Хронические заболевания лор органов в формировании профиля патологии ребенка 14. 00. 09 Педиатрия 14. 00. 04 Болезни уха, горла и носа
| Вид материала | Документы |
- Ях уха, горла и носа (далее заболевания лор-органов) в организациях, оказывающих оториноларингологическую, 459.13kb.
- Ях уха, горла и носа (далее заболевания лор-органов) в организациях, оказывающих оториноларингологическую, 461.62kb.
- Фиброзная дисплазия лор-органов у детей. 14. 00. 04 Болезни уха, горла и носа, 316kb.
- Диагностика и лечение аллергического ринита с сопутствующей патологией лор-органов, 740.73kb.
- Профилактика осложнений при хирургическом лечении сосудистых опухолей лор-органов, 295.06kb.
- Задачи по оказанию доврачебной помощи при неотложных состояниях 43 акушерство, 1884.21kb.
- Функциональные и эстетические аспекты диагностики и реконструктивного хирургического, 500.56kb.
- Злокачественные заболевания лор органов. Злокачественные опухоли лор-органов, 78.11kb.
- Нарушение голоса у детей грудного и раннего возраста 14. 01. 03 Болезни уха, горла, 349.51kb.
- Состояние микроциркуляции крови в слизистой оболочке ротоглотки у больных хроническим, 430.41kb.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В период с 1998 по 2008 год обследовано 1908 детей в возрасте от 2 до 15 лет с наличием и без наличия хронических заболеваний ЛОР органов. Обследование и лечение проводилось на базе СПб НИИ ЛОР, кафедры госпитальной педиатрии СПбГПМА, Института мозга человека РАН, а также в ходе профилактических осмотров детских популяций Петербурга и Ямало-Ненецкого автономного округа.
На I этапе c целью выявления классов патологии, ассоциированных с хроническими ЛОР заболеваниями, обследовано 1229 детей. Из них 186 детей обследованы углубленно в клинике госпитальной педиатрии СПбГПМА с обязательным осмотром врачами: кардиоревматологом, аллергологом, гастроэнтерологом, неврологом, включая УЗИ внутренних органов, ЭКГ. У 78 детей проведен спектральный анализ ритма сердца.
Для изучения взаимосвязи хронического тонзиллита и неврологической патологии (СНВГ, PANDAS синдрома) обследовано 128 детей, из них 74 — углубленно в Институте Мозга человека РАН. Для верификации персистенции гемолитического стрептококка (БГСА) определяли уровень АСЛ-О в сыворотке крови.
На II этапе исследования проведено изучение особенностей вегетативной регуляции у 78 детей с хроническими ЛОР заболеваниями, и у 123 детей — в качестве группы сравнения — без ЛОР патологии.
Для оценки генетической предрасположенности к развитию некоторых хронических заболеваний уха, горла и носа (этап III) был изучен семейный анамнез у 914 детей с ЛОР заболеваниями (аденоиды 673, хронический тонзиллит 128, секреторный средний отит 70), из них у 188 семей проведено анкетирование родителей, изучение родословных, у 31 ребенка с хронической патологией ЛЭГК и/или секреторным отитом проведен генетический анализ с целью изучения полиморфизма генов IL4, IL4R, CC16 в ассоциации с уровнем общего IgE плазмы крови.
Для решения задач IV этапа — прогнозирования профиля патологии у детей с хроническим заболеванием уха, горла и носа — из уже существующей к этому этапу базы данных мы выбрали информацию о результатах обследования 179 детей с ХЗ ЛОР органов и 121 детей того же возраста, не имеющих хронической ЛОР патологии.
Клиническое обследование детей включало в себя анализ жалоб, анамнестических данных о родственниках ребенка в 3-х поколениях, анамнез анте-, интра- и постнатального периода развития, клиническое обследование педиатром, осмотр ЛОР органов, включая эндовидеоринофарингоскопию, отомикроскопию, акустическую импедансометрию, КТ (по показаниям).
При описании профиля патологии использованы списки признаков и процедура расчета Автоматизированной системы профилактических осмотров детского населения (АСПОНд). Процедура основана на формализованном описании и последующем автоматизированном анализе жалоб и симптомов. На первом этапе родители с помощью врача заполняли электронную анкету АСПОНд-опроса, содержащую 187 признаков. Вторая составляющая — АСПОНд-осмотр и регистрация 143 признаков врачом. Результат обработки данных с помощью программного обеспечения пакета АСПОНд (Шаповалов В.В., Шерстюк Ю.М., 2001) представляется в виде профиля патологии — диаграммы, где по оси абсцисс выставлены классы патологии (группы нозологических форм), по оси ординат — баллы экспертной оценки. Цифровое выражение патологии различных классов позволяет проводить сравнительный статистический анализ, выделять направления для углубленного обследования ребенка.
Спектральный анализ вариабельности ритма сердца использовали как интегративный маркер работы кардиореспираторной и автономной нервной системы. Оценку волновой структуры ритма сердца проводили по характеристикам гистограммы, автокорреляционной функции и функции спектральной плотности мощности, рассчитываемых для динамических рядов длительностей 100 интервалов RR ЭКГ (Часнык В.Г., 1994, 2005) с использованием аппаратно-программного комплекса (патент № 2252696 от 27.05.2005).
При проведении ультразвукового сканирования сердца и сосудов, брюшной полости, забрюшинного пространства, щитовидной железы оценивались размеры органов, их структура, взаимное расположение, наличие дополнительных образований, воспалительных очагов, клапанный аппарат и полости сердца, сократительная активность миокарда.
Неврологическое обследование проводилось по общепринятой схеме (Скоромец, 1996) на базе Института Мозга человека РАН. Для диагностики степени тяжести СНВГ использовалась шкала SNAP-IY, представляющая собой опросник для родителей, с последующим вычислением индексов невнимательности, гиперактивности и импульсивности и сравнением их с нормативными данными. Проводилась регистрация ЭЭГ с последующим визуальным и спектральным анализом. Уровни внимания и импульсивности измерялись с помощью психофизиологического теста TOVA (The Test of Variables of Attention) — теста непрерывной деятельности, позволяющего оценить состояние внимания по отношению к нормативным данным, основанного на предъявлении испытуемому значимых и незначимых стимулов в виде геометрических фигур.
Методы лабораторной диагностики включали стандартные клинические и биохимические анализы, определение в сыворотке крови содержания антистрептолизина О (АСЛ-О) с помощью быстрого слайд-теста (ASO slide), определение общего IgE плазмы.
Генетические исследования
Для изучения характера распределения наследственных признаков в семьях детей с ХЗ уха, горла и носа применяли метод анализа родословных. В группе детей, поступающих на операции на ЛЭГК, проводили анкетирование родителей с целью изучения влияния наследственных и средовых факторов на формирование патологии ЛЭГС.
Исследование полиморфизма генов Il-4 [-590 С > T] (NN, mN, mm), рецептора гена Il-4-R [Gln551Arg ] (NN, mN, mm), гена СС16 [38 G > A ] — clara cell protein — гена, ответственного за регуляцию секреции слизистой оболочкой дыхательных путей (GG, AG, AA) проведено путем выделениия ДНК из лейкоцитов периферической крови. Идентификация полиморфных аллелей выполнялась по известным методам с помощью полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом. Исследование проведено на базе Лаборатории молекулярно-генетической диагностики СПбГПМА.
При ведении баз данных и статистической обработке материала использовались штатные программные средства пакетов EXCELL (73931-640-4347987-57853) и STATISTICA 6 (AX204B521115F60). Для выявления связей качественных признаков вычисляли коэффициенты попарной корреляции Spearman, Kendall Tau. Для статистической оценки различий качественных признаков при проведении изучения полиморфизма генов использованы критерии Хи-квадрат и U Mann-Whitney. Математическое моделирование с целью анализа причинно-следственных связей в комплексах количественных и качественных характеристик и оценки информативности отдельных факторов проводили с использованием построения классификационных деревьев (Multivariate Exploratory Techniques: Classification Trees). В качестве метода формирования бифуркаций использовали метод дискриминант, исходную вероятность классификаций считали пропорциональной численности групп при равной цене ошибки классификации.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Этап 1. Ассоциация хронических заболеваний ЛОР органов
и классов профиля патологии ребенка
С целью выявление классов патологии (нозологических групп), ассоциированных с ХЛЗ у детей, и поиска маркеров общих звеньев патогенеза, из общей информационной матрицы были выбраны данные 1229 детей, прошедших оценку состояния здоровья по программе АСПОНд. Проведен сравнительный анализ ассоциаций в 3 группах. Группу 1 составили 235 детей, проживающих в Санкт-Петербурге, имеющие хронические ЛОР заболевания и обратившиеся для консультации. Группу 2 составили 140 детей, проживающих в СПб и обследованных в ходе профилактических осмотров. Группу 3 составили 854 ребенка, обследованных в ходе профилактических осмотров детской популяции сельских районов Ямало-Ненецкого автономного округа. Введение групп сравнения позволило выявить спектр истинных влияний.
Результаты исследования, показали, что связи ХЛЗ и прочих видов патологии при исследовании их в детской популяции относятся к категории слабых. Наиболее надежные ассоциации обнаружены с аллергической, логопедической, неврологической, ортопедической патологией и патологией питания, менее устойчивые — с вазокардиологической, гастроэнтерологической, нефрологической, ревматологической и пульмонологической патологией. Сравнительный анализ силы связи показал, что наличие ХЛП у детей наиболее сильно ассоциировано с классами «иммунология», «неврология», «нефрология» и «ревматология».
Выявление ассоциации ХЛП и класса «ортопедия» не может быть объяснено в терминах причинно-следственных связей. Этот факт предполагает высокую вероятность наличия не вполне понятных (возможно, генетических) детерминант формирования двух классов одновременно.
На основании полученных данных в ходе многофакторного математического моделирования, были выявлены факторы, управляющие формированием ХЛП. Всего было построено 65 моделей. В табл. 1 представлен один из «удачных» вариантов классификации с использованием факта наличия ХЛП в качестве управляемой переменной. На рис. 1 представлена диаграмма информативности признаков, использованных при этой классификации в качестве управляющих.
Таблица 1
Результаты классификации детей с хронической ЛОР патологией (класс 1)
и без хронической ЛОР патологии (класс 0)
| Классы | Класс 0 | Класс 1 | |
| Численность детей в полученных классах | Класс 0 | 882 | 19 |
| Класс 1 | 9 | 218 | |
| Истинная численность детей в классах | 891 | 237 | |
Данные, представленные в табл. 1, свидетельствуют о том, что вероятность распознавания не имеющих ХЛП детей с использованием признаков, представленных на рис. 1, составила 882/891 = 99% (ошибка гипердиагностики составила 1%), в то время как вероятность распознавания детей, имеющих ХЛП составила 218/237=92% (ошибка гиподиагностики составила 8%).
Рис. 1. Информативность признаков, использованных для классификации детей
с хронической ЛОР патологией и не имеющих ее. По оси абсцисс — пол, возраст и классы патологии в терминах АСПОНд, по оси ординат — информативность (баллы).
На основании полученных данных были сделаны выводы о достаточно высоком уровне ассоциации классов «кардиология», «аллергология», «логопедия», «неврология», «иммунология», «ревматология» с ХЛП (см. рис. 1). Необходимо отметить, что возраст ребенка оказывается весьма существенным управляющим признаком, являясь 4-м по информативности признаком в общем списке.
Построение классификационных деревьев для отдельных возрастных подгрупп показало, что при удовлетворительном уровне ошибок гиподиагностики (0%) и гипердиагностики (10%) достижима весьма удовлетворительная классификация в группе до 6 лет включительно, причем, значение имеет половая принадлежность ребенка. В возрастных под группах старше 6 лет удовлетворителен лишь уровень ошибок гипердиагностики (1%, 1.5% соответственно), уровень ошибок гиподиагностики неудовлетворителен (70%, 34% соответственно), что связано с нозологической разнородностью группы детей с ХЛП.
Наиболее устойчиво ассоциирован с наличием хронических ЛОР заболеваний у детей во всех возрастных группах класс патологии «кардиология». В возрастной подгруппе до 6 лет высок также уровень ассоциации с классами «аллергология» и «иммунология», а в продгруппе детей в возрасте от 6 до 10 лет нарастает до максимального уровень ассоциации с классом «ревматология» при сохранении на достаточно высоком уровне ассоциации с классом «аллергология» и резком уменьшении уровня ассоциации с классом «иммунология». Уровень ассоциации хронических ЛОР заболеваний с классом «аллергология» закономерно снижается в возрастной подгруппе старше 10 лет.
Рис. 2. Сравнительный уровень ассоциации некоторых классов патологии АСПОНд
с хронической ЛОР патологией у детей разных возрастных подгрупп
Выявленные ассоциации послужили предпосылкой к углубленному их изучению. Для этого в клинике госпитальной педиатрии СПбГПМА были обследованы 186 детей с наличием хронических ЛОР заболеваний (аденоиды 82, хронический тонзиллит 41, секреторный средний отит 39, хронический риносинусит 18, искривление носовой перегородки 6).
Кардиологическая патология была выявлена по результатам углубленного обследования у 17% детей с ЛОР заболеваниями. Самым частым кардиологическим синдромом, коррелирующим с патологией ЛОР органов в целом, является сердечная дизритмия. С дизритмией ассоциированы следующие ЛОР заболевания (в порядке убывания силы связи): аденоиды, вазомоторный ринит, хронический синусит, хронический тонзиллит. Электрокардиографические признаки ранней реполяризации и ускорения атриовентрикулярного проведения коррелирут также с наличием ХТ и/или аденоидов.
Существование достоверной корреляционной связи в парах «аденоиды и аномальная хорда» (Kendall=1,2375, p=0,0002) и «аденоиды и пролапс митрального клапана» (Kendall=1,1032, p=0,0005) подтвердило наше клиническое наблюдение о сочетанности аденоидов и малых аномалий сердца, являющихся маркерами дисплазии соединительной ткани, что, на наш взгляд, является основанием для пересмотра существовавшей ранее точки зрения на причинно-следственные связи аденоидов и заболеваний сердца.
Наши исследования подтвердили наличие ассоциации ХТ с сердечной дизритмией, синдромом ранней реполяризации и пороками сердца, дополнив их числовыми оценками вероятности выявления этих признаков при хроническом тонзиллите: 11% (p=0,05), 13% (p=0,03) и 12% (p=0,05) соответственно.
Патология нервной системы зарегистрирована у 38% детей с ЛОР заболеваниями. Синдром цефалгии ассоциирован с наличием искривления носовой перегородки, хроническим синуситом, хроническим тонзиллитом, а наличие эписиндрома — с хроническим синуситом.
Обнаружение достаточно высокого уровня ассоциации ХТ с ММД (r=0.4, p=0.00007) стало отправной точкой для проведения более детального исследования.
Под нашим наблюдением находилось 128 детей, страдающих ХТ в возрасте от 7 до 15 лет. Из них жалобы на невнимательность и гиперактивность ребенка предъявляли родители 74 детей (57,8%), преимущественно мальчиков (80%), что существенно чаще, чем в среднем в популяции (5–10%).
В табл. 2 представлены значения основных показателей СНВГ по шкале SNAP-IY у пациентов с хроническим тонзиллитом.
Таблица 2
Средние значения показателей
невнимательности, гиперактивности и импульсивности по шкале SNAP-IV
в группе детей с наличием СНВГ и хронического тонзиллита (n=74)
| Показатель | Среднее значение | Норма (Swanson J., 1992) |
| Невнимательность | 2,42 0,45 | Менее 2,13 |
| Гиперактивность | 2,31 0,68 | Менее 1,89 |
| Импульсивность | 2,33 0,66 | Менее 1,95 |
Нужно отметить, что у 33,6% детей проявления СНВГ были оценены как выраженные (до уровня школьной дезадаптации), у 62,1% детей с СНВГ и ХТ выявлены отклонения (замедление) в характере биоэлектрической активности мозга по данным ЭЭГ. Средний балл диспраксии составил 23,2 1,9 (при норме 26 и более баллов). По данным психофизиологического теста TOVA у 92% детей с СНВГ и ХТ выявлено выраженное увеличение, по сравнению с нормой, показателя невнимательности, у 40,4% найдено повышение уровня импульсивности, у 50% увеличено время реакции.
Определение уровня АСЛ-О при ХТ и СНВГ выявило его повышение у 56% детей, что свидетельствует об этиологической роли БГСА как в формировании ХТ, так и в формировании СНВГ. Возможно, в генезе заболеваний существенную роль играют иммунологические механизмы, что описано в литературе как PANDAS синдром.
Патология класса «аллергология» была выявлена по результатам углубленного обследования у 43% детей с хроническими ЛОР заболеваниями. Преобладающей формой аллергии у детей с ХЛЗ являлись респираторные формы (выявлены у 76% детей с аллергопатологией и ХЛЗ). Наличие респираторных форм аллергии коррелирует с формированием таких заболеваний как секреторный средний отит, аденоиды, вазомоторный ринит, наличие пищевой аллергии — с формированием ХТ.
Углубленное аллергообследование 37 детей, проходивших хирургическое лечение по поводу секреторного отита, выявило у 70,2% аллеропатологию. Тот факт, что в 48,6 % случаях отсутствовала анатомическая обструкция глоточного устья слуховой трубы, подтверждает преимущественную этиологическую роль аллергии в формировании ЭСО у детей.
Полученные нами данные свидетельствуют о достаточно широкой распространенности хронической патологии желудочно-кишечного тракта в группе детей с ХЛЗ — 17%. Однако корреляционные связи слабо положительны лишь в случае сочетания ДЖВП и ХТ, и сочетании хронического синусита с патологией пищевода.
Этап 2. Роль рефлексогенных зон в ЛОР органах в деформировании паттерна автономной регуляции
Тесные ассоциации хронических заболеваний ЛОР органов в детском возрасте с классами патологии «неврология» и «вазокардиология» свидетельствуют об особой роли ХЛП в деформации комплекса рефлекторной — в первую очередь, вегетативной — регуляции деятельности внутренних органов.
С целью описания рефлекторных влияний, которые могли бы лежать в основе формирования соматической и неврологической патологии при ХЛП, обследован 201 ребенок (78 — с наличием хронической ЛОР патологии, 123 не имеющих ее). Помимо стандартной программы обследования проведено изучение волновой структуры ритма сердца.
Необходимо подчеркнуть, что ассоциации вегетативной дисфункции по симпатическому типу с наличием ХЛП нами получено не было. Из 64 попыток построения моделей с использованием признака «вегетативная дисфункция по симпатическому типу» в качестве управляемой переменной все были неудачными, в то время как использование признака «вегетативная дисфункция по парасимпатическому типу» в качестве управляемой переменной и ХЛП и ряда других признаков в качестве управляющих переменных привело к успеху.
Признаки, использованные для классификации и их информативность, представлены на рис. 3.
Наиболее информативными, наряду с патологией родов, для классификации оказались признаки «наличие аденоидов» и «гипертрофия носовых раковин», что в соответствие с представлениями о распределении рефлексогенных зон регуляции сердечной деятельности было расценено нами как свидетельство особой роли рефлекторного звена в формировании вегетативной дисфункции при хронических заболеваниях ЛЭГК и носа.
Рис. 3. Информативность характеристик, использованных при классификации
вегетативной дисфункции у детей с хронической ЛОР патологией (n=78) и
без нее (n=123)
Обращает на себя внимание, что именно заболевания, протекающие с синдромом назальной обструкции, а не заболевания среднего уха или небных миндалин, вносят наибольший вклад среди всех ЛОР заболеваний в объяснение наличия парасимпатической вегетативной дисфункции. Причем информативность признака «гипертрофия носовых раковин» оказалась в 3 раза выше, чем информативность признака «искривление носовой перегородки».
Проведенные исследования показали, что деформация паттерна вегетативной регуляции у ребенка обусловлена не только повреждающими факторами в перинатальном периоде, но и афферентацией из зон патологии в ЛОР органах: при наличии аденоидов, хронического ринита, синусита, искривления носовой перегородки (по степени убывания). Причем, как видно на рис. 4, наиболее высок уровень ассоциации этих видов ЛОР патологии с вариабельностью ритма сердца (К10), и выраженностью спектральных составляющих структуры ритма на недыхательных частотах (S1, S2), что в рамках существующих представлений интерпретируется как вегетативная дисфункция с нарушением механизмов регуляции артериального давления и терморегуляции.
Рис. 4. Информативность характеристик структуры ритма сердца
в классификации вегетативной дисфункции у детей
с хронической ЛОР патологией
Этап 3. Генетические детерминанты хронических заболеваний
ЛОР органов
В рамках исследований этого этапа мы провели дифференцированную оценку роли перинатального анамнеза ребенка и семейного анамнеза в формировании наиболее часто встречающихся хронических заболеваний уха, горла и носа.
Неожиданным оказалось выявление отрицательной ассоциации искривления носовой перегородки с кесаревым сечением и положительной — с наличием патологии беременности. Роды естественным путем (не кесарево сечение) являются фактором риска формирования ИНП, что, очевидно, должно интерпретироваться как травма, возникающая при прохождении ребенка по родовым путям. ИНП было единственным видом ХЛП, ассоциированным с патологией беременности, что, позволяет расценивать эту ассоциацию как проявление нарушения формирования хрящевой и костной ткани на ранних этапах онтогенетического развития. Выявление нами надежной ассоциации ИНП с классом «ортопедия» АСПОНд может быть расценено как подтверждение этого предположения.
По нашим данным, грудное вскармливание более 12 месяцев ассоциировано с формированием аденоидов (p=0.0003), искусственное вскармливание или малая продолжительность грудного вскармливания — с формированием хронического тонзиллита (p=0.002) и хронического синусита (p=0.001).
Нами не было выявлено ассоциации патологии ЛЭГС с наличием патологии беременности. По нашим клиническим наблюдениям, существуют несколько групп детей с идентичным диагнозом «аденоиды». Дети с аденоидами, имеющие в анамнезе неблагоприятное течение беременности и родов, как правило, продолжают часто болеть после аденотомии. Клинически от них отличается группа детей с отсутствием в анамнезе перинатальных неблагоприятных факторов. Увеличение в размерах глоточной миндалины у них происходит к 2–3 годам. Как правило, это, в целом, соматически здоровые дети, с высокой массой тела при рождении, находящиеся на длительном грудном вскармливании (до 1,5–2,5 лет), не болеющие частыми ОРЗ. Родители таких детей, как правило, перенесли в детстве аденотомию или иные операции на ЛЭГК. Наследственная предрасположенность в таких случаях была подтверждена выявлением высоко достоверной средней силы корреляции Spearman, в частности, в парах «аденоиды у ребенка & аденоиды у матери в детстве» (r=0,5 p=0.0000), «аденоиды у ребенка & аденоиды у отца в детстве» (r=0.4 p=0.0000). Характер семейной предрасположенности к формированию хронического тонзиллита у ребенка подтвержден достоверно в случае наличия ХТ у матери (Spearman r=0.3 p=0.0000).
Для подтверждения наличия семейной предрасположенности было обследовано 88 семей детей, поступивших на операции на ЛЭГК. Факт выполнения аденотомии коррелировал у ребенка со следующими анамнестическими анкетными данными: наличие аденоидов в детстве у отца и у матери, аденотомия и/или тонзиллэктомия у отца и матери. Факт выполнения тонзиллэктомии у ребенка коррелировал с аденотомией в детстве у отца. Курение матери и/или отца так же ассоциировано с фактом выполнения аденотомии у ребенка.
С целью определения соотношения семейных и спорадических случаев патологии ЛЭГС у 100 детей проведен анализ генеалогических связей. В 21 случае у детей имелся хронический тонзиллит (группа А). Среди 100 детей с патологией ЛЭГС у родственников первой и второй степени родства ХТ был обнаружен в 44 случаях (группа Б). В данной группе оказались лишь 13 пробандов из 21 с ХТ (Рис. 5 А). Таким образом, доля спорадических случаев ХТ в первичной выборке составила 38 %. В 44 случаях ХТ в семьях вне зависимости от характера патологии у пробанда, было определено количество членов семьи, страдающих ХТ. Полученные результаты представлены на рис. 5 Б. Как видно на диаграмме, не менее двух больных в семье зарегистрировано в 16 случаях (36 %), не менее трёх больных — в 8 случаях (18 %), не менее четырёх больных — в 3 случаях (7 %). На долю оставшихся спорадических случаев остаётся 39 %. Очевидно, что доля спорадических случаев ХТ в первичной и вторичной выборках совпадает, в то время как они составлялись по разным принципам. Таким образом, можно с высокой долей уверенности говорить, что в популяции соотношение семейных и спорадических случаев ХТ составляет примерно 3 : 2.
Рис. 5 А. Количество семейных и спорадических случаев среди пробандов
с хроническим тонзиллитом в выборке А (всего 21 случаев).
Рис. 5 Б. Количество семейных и спорадических случаев хронического тонзиллита
в выборке Б (семьи пробандов с патологией ЛЭГС, в которых был выявлен хронический тонзиллит) (всего 44 случаев).
Таким образом, преобладание семейных случаев хронического тонзиллита заставляет задуматься над возможной мультифакториальной природой этого заболевания, которое возникает при сочетании наследственных особенностей ребенка и влиянии внешних средовых факторов.
Поскольку предположительно генами-кандидатами предикторов наличия ХЛП являются детерминанты воспаления, нами было проведено генетическое обследование 31 ребенка с сочетанной патологией (секреторный средний отит и патология ЛЭГС). Проведено исследование полиморфизма генов Il-4 (NN, mN, mm), рецептора гена Il-4-R (NN, mN, mm), гена СС16 — clara cell protein (GG, AG, AA) в ассоциации с уровнем IgE плазмы.
В табл. 3 представлены некоторые результаты исследования. Как видно из представленных в табл. 3 данных, выделенная из общей группы «аденоиды» подгруппа «аденоиды 3 степени» достоверно ассоциирована с полиморфизмом гена IL-4, а хронический тонзиллит — с полиморфизмом гена рецептора IL-4-R.
Построение классификационных деревьев с использованием диагноза в качестве управляемой переменной, а полиморфизма исследованных генов, уровня IgE плазмы крови, возраста и сопутствующей ХЛП — в качестве управляющих переменных, выявило возможность удовлетворительной классификации диагноза хронический тонзиллит. Наибольшей информативностью при классификации детей с ХТ обладают признаки: IL-4-R_mm, IL-4-R_NN, уровень IgE плазмы (высокий–низкий), при несущественной информативности сопутствующих секреторного отита, а также аденоидов (Рис.6). Выявление полиморфизма IL-4-R_mm при низком уровне IgE у детей в возрасте до 8 лет позволяет уверенно высказаться в пользу того, что ХТ формируется у ребенка с генетической предрасположенностью к нему, не имеет прямой причинно-следственной связи с аденоидами, то есть является «первичным» по отношению к сопутствующей ЛОР патологии (ЭСО, АО), а выявление полиморфизма IL-4R_NN при высоком уровне IgE — позволяет считать ХТ скорее «вторичным» по отношению к иной патологии ЛОР органов (АО), спорадическим, с преобладанием влияния факторов внешней среды при формировании заболевания. Необходимо подчеркнуть, что выявленная закономерность действительна только для детей в возрасте до 8 лет, то есть, для случаев достаточно ранней клинической манифестации патологии. Включение в анализ данных всех возрастных групп полностью нивелирует возможность подобного рода классификаций, что косвенно подтверждает значительно большую этиопатогенетическую гетерогенность ХТ у старших детей.
Изучение полиморфизма гена, регулирующего секрецию муцина, проведено с целью поиска маркера предрасположенности к формированию секреторного отита у детей. Оказалось, что среди детей с ЭСО встречались носители как аллеля GG, так и гомозиготы АА и гетерозиготы GA. Однако у носителей аллеля А G38A — маркера гена СС16 как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии ЭСО встречался достоверно чаще, чем у носителей аллеля G. Частота встречаемости полиморфных аллелей A в группе детей с ЭСО составила 0,5; в группе сравнения — 0,25. Таким образом, частота встречаемости гомо- и гетерозиготных полиморфных аллелей у детей с секреторным отитом, заключающаяся в замене G (гуанин) на A (аденин), в два раза выше, чем в группе детей без патологии ушей, что позволяет использовать данный полиморфизм гена СС16 [38 G > A ] в качестве маркера предрасположенности к ЭСО.
При проведении исследований этого этапа было выявлено, что в группе детей, больных секреторным отитом, значительно чаще выявляется высокий уровень IgE плазмы, что подтверждает аллергический патогенез формирования секреторного отита у детей, особенно в группе до 8 лет (критерий U Mann-Whitney: для детей в возрасте до 8 лет Z=2.67, p=0.008; для детей всех возрастов Z=1.96, p=0.05).
Таблица 3
Связь некоторых видов хронической ЛОР патологии
(аденоиды, хронический тонзиллит, секреторный средний отит)
и полиморфизма генов IL4, IL4R, CC16 а также уровня IgE плазмы
| Вид патологии | Кол-во детей с патологией | Кол-во детей без данного диагноза | Полиморфизм | |||||||
| IL4 | IL4R | CC16 | IgE | |||||||
| Хи-квадрат | Р= | Хи-квадрат | Р= | Хи-квадрат | Р= | Хи-квадрат | Р= | |||
| Аденоиды всего | 30 | 1 | 0,85 | 0,36 | 0,07 | 0,79 | 0,97 | 0,33 | 0,87 | 0,36 |
| Из группы Аденоиды всего — аденоиды 3 степени | 11 | 20 | 5,01 | 0,03 | 1,18 | 0,28 | 1,59 | 0,21 | 1,62 | 0,21 |
| Хронический тонзиллит | 11 | 20 | 2,2 | 0,14 | 3,89 | 0,05 | 0,06 | 0,81 | 0,87 | 0,36 |
| Секреторный средний отит | 8 | 23 | 0,26 | 0,61 | 0,65 | 0,42 | 0,86 | 0,35 | 0,28 | 0,6 |
Рис. 6. Информативность признаков, использованных для классификации детей
с хроническим тонзиллитом и без хронического тонзиллита из группы детей до 8 лет
Этап 4. Прогнозирование профиля патологии у детей с хроническими заболеваниями ЛОР органов
Прогнозирование профиля патологии у детей с хроническими
заболеваниями лимфоэпителиального глоточного кольца
Оценка информативности характеристик при классификации детей на имеющих и не имеющих патологию ЛЭГК дал следующие результаты. Высокой информативностью обладают признаки: «грудное вскармливание», «код гена Il4», «уровень IgE плазмы», «продолжительность хронического ЛОР заболевания». На втором этапе были построены прогностические профили патологии для детей с хроническими заболеваниями ЛЭГК с учетом их генотипа и некоторых анамнестических характеристик. Динамика профиля патологии представлена в табл. 4.
Полученные нами результаты были расценены, как свидетельствующие о существенной деформации состояния здоровья у детей с хронической патологией ЛЭГК. Отличия обнаруживаются в классах «кардиология» (80 против 15 в группе сравнения), «ревматология» (50 против 15), «аллергология» (50 против 20). Наличие патологии ЛЭГК не приводит к достоверному изменению оценок в классах патологии «гастроэнтерология», «неврология», «нефрология».
Однако картина прогнозируемого профиля патологии существенным образом изменяется при сочетании патологии ЛЭГК с наличием повышенных титров АСЛ-О крови. В таком случае оценка в классе патологии «психоневрология» увеличивается драматически с 0 до 40 баллов, в классе «гастроэнтерология» — в 2 раза (с 20 до 40 баллов), в классе «вазокардиология» — в 5 раз (с 10 до 50 баллов), в классе «кардиология» — почти в 2 раза (с 80 до 150 баллов), в классе «ревматолгия» — почти в 3 раза (с 50 до 130 баллов), в классе «аллергология» — почти в 3 раза (с 50 до 90 баллов). Наличие повышенного уровня IgE плазмы увеличивает риск развития осложнений еще больше (в класса «неврология» — до 90 баллов, в классе «гастроэнтерология» — с 20 до 90, в классе «вазокардиология» — с 10 до 90 баллов, в классе «кардиология» — с 80 до 140 баллов, в классе «ревматология» — с 50 до 220 баллов, в классе «аллергология» — с 50 до 80 баллов).
Таким образом, у детей с патологией ЛЭГС и повышенном АСЛ-О почти в 2 раза увеличивая вероятность наличия аллергологической, гастроэнтерологической, кардиологической, неврологической патологии, в 3 раза — ревматологической, в 5 раз — вазокардиологической. Обнаружение дополнительно высокого уровня IgE существенно увеличивает развитие ревматологической, вазокардиологической, неврологической и гематологической патологии.
Таблица 4
Профиль патологии у детей с хронической патологией
лимфоэпителиального глоточного кольца и его изменение
при повышении АСЛ-О и IgE плазмы (в баллах АСПОНд)
| Класс патологии | Баллы по АСПОН у здоровых детей | Баллы по АСПОН у детей с патологией лимфоэпителиального глоточного кольца | ||
| Без повышения АСЛ-О и повышения уровня IgE | С повышением АСЛ-О | С повышением АСЛ-О и при повышении уровня IgE | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Аллергология | 20 | 50 | 90 | 80 |
| Вазокардиология | 10 | 10 | 50 | 90 |
| Гастроэнтерология | 20 | 20 | 40 | 90 |
| Гематология | 15 | 0 | 10 | 30 |
| Дерматология | 5 | 0 | 0 | 0 |
Окончание таблицы 4
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Иммунология | 10 | 0 | 10 | 20 |
| Кардиология | 15 | 80 | 150 | 140 |
| Логопедия | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Неврология | 30 | 20 | 50 | 90 |
| Нефрология | 20 | 0 | 0 | 0 |
| Онкология | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Офтальмология | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Ортопедия | 45 | 50 | 90 | 60 |
| Питание | 20 | 20 | 20 | 0 |
| Психоневрология | 10 | 0 | 40 | 20 |
| Пульмонология | 15 | 0 | 0 | 0 |
| Ревматология | 15 | 50 | 130 | 220 |
| Стоматология | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Фтизиатрия | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Хирургия | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Эндокринология | 15 | 0 | 0 | 0 |
Вероятность выявления патологических электрокардиографических и эхокардиографических симптомов у детей с хронической патологией ЛЭГК представлена в табл. 5.
Таблица 5
Вероятность выявления патологии по данным ЭКГ и УЗИ (в %) у детей
с хронической патологией лимфоэпителиального глоточного кольца
| Вид патологии | Здоровые дети (группа сравнения) | Дети с патологией ЛЭГК | Дети с патологией ЛЭГК и повышенным уровнем АСЛ-О |
| Сердечная аритмия | 11 | 22 | 37 |
| Синдром ранней реполяризации | 0 | 12 | 26 |
| Укорочение PQ-интервала | 1 | 5 | 16 |
| Аномальная хорда в полостях сердца | 15 | 19 | 21 |
| Пролапс митрального клапана | 11 | 16 | 16 |
| Порок сердца | 2 | 3 | 21 |
Как видно из представленных данных, наличие патологии ЛЭГК существенно увеличивает вероятность обнаружения у ребенка сердечной аритмии (с 11% в группе сравнения до 22%), синдрома ранней реполяризации желудочков (с 0% до 12%), укорочения PQ-интервала ЭКГ (с 1% до 5%). Сочетанная патология ЛЭГК с повышением уровня АСЛ-О еще больше увеличивает вероятность выявления не только этих синдромов — сердечной аритмии (с 11% в группе сравнения до 37%), синдрома ранней реполяризации желудочков (с 0% до 26%), укорочения PQ-интервала ЭКГ (с 1% до 16%) — но и выявление порока сердца (с 2 до 21%).
Прогнозирование профиля патологии у детей
с секреторным средним отитом.
Оценка информативности характеристик при классификации детей на имеющих и не имеющих ЭСО позволила выявить существенную возрастную гетерогенность. В ходе дискриминантного анализа возраст 8 лет был определен как пороговый для разграничения группы секреторного отита на отдельные подгруппы. Прогнозируемые профили патологии для детей с ЭСО, построенные с учетом информативных характеристик и возраста, представлены в табл. 6. Как видно из представленных данных, профиль патологии в существенной степени определяется наличием ЭСО, увеличивается риск возникновения патологии в классах «аллергология», «дерматология» (аллергодерматит), «логопедия», «питание».
Необходимо отметить, что отит у старших детей в существенно меньшей степени, чем у младших, изменяет профиль патологии. Он не ассоциирован с аллеропатологией, нарушением речи, гастроэнтерологическими заболеваниями. Существенные ассоциации зарегистрированы лишь с кардиологической патологией (увеличение риска возникновения патологии в 3 раза).
Поскольку ассоциация с хроническими воспалительными реакциями в значительной мере определяется различием генетически детерминированных иммунных механизмов, дополнительно была исследована зависимость профиля патологии у детей с ЭСО от полиморфизма генов IL-4, IL-4R, CC16. Некоторые результаты этого исследования представлены в табл. 7.
Таблица 6
Профиль патологии у детей с секреторным средним отитом
в баллах АСПОНд и его зависимость от возраста ребенка
| Класс патологии | Баллы по АСПОНд у здоровых детей | Баллы по АСПОНд у детей с секреторным отитом | Баллы по АСПОНд у детей с секреторным отитом младше 8 лет | Баллы по АСПОНд у детей с секреторным отитом старше 7 лет | ||
| все | IgE высокий | IgE низкий | ||||
| Аллергология | 20 | 55 | 78 | 163 | 35 | 4 |
| Вазокардиология | 10 | 6 | 9 | 2 | 12 | 25 |
| Гастроэнтерология | 20 | 22 | 31 | 40 | 5 | 0 |
| Гематология | 15 | 11 | 14 | 17 | 0 | 0 |
| Дерматология | 5 | 9 | 13 | 17 | 0 | 0 |
| Иммунология | 10 | 7 | 9 | 12 | 5 | 0 |
| Кардиология | 15 | 30 | 24 | 7 | 58 | 47 |
| Логопедия | 0 | 47 | 63 | 67 | 22 | 3 |
| Неврология | 30 | 32 | 44 | 47 | 25 | 0 |
| Нефрология | 20 | 13 | 18 | 0 | 15 | 0 |
| Онкология | 0 | 1 | 2 | 0 | 0 | 0 |
| Офтальмология | 0 | 2 | 3 | 0 | 0 | 0 |
| Ортопедия | 45 | 45 | 67 | 53 | 80 | 2 |
| Питание | 20 | 60 | 76 | 60 | 20 | 11 |
| Психоневрология | 10 | 4 | 6 | 0 | 15 | 0 |
| Пульмонология | 15 | 3 | 4 | 0 | 5 | 0 |
| Ревматология | 15 | 27 | 41 | 17 | 60 | 0 |
| Стоматология | 0 | 8 | 9 | 0 | 0 | 0 |
| Фтизиатрия | 0 | 2 | 2 | 0 | 0 | 0 |
| Хирургия | 0 | 2 | 3 | 0 | 0 | 0 |
| Эндокринология | 15 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Таблица 7
Профиль патологии у детей с секреторным средним отитом и
различным полиморфизмом генов IL-4, IL-4R, CC-16 (в баллах АСПОНд)
| Класс патологии | Здоровые | Секреторный отит, в целом | IL-4 | IL-4R | CC-16 | ||||||
| NN | mN | mm* | NN | mN | mm | AA | AG | GG | |||
| Аллергология | 20 | 55 | 92 | 113 | – | 185 | 86 | 0 | 100 | 170 | 86 |
| Вазокардиология | 10 | 6 | 10 | 0 | – | 0 | 10 | 0 | 0 | 0 | 10 |
| Гастроэнтерология | 20 | 22 | 22 | 17 | – | 55 | 10 | 0 | 35 | 40 | 10 |
| Гематология | 15 | 11 | 14 | 10 | – | 15 | 14 | 0 | 10 | 10 | 14 |
| Дерматология | 5 | 9 | 8 | 10 | – | 10 | 10 | 0 | 10 | 0 | 10 |
| Иммунология | 10 | 7 | 2 | 3 | – | 0 | 4 | 0 | 0 | 0 | 4 |
| Кардиология | 15 | 30 | 42 | 13 | – | 0 | 42 | 40 | 20 | 0 | 42 |
| Логопедия | 0 | 47 | 40 | 36 | – | 75 | 18 | 70 | 80 | 60 | 18 |
| Неврология | 30 | 32 | 44 | 23 | – | 60 | 24 | 50 | 85 | 0 | 24 |
| Нефрология | 20 | 13 | 12 | 0 | – | 0 | 12 | 0 | 0 | 0 | 12 |
| Онкология | 0 | 1 | 0 | 0 | – | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Офтальмология | 0 | 2 | 0 | 0 | – | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Ортопедия | 45 | 45 | 64 | 53 | – | 55 | 70 | 20 | 20 | 90 | 70 |
| Питание | 20 | 60 | 22 | 57 | – | 65 | 30 | 0 | 35 | 60 | 30 |
| Психоневрология | 10 | 4 | 12 | 0 | – | 0 | 12 | 0 | 0 | 0 | 12 |
| Пульмонология | 15 | 3 | 4 | 0 | – | 0 | 4 | 0 | 0 | 0 | 4 |
| Ревматология | 15 | 27 | 38 | 40 | – | 25 | 52 | 0 | 0 | 50 | 52 |
| Стоматология | 0 | 8 | 0 | 0 | – | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Фтизиатрия | 0 | 2 | 0 | 0 | – | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Хирургия | 0 | 2 | 0 | 0 | – | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Эндокринология | 15 | 0 | 0 | 0 | – | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
* Примечание: вариант полиморфизма отсутствовал в выборке.
Результаты, представленные в табл. 7 свидетельствуют о том, что у детей с ЭСО профиль патологии существенно зависит от полиморфизма исследованных генов. Закономерны, в частности, выявленные ассоциации полиморфизма генов IL-4, IL-4R и CC16 с аллерго- и ревматической патологий.
Прогнозирование патологических симптомов и профиля патологии
у детей с хроническим синуситом и искривлением носовой перегородки.
Вероятность выявления у ребенка с ХС и ИНП патологических симптомов и прогнозируемый профиль патологии представлены в табл. 8, 9.
Как видно из представленных в табл. 8 данных, существенное увеличение частоты выявления патологических симптомов прогнозируется лишь для признаков «головная боль» и «кардиалгия».
Таблица 8
Частота выявления некоторых признаков у детей с хроническим синуситом,
искривлением носовой перегородки и у детей без ЛОР патологии
| Признак | У детей с хроническим синуситом % | У детей с искривлением носовой перегородки % | У детей без ЛОР патологии % |
| Апноэ | 0 | 0 | 8 |
| Головная боль | 91 | 100 | 12 |
| Кардиалгия | 45 | 83 | 8 |
| Инструментально выявляемая патология сердца, в целом | 36 | 33 | 34 |
| Сердечные аритмии | 36 | 17 | 19 |
| ЭКГ-синдром ранней реполяризации | 18 | 17 | 8 |
| Короткий PQ-интервал ЭКГ | 0 | 17 | 7 |
| Наличие аномальной хорды левого желудочка | 9 | 17 | 17 |
| Наличие пролапса митрального клапана | 18 | 17 | 11 |
| Пороки сердца | 0 | 0 | 2 |
Как видно из представленных в табл. 9 данных, наличие ХС увеличивает вероятность появление патологии в классах «аллергология», «вазокардиология», «кардиология», «дерматология», «питание», «психоневрология».
Таблица 9
Профиль патологии у детей с хроническим синуситом и у детей
с искривлением носовой перегородки в баллах АСПОНд
| Класс патологии | Баллы по АПОНд у здоровых детей | Баллы по АСПОНд у детей хроническим синуситом | Баллы по АСПОНд у детей с искривлением носовой перегородки |
| Аллергология | 20 | 82 | 173 |
| Вазокардиология | 10 | 94 | 177 |
| Гастроэнтерология | 20 | 27 | 173 |
| Гематология | 15 | 18 | 18 |
| Дерматология | 5 | 26 | 10 |
| Иммунология | 10 | 0 | 13 |
| Кардиология | 15 | 58 | 130 |
| Логопедия | 0 | 0 | 46 |
| Неврология | 30 | 22 | 54 |
| Нефрология | 20 | 0 | 13 |
| Онкология | 0 | 0 | 0 |
| Офтальмология | 0 | 5 | 30 |
| Ортопедия | 45 | 106 | 308 |
| Питание | 20 | 65 | 154 |
| Психоневрология | 10 | 80 | 2 |
| Пульмонология | 15 | 30 | 72 |
| Ревматология | 15 | 6 | 43 |
| Стоматология | 0 | 0 | 41 |
| Фтизиатрия | 0 | 0 | 5 |
| Хирургия | 0 | 0 | 8 |
| Эндокринология | 15 | 7 | 0 |