе врожденного иммунитета (естественная резистентность), так и адаптивного (приобретенного) иммунитета. Высокая способность к фагоцитозу известна со времен И.И. Мечникова (1896 г.), назвавшего их макрофагами. Незрелые макрофаги, циркулирующие в крови, называют моноцитами. Моноциты являются, как и лимфоциты, мононуклеарными клетками. Моноциты, проникшие в ткани, дифференцируются в тканевые макрофаги, которые распространены по всему телу.

Виды тканевых макрофагов:

• Альвеолярные макрофаги. Резиденты легочной ткани. Поглощают чужеродные агенты, проникшие через слизистые поверхности легких и бронхов.

• Перитонеальные макрофаги. Локализованы в брюшной полости.

• Клетки Купфера. Печеночные макрофаги.

• Клетки микроглии мозга. Окружают капилляры мозга.

• Мезангиальные клетки почки.

• Синусные макрофаги селезенки.

• Синусные макрофаги лимфоузлов.

• Остеокласты костной ткани.

Макрофаги активно перемещаются, мигрируя в кровь и обратно в ткани. Содержат множество вакуолей. Являются долгоживущими клетками (десятки дней). Несут множество поверхностных рецепторов для связывания бактериальных углеводов. Среди них маннозный рецептор, скэвенджер-рецептор (рецептор мусора), рецептор бактериального липополисахарида, называемый также антигеном CD14 и являющийся маркером клеток моноцитарного ряда.


Таблица 4.2 Функции макрофагов при иммунных реакциях

Функция	Пути реализации	Значение для иммунитета
Фагоцитоз	Поглощение и разруше­ние потенциально аг­рессивных агентов, по­гибших собственных клеток, детрита	Противомикробная и противоопухолевая за­щита, очистка от продук­тов тканевого распада
Внеклеточный цитолиз	Разрушение бактерий, паразитов, опухолевых клеток с помощью секретируемых продуктов и индукции цитолиза при контакте	Противомикробная и противоопухолевая защита
Образование факторов им­мунной защиты	Синтез и секреция цитокинов, компонентов ком­племента, ферментов	Обеспечение гумораль­ных эффекторных факто­ров иммунитета
Обработка анти­гена	Фрагментация погло­щенного антигена и свя­зывание пептидов с мо­лекулами HLA	Презентация антигенов Т-хелперам
Презентация антигена	Контакт с Т-хелпером через его рецептор, ак­тивация цитокинами	Включение специфиче­ского звена иммунного ответа через активацию клонов Т-хелперов
Регуляция им­мунного ответа	Выработка простагландинов, лейкотриенов, цитокинов и других регуляторов	Супрессия и ограничение иммунного ответа на его поздних стадиях

Важную роль в выполнении фагоцитарной функции играют также рецепторы компонентов комплемента, рецепторы иммуноглобулинов. Наличие большого количества рецепторов позволяет макрофагам выполнять защитные функции до развития полноценного адаптивного иммунного ответа. То есть макрофаги — один из важнейших факторов естественной резистентности организма.

В то же время они являются одним из важнейших звеньев адаптивного иммунитета, поскольку являются профессиональными антигенпрезентирующими клетками. Макрофаги выполняют специализированную функцию представления чужеродных антигенов T-клеткам.

4.4. Нейтрофилы

Составляют 95% гранулоцитарных полиморфноядерных клеток. Созревают в костном мозге, откуда освобождаются в кровь со скоростью 10 тыс. клеток в секунду. Являются короткоживущими клетками (продолжительность жизни в среднем 2-3 суток). Составляют 60-70% от всех лейкоцитов. Мигрируют в ткани, откуда, в отличие от макрофагов, не возвращаются.

От И.И. Мечникова получили название «микрофаги». Служат одним из наиболее важных факторов естественной резистентности. Активно фагоцитируют. Обладают множеством вакуолей и большим набором лизосомальных ферментов. Основная активность — антибактериальная.

4.5. Эозинофилы

Содержат множество цитоплазматических гранул, которые окрашиваются кислым красителем — эозином. Составляют 2-5% от общего числа лейкоцитов. Способны к активной дегрануляции. Содержимое гранул токсично для внеклеточных паразитирующих организмов. Кроме того, эозинофилы подавляют воспалительные реакции, в том числе и аллергические. Обладают ферментом, расщепляющим гистамин (гистаминаза).

4.6. Базофилы

Составляют 0,2% от общего числа лейкоцитов. Содержат гранулы, окрашивающиеся основным красителем — фуксином. При дегрануляции выделяют вазоактивные пептиды, являющиеся медиаторами воспаления, например, гистамин. Вызывают патологические проявления аллергик. Считается, что выполняют важную роль в антипаразитарном иммунитете.

Аналогичную роль выполняют близкие по строению тучные клетки, обнаруживающиеся только в тканях.

4.7. Тромбоциты

Мелкие безъядерные клетки, участвующие в свертывании крови и в формировании очагов воспаления. Являются короткоживущими клетками. Несут на своей поверхности ряд рецепторов, связывающих как антитела, так и белки системы свертывания крови.

4.8. Натуральные киллеры

NK-клетки или естественные киллеры. Морфологически сходны с лимфоцитами. Близки к ним по происхождению. Однако крупнее их и содержат множество цитоплазматических вакуолей. Обладают цитотоксической функцией. Распознают чужеродные или измененные собственные клетки с помощью механизма, отличающегося от механизма, используемого Т-лимфоцитами.

4.9. Дендритные клетки

Клетки, имеющие множество отростков и выполняющие функцию презентации чужеродных антигенов Т-лимфоцитам. Способны к активной и направленной миграции. Имеется несколько разновидностей дендритных клеток, локализованных в эпителиальных и лимфоидных тканях. Разновидностью дендритных клеток являются эпителиальные клетки Лангерганса, локализованные в подкожном слое (не путать с клетками Лангерганса поджелудочной железы!). В крови дендритные клетки находятся в минимальном количестве.

4.10. Эритроциты

Кроме выполнения основной функции, связанной с транспортом кислорода в ткани, принимают участие в работе иммунной системы. Имеют на своей поверхности рецепторы, связывающие иммунные комплексы (антиген-антитело). Переносят такие комплексы в печень, где передают их клеткам Купфера для последующей деградации.

В последние несколько лет к клеткам иммунной системы стали относить клетки эндотелия сосудов, которые в очагах воспаления приобретают многие черты клеток иммунной системы и активно участвуют в механизмах реализации иммунного ответа.


11. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ИММУНИТЕТ


Злокачественные опухоли являются носителями чужеродной генетической информации и, следовательно, объектом защитной реакции со стороны иммунной системы организма-хозяина. Ею уничтожаются любые клетки, несущие чужеродную генетическую информацию. Злокачественно трансформированные клетки содержат продукты собственных измененных (мутировавших) или чужеродных (вирусных) генов. Защитное действие иммунной системы заключается в предотвращении потенциальной опасности развития огромного числа опухолей. Лишь немногие клетки, способные маскировать проявления своей чужеродности и обходящие иммунологический контроль, дают начало злокачественным новообразованиям.

Специфические для опухолей антигены уникальны для раковых клеток и не встречаются на нормальных клетках. Они являются результатом мутаций, возникающих в опухолевых клетках. Цитозольный процессинг мутантных белков дает пептиды, которые презентируются молекулами гистосовместимости I класса и индуцируют клеточный ответ на опухоли.

Злокачественную трансформацию клеток могут вызывать некоторые вирусы (вирус саркомы Рауса, ретровирусы, вирус папиломы и другие). В таком случае опухолевые клетки несут вирусные белки, которые являются для организма чужеродными и способны распознаваться иммунной системой за счет процессинга и презентации молекулами гистосовместимости I класса.

Различают также антигены, ассоциированные с опухолями. Они не уникальны для раковых клеток и нередко являются белками, присутствующими также в эмбриональных клетках. У взрослых их в норме нет или очень мало. В опухолевых клетках эти белки могут появляться за счет реактивации эмбриональных генов. Примером является альфа-фетопротеин, являющийся эмбриональным аналогом альбумина — основного белка плазмы крови.

Главную роль в противоопухолевом иммунитете играет клеточный иммунный ответ.

CD8-положительные Т-лимфоциты. Цитотоксические CD8-положительные Т-лимфоциты выполняют прямую киллерную функцию. С помощью Т-клеточного рецептора они распознают на поверхности опухолевых клеток связанные с молекулами гистосовместимости I класса пептидные фрагменты белков, характерных для трансформированных клеток. Специфическое распознавание приводит к реализации цитотоксической функции CD8-положительных Т-клеток и уничтожению опухолевых клеток путем апоптоза.

CD4-положительные Т-хелперы 1 типа. Т-хелперы 1 типа выполняют регуляторные функции, помогая успешной реализации киллерной роли CD8-положительных Т-лимфоцитов. Они также привлекают и активируют тканевые макрофаги, дендритные клетки и моноцитарные клетки. Выработка CD4-положительными Т-клетками 1 типа цитокинов, и в первую очередь интерферона-гамма, приводит к миграции в зону локализации опухоли макрофагальных клеток, их активации и поглощению фрагментов опухолевых клеток, гибнущих путем апоптоза. Показано, что Т-хелперы 1 типа также могут выполнять цитотоксическую функцию.

Макрофаги. Макрофаги обладают фагоцитарной функцией и, кроме того, могут выполнять киллерную функцию, осуществляемую за счет локальной секреции цитотоксических продуктов, приводящих к гибели опухолевой клетки.

Цитотоксичность макрофагов связана также с описанным выше феноменом антителозависимой клеточной цитотоксичности. Антитела способны связываться с Fc-рецепторами на поверхности макрофагов и одновременно специфически взаимодействовать с опухолевыми мембранными антигенами. Образование мостиков между макрофагами и опухолевыми клетками-мишенями может приводить к атаке макрофага на клетку-мишень, в результате которой последняя погибает.

Натуральные киллеры. Натуральные киллеры мигрируют в зону локализации опухолевых клеток под воздействием продуцируемых CD4-положительными Т-клетками 1 типа цитокинов (интерферон-гамма). Интерферон обеспечивает направленную миграцию натуральных киллеров (NK-клеток). Они не обладают антигенной специфичностью, не требуют антигензависимой дифференцировки. Обнаружив злокачественную клетку, способны сразу оказать цитотоксическое действие. Как и цитотоксический Т-лимфоцит, один натуральный киллер может уничтожить множество опухолевых клеток.

Многие опухолевые клетки имеют на мембране пониженную плотность молекул HLA I класса, что рассматривается как один из путей ухода опухолевых клеток от иммунологического надзора. Ингибирующие рецепторы натуральных киллеров (KIR) в таком случае не находят достаточного количества своих лигандов — молекул HLA I класса на мембране опухолевых клеток. Ингибирующий сигнал с KIR-рецепторов оказывается недостаточным, и NK-клетки осуществляют цитотоксическую атаку, убивая опухолевую клетку.

Кроме того, NK-клетки, несущие на своей поверхности один из Fc-рецепторов IgG (CD 16 антиген), способны проявлять антителозависимую клеточную цитотоксичность. Антитела против опухолевых антигенов, связанные Fc-участком через CD 16 антиген с NK-клеткой, служат мостиком между опухолевой клеткой и натуральным киллером. Формирование таких мостиков может приводить к цитотоксическому воздействию NK-клеток на опухоль.

Гуморальное звено иммунитета также участвует в реализации противоопухолевого иммунитета.

Интерфероны. Восстанавливают экспрессию молекул гистосовместимости I класса на мембране опухолевых клеток. Тем самым увеличивается противоопухолевая активность цитотоксических Т-лимфоцитов. Интерферон-гамма участвует в привлечении и активации цитотоксических Т-лимфоцитов, макрофагов и NK-клеток, играющих главную роль в иммунном ответе на опухоль.

Классический путь активации комплемента. Если с опухолевым антигеном, появившимся на клеточной мембране, специфически взаимодействуют антитела класса IgM, то может инициироваться классический путь активации комплемента. Результатом активации является комплементзависимый цитолиз. Для активации системы комплемента в этом случае достаточно одной молекулы IgM.

Антитела. Играют неоднозначную роль в противоопухолевом иммунитете. С одной стороны, они, как описано выше, вызывают гибель опухолевых клеток, активируя систему комплемента или реализуя антителозависимую клеточную цитотоксичность. С другой стороны, антитела могут вызывать защитный эффект по отношению к опухоли.

Нередко антитела класса IgG являются не только защитными по отношению к опухолям, но и могут усиливать их рост. Такой эффект связывают с блокадой антителами опухолевых антигенов на мембране опухолевой клетки и с исчезновением антигенов с поверхности клетки за счет эндоцитоза.

Защитные эффекты антител относят к способам, с помощью которых опухоль уходит из-под надзора иммунной системы. К другим способам ухода опухоли из-под иммунологического надзора относят понижение плотности экспрессии на мембране молекул гистосовместимости I класса, отсутствие способности опухолевых клеток активировать наивные Т-лимфоциты, выработку белков, подавляющих противоопухолевый иммунный ответ.

12. НАРУШЕНИЯ ИММУНИТЕТА


Выделяют четыре типа нарушений, приводящих к патологическим проявлениям:

1. Иммунологическая недостаточность вследствие дефектов разви­тия (первичные иммунодефициты) или действия повреждающих факто­ров (вторичные иммунодефициты).
   
2. Гиперчувствительность или извращенная реактивность, основной формой которой является аллергия.
   
3. Иммунопатология, обусловленная аутоагрессией (аутоиммунные заболевания).
   
4. Опухоли иммунной системы.
   

12.1. Первичные иммунодефициты

Иммунодефициты — это нарушения иммунитета, проявляющиеся клинически, то есть характеризующиеся симптомами какого-либо забо­левания. Чаще всего при иммунодефицитах манифестируют инфекци­онные или онкологические заболевания, то есть заболевания, на борьбу с которыми в первую очередь направлена иммунная система.

Первичные иммунодефициты обусловлены генетически, то есть имеют наследственную природу и являются врожденными. У человека частота встречаемости оценивается единицами на каждый миллион ин­дивидуумов. Проявляются в детском возрасте. Значительное число больных не доживает до 20 лет. Основой первичных иммунодефицитов являются хромосомные перестройки или мутации генов, кодирую­щих белки, участвующие в иммунном ответе.

До 1952 года не было описано ни одного врожденного иммунодефи­цита. Гены, дефекты в которых приводят к первичным иммунодефи­цитом, являются рецессивными. В настоящее время в связи с развити­ем геномики число известных первичных иммунодефицитов с каждым годом увеличивается. Каждый ген, продукт которого участвует в им­мунных реакциях, может давать мутации, приводящие к первичному иммунодефициту. Однако вследствие рецессивности такие мутации остаются скрытыми. Рецессивные мутации приводят к заболеванию только в том случае, когда обе хромосомы несут мутантные гены. Поскольку особи мужского пола несут только одну X хромосому, то все такие особи, несущие дефектные гены в X хромосоме, заболевают, в то время как особи женского пола, имеющие две X хромосомы, со­вершенно здоровы.

Классификация первичных иммунодефицитов

1. Иммунодефициты, связанные с поражением нескольких типов клеток:

• ретикулярный дисгенез — полное отсутствие стволовых клеток. Иммунодефицит несовместим с жизнью. Дети умира­ют через несколько дней после рождения;
  
• тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД). Вы­зван дефектами как Т-лимфоцитов, так и В-лимфоцитов.
  

Известно несколько различных нарушений, которые могут приво­дить к ТКИД. При Х-связанном ТКИД Т-клетки теряют способность к созреванию из-за мутации в γ-цепи рецептора IL-2. К ТКИД приводят также два дефекта ферментов, вовлеченных в деградацию нуклеотидов: аденозиндезаминаза (ADA) и пурин нуклеотидфосфотаза (PNP). Оба дефекта приводят к накоплению метаболитов нуклеотидов, ко­торые токсичны для Т- и В-клеток и не позволяют им созревать.

Существует ТКИД, вызванный отсутствием на мембране лимфо­цитов молекул HLA II класса (синдром «голых лимфоцитов»). Посколь­ку тимус также теряет молекулы МНС II класса, то CD4⁺ Т-клетки не могут подвергаться положительной селекции. При этом экспрессия молекул гистосовместимости I класса остается нормальной, и CD8⁺ Т-клетки развиваются нормально. Это заболевание иллюстрирует важную роль CD4⁺ Т-клеток в адаптивном ответе на большинство патогенов.

2. Иммунодефициты, обусловленные преимущественным пораже­нием Т-клеток:

• синдром Ди Джорджа. Аплазия тимуса вследствие недораз­вития 3-го и 4-го жаберных карманов в процессе эмбриональ­ного развития.


3. Иммунодефицита, обусловленные преимущественным пораже­нием В-клеток:

• агаммаглобулинемия или гипоглобулинемия. Характеризу­ется отсутствием В-клеток или их неспособностью дифферен­цироваться в плазматические клетки и продуцировать иммуноглобулины.

Пиогенные или гноеобразующие бактерии имеют полисахаридные капсулы, которые делают их устойчивыми к фагоцитозу. Нормальный организм может бороться с такими инфекциями, поскольку антитела и комплемент опсонизируют бактерии, делая их доступными фагоци­там. Потеря антителопродукции приводит к неспособности контро­лировать этот класс бактериальных инфекций. Поскольку антитела участвуют в нейтрализации инфекционных вирусов, то больные с на­рушением антителопродукции также чувствительны к некоторым вирусным инфекциям.

4. Иммунодефициты, связанные с поражением миелоидных клеток:

• хроническая гранулематозная болезнь. Характеризуется выраженным дефектом в продукции активных форм кислоро­да. Следствием являются хронические инфекции, вызванные бактериями или грибами.

Важным этапом в освобождении организма от инфицирования па­тогенными бактериями является опсонизация бактерий антителами и комплементом. Это позволяет фагоцитам поглощать и разрушать бактерии. Дефекты β₂-субъединицы интегринов (CD18 антиген) при­водят к тяжелому инфицированию патогенными бактериями. Лейко­цитарные интегрины CD 11a/CD 18 (LFA-1), CD 11b/CD 18 (Mac-1, CR3) и CD11c/CD18 (CR4) важны для адгезии фагоцитирующих клеток, ми­грации через стенки сосудов и поглощения опсонизированных бактерий. Если они дефектны, то фагоциты не достигают места инфекции. Это приводит к бактериальным инфекционным заболеваниям, которые ус­тойчивы к лечению антибиотиками и развиваются несмотря на, каза­лось бы, эффективный клеточный и гуморальный адаптивный иммун­ный ответ.

Большинство других известных дефектов фагоцитирующих клеток приводят к нарушениям в их способности опосредовать киллинг внут­риклеточных и/или переваренных внеклеточных бактерий. При хроническом грануломатозе фагоциты не могут продуцировать супероксид­ный радикал, и, вследствие этого, отсутствует антибактериальная активность. Причиной этого может быть серия различных генетиче­ских нарушений, воздействующих на один из четырех белков НАДФН оксидазной системы (NADPH). Больные в таких случаях страдают хроническими бактериальными инфекционными заболеваниями, кото­рые в некоторых случаях приводят к формированию гранулем. Наруше­ние синтеза глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и миелопероксидазы также снижает внутриклеточный киллинг и приводит к подобным, но несколько менее тяжелым заболеваниям.

Дефицит лейкоцитарных интегринов предотвращает адгезию фа­гоцитирующих клеток и их миграцию к местам инфекции. Респиратор­ный взрыв нарушен при дефиците глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы и миелопероксидазы, что приводит к хроническому гранулематозу. При хроническом гранулематозе инфекция персистирует, поскольку нару­шена активация макрофагов, что приводит к хронической стимуляции CD4⁺ T клеток и, как следствие, к гранулемам.

5. Иммунодефициты, связанные с нарушениями в системе компле­мента.

Встречаются наследственные дефекты, приводящие к дефициту или полному отсутствию самых разных компонентов комплемента. Наибо­лее тяжелым, приводящим к смертельному исходу, является дефицит СЗ компонента комплемента.

12.2. Вторичные иммунодефициты

Вторичные иммунодефициты — это иммунодефициты, которые не являются врожденными, а возникают в течение жизни. Существует не­сколько классификаций вторичных иммунодефицитов.

Различают иммунодефициты эндогенные и экзогенные. К первым относят возрастные иммунодефициты, нарушения иммунитета в связи со стрессовым воздействием. Ко вторым — нарушения иммунитета ин­фекционного происхождения, иммунодефициты в связи с недостаточно­стью питания, в связи с воздействием ультрафиолетового облучения, ионизирующей радиации, химических веществ, лекарственный имму­нодефицит.

Иммунодефицита разделяют также на обратимые и необратимые. Примером обратимого иммунодефицита может быть голодание или вре­менный дефицит в диете жизненно важных компонентов, необходимых для обеспечения активной работы постоянно пролиферирующих клеток иммунной системы. Примером необратимого иммунодефицита служит ВИЧ-инфекция, поражающая популяцию CD4-положительных клеток, или ионизирующая радиация в запороговых дозах, приводящая к по­вреждению делящихся клеток иммунной системы, что делает организм беззащитным перед биологической агрессией.

Возрастные иммунодефициты связаны с особенностями онтогене­за иммунной системы, которая активно развивается до достижения по­ловозрелого возраста. Однако в первые месяцы жизни ребенка она явля­ется функционально неполноценной. В связи с этим часто встречаю­щимся иммунным дефектом является транзиторный (проходящий) де­фицит продукции иммуноглобулинов, который проявляется на 6-12 месяцы жизни (рис.).


Рис. 51. Динамика уровня иммуноглобулинов в крови новорожденного


Благодаря трансплацентарному переносу IgG от матери новорож­денные имеют изначальный уровень антител, сходный с материнским. Когда перенесенные иммуноглобулины катаболизируются, уровень ан­тител постепенно падает. Новорожденные дети не продуцируют значи­тельного количества антител до 6-месячного возраста. У некоторых де­тей это может приводить к временной возрастной чувствительности к инфекциям. Особенно это касается недоношенных детей, у которых созревание иммунной системы занимает более долгий период.

С возрастом у людей развивается иммунодефицит, приводящий к повышению частоты возникновения онкологических заболеваний. Это связано с накоплением молекулярно-генетических поломок в работе иммунной системы, в результате которых она становится менее эффек­тивной в распознавании и уничтожении злокачественно трансформированных клеток.

Факторы, приводящие к вторичным иммунодефицитам, могут вза­имно дополнять друг друга. Так, на фоне утомления, переохлаждения или стресса легче развиваются инфекционные заболевания, которые, в свою очередь, также являются важным фактором, приводящим к нару­шениям иммунитета.

Примером может служить герпес-вирусная инфекция. Нормальная иммунная система может хорошо контролировать быстро реплицирую­щиеся вирусы, которые дают острые формы вирусных заболеваний. В этих случаях иммунная система эффективно борется с вирусом, ис­пользуя цитотоксические CD8-положительные Т-клетки для киллинга инфицированных клеток, интерферон для ингибирования вирусной реп­ликации и нейтрализующие антитела для блокирования инфицирования новых клеток. Однако вирус простого герпеса может входить в латент­ное состояние, в котором он транскрипционно не активен и слабо рас­познается иммунной системой. Хотя вирус в таком состоянии не вызы­вает заболевания, тем не менее он и не может быть устранен из орга­низма.

Вирус простого герпеса, причина лихорадки на губах, инфицирует эпителий и распространяется в нейроны, близкие к месту инфекции. При эффективном контроле со стороны иммунной системы вирус персистирует в латентном состоянии в нейронах. Возникает равновесие, которое может быть нарушено при возникновении дополнительных факторов, нарушающих работу иммунной системы. Такие факторы, как солнечная радиация, переутомление, переохлаждение, гормональные изменения, приводят к реактивации вируса. Он спускается по аксону чувствительного нейрона и реинфицирует эпителиальные ткани. В этот момент иммунный ответ опять активируется и берет под контроль ло­кальную инфекцию, уничтожая инфицированные эпителиальные клет­ки. Такой цикл может быть повторен много раз.

Существует две причины, по которым нейроны остаются инфици­рованными. Во-первых, в клетках продуцируется очень небольшое коли­чество вирусных белков. Вследствие этого генерируется малое число пептидных фрагментов вирусных белков, представляемых молекулами гистосовместимости I класса. Во-вторых, на нейронах присутствует очень мало молекул гистосовместимости, что придает нейронам ус­тойчивость к распознающему и атакующему действию CD8-положительных Т-клеток. Низкий уровень экспрессии молекул гистосовме­стимости I класса снижает риск того, что нейрон, который не мо­жет регенерировать, будет атакован CD8-положительными Т-клетками. То есть низкий уровень экспрессии молекул гистосовмести­мости сохраняет нервные клетки, но одновременно нейроны становят­ся необычайно уязвимы для трестирующих инфекций.

Многие инфекционные агенты для того, чтобы вызвать вторичный иммунодефицит, повреждают иммунную систему. Распространенный механизм повреждения иммунной системы — это гиперстимуляция им­мунитета суперантигенами патогенов и последующая массовая поликлональная гибель активированных лимфоцитов путем апоптоза. Так, суперантигены могут вызывать генерализированную супрессию, сопро­вождающуюся истощением Т-клеток. Подобное истощение Т-лимфоцитов, связанное с гиперактивацией иммунной системы, происходит при тяжелой ожоговой или при черепно-мозговой травме.

При большинстве инфекций значительная часть патологических проявлений обусловлена иммунным ответом хозяина. Например, лихо­радка, которая сопровождает бактериальную инфекцию, является след­ствием освобождения монокинов.

Если иммунная система толерантна к инфекционному агенту, то ин­фекция протекает хронически и часто бессимптомно. Примером может служить инфицирование организма тимэктомированных новорожденных мышей вирусом лимфоцитарного хориоменингита. Такие животные рас­тут полностью здоровыми. Однако перенос в их организм вирус-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к сильному воспалительному ответу в центральной нервной системе и к смерти.

Одним из способов формирования толерантности (иммунологиче­ская неотвечаемость) является инфицирование организма в неонатальный период или при рождении. В Африке широко распространен хронический гепатит В, что является следствием инфицирования пло­да или новорожденного от матери. Неразвитая иммунная система плода приобретает толерантность к вирусу, что приводит к хрониче­ски персистирующей инфекции. Заражение вирусом во взрослом со­стоянии приводит, как правило, к острой форме вирусного гепатита В.

Еще одной формой нарушения иммунитета является дисбаланс Т-лимфоцитов. Различают два основных типа дисбаланса Т-лимфо­цитов:

• нарушение равновесия между Th1 и Th2 CD4-положительными Т-лимфоцитами. Ряд бактериальных и вирусных инфекций со­провождается сдвигом уровней продукции цитокинов, приводя­щим к супрессии той субпопуляции Т-лимфоцитов, которая как раз необходима для успешной борьбы с инфекцией. Так, при ле­пре происходит снижение клеточной формы защиты, что приво­дит к хронизации заболевания;
  
• нарушение равновесия между CD4- и CD8-положительными Т-лимфоцитами. В норме соотношение между количеством таких клеток в периферической крови равно 1,5-2,0. Соотношение CD4- и CD8-положительных клеток называют иммунорегуляторным индексом. При развитии иммунодефицитного состояния он нередко понижается. Наиболее ярким примером является ВИЧ-инфекция, при которой происходит драматическое падение коли­чества CD4-положительных клеток и, соответственно, иммунорегуляторного индекса.
  

ВИЧ-инфекция

ВИЧ-инфекцию выделяют в качестве особого вида вторичного им­мунодефицита. Это связано с высокой опасностью этого инфекционного заболевания, не поддающегося излечению и имеющего высокий потен­циал распространения. Вакцина против ВИЧ-инфекции не получена, несмотря на многочисленные попытки ее создания.

ВИЧ-инфекция вызывает СПИД (синдром приобретенного иммуно­дефицита). Возбудителем ВИЧ-инфекции является вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Вирус передается половым путем, при перелива­нии крови и от больной матери ребенку в перинатальный период. Суще­ствует два варианта вируса — ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Первый распространен по всему миру, второй — эндемичен для Западной Африки.

ВИЧ является ретровирусом, содержит двухцепочечную РНК. Ос­новные гены ВИЧ — это gag, кодирующий белок сердцевины вируса, pol, являющийся геном обратной транскриптазы, и env, кодирующий белок оболочки вируса. Кроме того, несколько дополнительных генов регулируют синтез вирусных белков. Рецептором для ВИЧ является CD4 антиген Т-лимфоцитов. Этот белок присутствует также на мембра­не моноцитов/макрофагов. В связи с этим инфицируются как CD4-положительные Т-лимфоциты, так и клетки моноцитарного ряда. Молекула CD4 связывается с поверхностным вирусным гликопротеином gp120. В последующем слиянии вируса с клеткой и его поглощении участвуют корецепторы, находящиеся на мембране лимфоцитов и мо­ноцитов/макрофагов. Для СD4-положительных Т-лимфоцитов корецептором является хемокиновый рецептор CCR5. Для моноцитарно-макрофагальных клеток — хемокиновый рецептор CCR4.

На клетках иммунной системы существуют также другие рецеп­торы вируса иммунодефицита. Так, на дендритных клетках присутст­вует белок адгезии, в норме участвующий в процессах активации лим­фоцитов (DC-SIGN, CD209). Этот белок способен связываться с виру­сом иммунодефицита, а затем передавать его СD4-положителъным клеткам, инфицируя их.

Основной причиной возникновения иммунодефицита является ис­тощение и дисфункция CD4-положительных клеток.

• Вирус может прямо уничтожать инфицированные клетки, нару­шая их метаболизм.
  
• Активная репликация вируса в клетке приводит к повреждению клеточной мембраны и лизису клеток при отпочковывании вирусных частиц с их поверхности.
  
• CD4-положительные Т-лимфоциты могут погибать также за счет поликлональной активации. Белки ВИЧ являются вирусными суперан­тигенами, вызывающими выраженную экспансию пула иммунокомпетентных клеток с его последующим истощением за счет апоптоза.
  

При ВИЧ-инфекции инфицированные CD4-положительные Т-лим­фоциты способны соединяться с неинфицированными за счет взаимодействия, находящегося на клеточных мембранах вирусного белка gpl20 и белка CD4, характерного для Т-хелперов. В результате после­дующего слияния мембран образуются гигантские многоядерные инфи­цированные клетки и синцитий.

• Свободный gp120, появляющийся при инфекции в крови, связы­вается с CD4-положительными неинфицированными клетками. При наличии в организме антител к ВИЧ клетки могут быть уничтожены с помощью антителозависимой клеточной цитотоксичности.
  
• Инфицированные клетки могут уничтожаться gpl20-специфическими CD8-положительными Т-лимфоцитами. Однако эта функция резко снижена вследствие нарушения регуляции иммунного ответа.
  

В итоге формируется замкнутый круг, в котором CD4-положительные и CD8-положительные Т-лимфоциты, несмотря на активацию, не способны полноценно выполнять свои функции. Важным является также тот факт, что вирус, попав в клетку, встраивается в геном и мо­жет долгое время никак себя не проявлять.

Наряду с гибелью при ВИЧ-инфекции CD4-положительных клеток происходят дополнительные нарушения в работе иммунной системы. Нарушается нормальная продукция клетками цитокинов, происходит поликлональная активация В-лимфоцитов, возрастает образование аутоантител и иммунных комплексов. На этом фоне идет обширное рассе­ление вируса по органам и тканям.

Первичная ВИЧ-инфекция может сопровождаться кратковремен­ными расстройствами, напоминающими инфекционный мононуклеоз, с недомоганием, мышечными болями, припухлостью лимфоузлов, фарин­гитом и сыпью. Наблюдается временное уменьшение числа CD4-положительных Т-клеток и повышение — CD8-положительных Т-лимфо­цитов. С помощью иммуноферментного метода в крови в этот период можно обнаружить вирусные белки.

Затем инфекция переходит в хроническую стадию, которая обычно не сопровождается клиническими проявлениями, однако у трети боль­ных увеличены лимфоузлы. Хроническая стадия может продолжаться до 12 лет, а затем переходит в СПИД. На поздних стадиях заболевания отмечаются неспецифические симптомы общего характера: лихорадка, ночная потливость, диарея и потеря веса. Может возникать кандидоз ротовой полости, различные кожные инфекции, герпес, опоясывающий лишай. Эти расстройства служат, в свою очередь, предвестниками развития тяжелых оппортунистических инфекций и опухолей, что и пред­ставляет собой собственно СПИД. К этому времени число CD4-положительных Т-клеток в периферической крови становится меньше 200 на 1 мкл (в норме эта величина превышает 1000 на 1 мкл).

Наиболее часто встречающимся видом новообразований при СПИДе является саркома Капоши — многоочаговая опухоль эндотелиального происхождения. Оппортунистические инфекции развиваются в резуль­тате реактивации микробов, присутствующих в нормальном организме в латентном состоянии. Обычная оппортунистическая инфекция при СПИДе — пневмоцистная пневмония.

Главными объектами поражения при СПИДе являются три системы: дыхательная, пищеварительная и нервная. Неврологические осложнения обусловлены или прямым действием на нервную систему ВИЧ и возбу­дителей оппортунистических инфекций, или развитием лимфомы. Может развиваться менингит, деменция, токсоплазмоз, приводящий к расстрой­ству неврологических функций. Если больному не назначается специфи­ческая поддерживающая терапия, то его ожидает летальный исход.

Для лечения ВИЧ-инфекции применяют лекарственные препараты, содержащие ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеиназ, что снижает смертность в ближайшие сроки после начала лечения и задерживает прогрессировать болезни. Однако эти препара­ты не способны привести к полной элиминации вируса, поскольку его геном встраивается в геном человека. Надежды на создание действен­ных способов борьбы с инфекцией основываются на разработке эффек­тивной вакцины против ВИЧ.

12.3. Аллергия

Термин «аллергия» ввел Пирке в 1906 году (allos ergon — другое действие) для обозначения изменений чувствительности к субстанциям, с которыми организм ранее контактировал. Аллергия является неадек­ватным проявлением чрезмерной активности иммунной системы (ги­перчувствительности) и развивается при повторном поступлении аллер­гена в организм.

В 1969 году Джелл и Кумбс создали классификацию типов гиперчув­ствительности иммунной системы, которая применяется и в настоя­щее время.

Тип I — гиперчувствительность немедленного типа. В развитии ре­акции гиперчувствительности основную роль играют IgE-антитела. IgE-опосредованную аллергию называют также атопией. Атопия имеет на­следственную предрасположенность.

Тип II — опосредуется цитотоксическими антителами классов IgM и IgG совместно с комплементом. Реализуется при переливании несо­вместимой крови, гемолитической болезни новорожденных.

Тип III — опосредуется иммунными комплексами. Проявляется при системной красной волчанке, ревматоидном артрите, феномене Артюса, хроническом громерулонефрите.

Тип IV — гиперчувствительность замедленного типа. Опосредуется клетками иммунной системы (Т-лимфоцитарная активация макрофагов).

Чаще всего встречаются:

• аллергические реакции немедленного типа (гиперчувствитель­ность немедленного типа). Проявляются в течение получаса;
  
• аллергические реакции замедленного типа (гиперчувствитель­ность замедленного типа). Проявляются через 24-72 часа.
  

В основе аллергических реакций немедленного типа лежат гумо­ральные механизмы, приводящие к образованию антител класса IgE вследствие смещения равновесия Th1–Th2 и сторону Th2-клеток.

В основе многих аллергических реакций замедленного типа лежат клеточные механизмы, приводящие к активации макрофагов вследствие смещения равновесия Th1-Th2 и сторону Th1-клеток.

Таблица 12.1 Особенности реакций гиперчувствительности

Признак	Гиперчувствительность немедленного типа	Гиперчувствительность замедленного типа
Сроки проявле­ния	Несколько минут	Не ранее 5-8 часов
Клинические проявления	Анафилаксия, сыворо­точная болезнь, сенная лихорадка, астма, фе­номен Артюса	Признаки патогенеза туберкулеза, туляре­мии, бруцеллеза, трансплантационного отторжения
Местная аллер­гическая реакция	Гиперемия, отек, полиморфноядерная инфильтрация	Гиперемия, уплотне­ние, бионуклеарная инфильтрация
Антиген	Сывороточные и дру­гие растворимые бел­ки, пыльца и др.	Вирусы, некоторые бактерии, трансплан­тационные антигены, некоторые гаптены
Антитела в крови	Характерный признак	Нехарактерный при­знак
Пассивный пере­нос	Возможен с помощью сыворотки (антител)	Невозможен
Адаптивный пе­ренос	Возможен	Возможен
Токсичность ан­тигена для сен­сибилизирован­ных лимфоцитов	Отсутствует	Резко выражена
Реакция повреж­дения базофилов	Положительная	Отрицательная
Десенсибилиза­ция	Успешна	Как правило, невоз­можна
Торможение противогистаминными препаратами	Сильное	Слабое

Гиперчувствительность немедленного типа

1. Вызывается аллергенами, которые являются разновидностью ан­тигенов или гаптенов.
   
2. Аллергены индуцируют у наследственно предрасположенных лиц иммунный ответ в виде преимущественного образования антител класса IgE, ранее называвшихся реагинами.
   

Антитела класса IgE, комплементарно связанные аллергенами, обладают способностью фиксироваться на тучных клетках, базофилах, эозинофилах за счет наличия на их поверхности соответствующих ре­цепторов (Fc-рецепторы для IgE).

4. В результате взаимодействия комплексов «аллерген-антитела класса IgE» с рецепторами на поверхности клеток из последних выде­ляются физиологически активные субстанции (гистамин, серотонин и другие).
   
5. Продукты тучных клеток и базофилов, действуя на клетки-ми­шени, вызывают ответ, не адекватный по интенсивности и по целевой направленности исходному воздействию. Такой неадекватный ответ и обозначается как аллергическая реакция.
   

Таким образом, в основе гиперчувствительности немедленного типа лежит многократно усиленная реакция иммунной системы на взаимо­действие аллергенов с антителами класса IgE.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа развертываются в три стадии:

1. иммунологическая,
   
2. патохимическая (фаза биохимических реакций),
   
3. патофизиологическая (фаза клинических проявлений).
   

На первой стадии происходит ответ на поступление в организм ал­лергена, образуются антитела класса IgE. При повторном появлении в организме аллерген связывается с IgE и клетками. Вторая стадия — реакция тучных клеток (первичных мишеней аллергии). Освобождаю­щиеся биологически активные субстанции воздействуют на клетки-мишени второго порядка — гладкие мышцы, эндотелий сосудов, эпите­лий слизистых поверхностей. На третьей стадии происходит сокраще­ние гладких мышц, клеток эндотелия, раздражение эпителия.