Geum.ru

Затверджений наказом моз україни від 16. 08

Вид материалаДокументы
Подобный материал:
1   2   3   4

дотриманню багатьох ключових положень протоколу клінічного

випробування, таких як доза лікарського засобу,

частота/періодичність і спосіб його введення, а також процедура

оцінки безпеки досліджуваного лікарського засобу для

досліджуваних.

Цей документ визначає мінімальний обсяг інформації, що

включається в брошуру дослідника, та пропонує послідовність її

викладення. Очевидно, що характер та обсяг доступної інформації

залежатимуть від стадії розробки досліджуваного лікарського

засобу. Якщо досліджуваний лікарський засіб є у вільному продажу

та його фармакологічні властивості відомі більшості практикуючих

лікарів, то брошура дослідника може бути менш докладною. У брошурі

дослідника можуть бути використані дані, надані у стандартному

інформаційному листі, інструкції для застосування лікарського

засобу або аркуші-вкладці, за умови, що вони містять незастарілу,

всебічну і досить докладну інформацію про усі властивості

досліджуваного лікарського засобу, знання яких може стати у нагоді

досліднику. Якщо дозволений для медичного застосування лікарський

засіб вивчається за новим показанням, то брошура дослідника

повинна бути складена з врахуванням нового показання лікарського

засобу.

Брошура дослідника повинна переглядатися не рідше одного разу

на рік та при потребі виправлятися і доповнюватися у відповідності

до стандартних процедур замовника. Брошура дослідника може

переглядатися і частіше, залежно від стадії розробки лікарського

засобу та в міру надходження нової важливої інформації. З іншого

боку, відповідно до вимог GCP, нові дані можуть бути настільки

важливими, що з ними потрібно ознайомити дослідників, а також

комісію з питань етики і/або Центр.


2. Загальні положення

До складу брошури дослідника входять:

2.1. Титульна сторінка

На титульній сторінці вказується інформація про замовника,

про досліджуваний лікарський засіб (його код, хімічна або

затверджена традиційна назва, а також патентована назва, якщо це

погоджено із замовником і не суперечить чинному законодавству) і

дата видання брошури дослідника. Рекомендується вказувати номер

даного видання брошури дослідника, а також номер та дату

попередньої редакції. Приклад заповнення титульної сторінки

наводиться у розділі 4.

2.2. Гриф конфіденційності

За бажанням, замовник може включити в брошуру дослідника

повідомлення для дослідника про те, що брошура дослідника повинна

розглядатися як конфіденційна інформація, призначена винятково для

ознайомлення і використання колективом дослідників та комісією з

питань етики.


3. Зміст брошури дослідника

Брошура дослідника містить такі розділи, кожний з яких

супроводжується списком використаної літератури.

3.1. Зміст (типовий зміст).

3.2. Резюме - стислий (бажано не більше двох сторінок) опис

найбільш значимих фізичних, хімічних та фармацевтичних

властивостей досліджуваного лікарського засобу, а також дані про

його фармакологію, токсикологію, фармакокінетику, метаболізм та

терапевтичну активність у контексті відповідної стадії клінічного

вивчення.

3.3. Вступ, де вказується хімічна назва досліджуваного

лікарського засобу (а також традиційна та торгова назви, якщо вони

зареєстровані), всі активні компоненти, фармакологічна група, до

якої досліджуваний лікарський засіб належить, докази на користь

подальшого вивчення досліджуваного лікарського засобу, а також

його потенційні показання до профілактичного, терапевтичного або

діагностичного застосування.

У цьому розділі повинен бути сформульований загальний підхід

до вивчення досліджуваного лікарського засобу.

3.4. Фізичні, хімічні й фармацевтичні властивості та склад

лікарської форми.

Наводиться опис компонентів досліджуваного лікарського засобу

(включаючи хімічні і/або структурні формули), а також стисла

довідка про їх основні фізичні, хімічні та фармацевтичні

властивості.

З метою дотримання запобіжних заходів під час клінічного

випробування вказується склад лікарської форми, включаючи

наповнювачі, і обгрунтовується її використання для клінічного

вивчення. Також надається інструкція для збереження і використання

лікарської форми.

Повинна бути зазначена будь-яка структурна подібність

компонентів лікарського засобу з іншими сполуками.

3.5. Доклінічне дослідження

У стислій формі надаються результати найбільш ілюстративних

досліджень фармакологічних властивостей, токсичності,

фармакокінетики та біотрансформації досліджуваного лікарського

засобу. Наводиться опис використаних методів і результатів

експериментів, що має значення для клінічного випробування.

Залежно від наявності/доступності інформації зазначаються

такі дані:

вид експериментальних тварин;

кількість та стать тварин у кожній групі;

одиниці виміру дози (наприклад, міліграм/кілограм (мг/кг));

кратність введення;

шлях уведення;

тривалість курсу введення;

інформація про системний розподіл;

тривалість спостереження після закінчення введення

лікарського засобу;

результати, а саме:

характер фармакологічних або частота токсичних ефектів;

виявлення фармакологічних і ступеня тяжкості токсичних

ефектів;

швидкість розвитку ефектів;

зворотність ефектів;

тривалість ефектів;

дозозалежність ефектів.

Для більшої наочності дані, по змозі, варто надавати у

вигляді таблиць.

У наступних розділах обговорюються найважливіші результати

виконаних досліджень, включаючи дозозалежність ефектів, що

спостерігаються, їх екстраполяцію на людину, а також потребу їх

підтвердження у клінічних випробуваннях. За наявності даних варто

провести порівняння результатів досліджень на тому ж самому виді

тварин при використанні як ефективних, так і нетоксичних доз

лікарського засобу (тобто визначити терапевтичний індекс). Варто

зазначити, яким чином ці дані співвідносяться з дозуванням,

планованим для вивчення на людині. При проведенні порівнянь

рекомендується використовувати концентрації лікарського засобу в

крові/тканині, а не дозування, виражені у мг/кг.


Експериментальна фармакологія

Наводиться резюме фармакологічних властивостей досліджуваного

лікарського засобу і, якщо це можливо, його основних метаболітів

за результатами досліджень на тваринах. У резюме мають входити

результати вивчення специфічної активності (наприклад,

ефективність при експериментальній патології, ліганд-рецепторна

взаємодія і специфічність дії), а також тестів, спрямованих на

оцінку безпечності (наприклад, спеціальних експериментів для

вивчення фармакологічних ефектів, що виходять за рамки

запланованих терапевтичних показань).


Фармакокінетика і метаболізм досліджуваного лікарського

засобу у тварин

Наводиться стисла довідка з фармакокінетики, біотрансформації

і розподілу досліджуваного лікарського засобу в тканинах для всіх

видів тварин, на яких проводилися експерименти. У цьому розділі

варто охарактеризувати всмоктування, місцеву та системну

біодоступність досліджуваного лікарського засобу та його

метаболітів, а також надати кореляцію цих параметрів з

результатами фармакологічних і токсикологічних досліджень на

тваринах.


Токсикологія

У стислій формі описуються токсичні ефекти досліджуваного

лікарського засобу, вивчені на різних видах тварин. Дані надаються

за такими типами досліджень:

токсичність при однократному введенні;

токсичність при багатократному введенні;

канцерогенність;

спеціальні дослідження (наприклад, місцевоподразнювальна і

алергізувальна дія);

репродуктивна токсичність;

генотоксичність (мутагенність).


3.6. Клінічні випробування

Вступ

У цьому розділі докладно обговорюються результати випробувань

досліджуваного лікарського засобу на людині, включаючи дані з

фармакокінетики, біотрансформації, фармакодинаміки, дозозалежності

ефектів, безпеки, ефективності та інших фармакологічних

властивостей. Якщо це можливо, то повинно бути наведене резюме

кожного з проведених клінічних випробувань. Має бути наведена

інформація, одержана не тільки в результаті клінічних випробувань,

але і з інших джерел, наприклад, на основі узагальнення

післяреєстраційного досвіду застосування лікарського засобу.


Фармакокінетика і біотрансформація досліджуваного лікарського

засобу у людини

Інформація з фармакокінетики досліджуваного лікарського

засобу надається у стислій формі за такими розділами залежно від

наявності даних:

фармакокінетика (включаючи біотрансформацію, всмоктування,

зв'язування з білками плазми, розподіл та елімінацію);

біодоступність досліджуваного лікарського засобу (абсолютна,

де це можливо, і/або відносна) з використанням лікарської форми

порівняння;

фармакокінетика в різних групах досліджуваних (наприклад,

залежність від статі, віку і порушень функцій органів);

взаємодії (наприклад, лікарські взаємодії та вплив їжі);

інші дані з фармакокінетики (наприклад, результати проведених

у межах клінічних випробувань фармакокінетичних досліджень на

різних групах досліджуваних).


Безпечність та ефективність

У стислій формі надається інформація з безпеки,

фармакодинаміки, ефективності й дозозалежності ефектів

досліджуваного лікарського засобу (і його метаболітів, якщо це

вивчалося), інформація, отримана в ході проведених раніше

клінічних випробувань (на здорових досліджуваних і/або на хворих).

Наводиться інтерпретація цих даних. Якщо частина клінічних

випробувань вже завершена, то для більш точного сприйняття даних

рекомендується подати зведені звіти всіх випробувань з

ефективності та безпечності досліджуваного лікарського засобу за

окремими показами для різних контингентів досліджуваних. Також

доцільно включити в цей розділ зведені таблиці побічних ефектів за

всіма клінічними випробуваннями, для всіх вивчених показань.

Варто обговорити істотні розбіжності в характері/частоті

виникнення побічних ефектів як між різними показаннями, так і між

різними контингентами досліджуваних.

У брошурі дослідника повинні обговорюватися можливі ризики і

побічні ефекти, що очікуються, які базуються на існуючому досвіді

застосування як досліджуваного лікарського засобу, так і подібних

до нього лікарських засобів. Мають бути описані запобіжні заходи

та рекомендовані методи обстеження, що варто використовувати при

застосуванні лікарського засобу з дослідницькою метою.


Післяреєстраційний досвід

У брошурі дослідника повинні бути зазначені країни, у яких

досліджуваний лікарський засіб вже надійшов у продаж або був

зареєстрований. В узагальненому вигляді наводиться інформація,

отримана в ході післяреєстраційного застосування лікарського

засобу (наприклад, лікарські форми, дозування, шляхи введення й

побічні ефекти). У брошурі дослідника також повинні бути

зазначені країни, у яких замовнику було відмовлено в реєстрації

лікарського засобу або лікарський засіб був вилучений з обігу.


Висновок та рекомендації для дослідника

У цьому розділі обговорюються доклінічні та клінічні дані й

узагальнюється інформація з різних джерел про будь-які властивості

досліджуваного лікарського засобу. Таким чином, досліднику

надається найбільш інформована інтерпретація існуючих даних і

робиться висновок про значимість цієї інформації для наступних

клінічних випробувань.

Якщо це доречно, то надається обговорення опублікованих

звітів про подібні лікарські засоби. Це допоможе досліднику

підготуватися до можливих побічних ефектів та інших проблем, що

можуть виникнути в ході клінічних випробувань.

Основна мета цього розділу - допомогти досліднику одержати

виразне уявлення про можливі ризики та побічні ефекти, а також про

спеціальні тести, методи обстеження та запобіжні заходи, що можуть

знадобитися під час клінічного випробування. Це певне уявлення

повинно бути засноване на ознайомленні з даними фізико-хімічних,

фармацевтичних, фармакологічних, токсикологічних та клінічних

властивостей досліджуваного лікарського засобу. Досліднику також

мають надаватися рекомендації з діагностики та лікування можливих

передозувань та побічних реакцій, базуючись на існуючому

клінічному досвіді й фармакологічних властивостях досліджуваного

лікарського засобу.


4. Приклад складання титульної сторінки брошури дослідника

Інформація про замовника

Лікарський засіб

Код лікарського засобу

Назви: хімічна, традиційна (якщо зареєстрована), патентована

назва (якщо це є бажанням спонсора і не суперечить чинному

законодавству)

Брошура дослідника

Номер видання

Дата видання

Уводиться замість

Дата


5. Приклад складання змісту брошури дослідника

Гриф конфіденційності (необов'язково)

Підпис (необов'язково)

1. Зміст

2. Резюме

3. Уведення

4. Фізичні, хімічні й фармацевтичні властивості та склад

лікарської форми


5. Доклінічні дослідження

5.1 Експериментальна фармакологія

5.2 Фармакокінетика і метаболізм досліджуваного лікарського

засобу у тварин

5.3 Токсикологія


6. Клінічні випробування

6.1 Фармакокінетика та біотрансформація у людини

6.2 Безпечність та ефективність

6.3 Післяреєстраційний досвід


7. Висновок і рекомендації для дослідника

Посилання на:

7.1 Публікації

7.2 Звіти

Посилання наводять наприкінці кожного розділу.

Додатки (якщо є).


Додаток 3 до пункту 5.3

Інструкції про проведення

клінічних випробувань

лікарських засобів та

експертизи матеріалів

клінічних випробувань


Перелік документів клінічного випробування, які

повинні зберігатися на клінічній

базі та у замовника


1. До початку клінічного випробування:

підписаний протокол й поправки до нього (якщо такі є);

брошура дослідника;

зразок індивідуальної реєстраційної форми;

матеріали, що надаються пацієнтам (добровольцям);

форма письмової згоди (включаючи потрібні переклади);

письмова інформація для пацієнта (добровольця);

оголошення про набір досліджуваних (якщо використовуються);

страхове зобов'язання (якщо потрібно);

підписаний договір між замовником та клінічною базою;

висновок комісії з питань етики щодо матеріалів клінічного

випробування;

рішення Центру про проведення клінічного випробування;

автобіографії дослідників (curriculum vitae) та/або інші

документи, що підтверджують їх кваліфікацію;

нормальні показники/межі норми для

клінічних/лабораторних/інструментальних тестів/досліджень,

передбачених протоколом;

клінічні/лабораторні/інструментальні тести/випробування:

(сертифікація або акредитація, або внутрішній і/або зовнішній

контроль якості лабораторного обладнання, інші методи верифікації

(якщо потрібно);

зразок етикетки на упаковці досліджуваного лікарського

засобу;

інструкція для застосування досліджуваного лікарського засобу

та потрібних витратних матеріалів (якщо не включена до протоколу

або брошури дослідника);

транспортні накладні (поштові квитанції) на постачання

досліджуваного лікарського засобу та потрібних витратних

матеріалів;

сертифікат аналізу якості досліджуваного лікарського засобу

(у разі потреби);

процедура розкриття рандомізаційного коду (при проведенні

сліпого методу клінічного випробування);

перелік рандомізаційних кодів.


2. Під час проведення клінічного випробування:

нові редакції: брошури дослідника, протоколу та поправок до

нього (якщо такі є), індивідуальної реєстраційної форми; форми

письмової згоди та письмової інформації для пацієнтів

(добровольців);

схвалення комісією з питань етики нових редакцій: брошури

дослідника, протоколу та поправок до нього (якщо такі є),

індивідуальної реєстраційної форми; форми письмової згоди та

письмової інформації для пацієнтів (добровольців);

повідомлення Центру про затвердження поправок до протоколу та

інших документів (якщо потрібно);

зміна нормальних значень/меж норми для

клінічних/лабораторних/ інструментальних тестів/ досліджень,

передбачених протоколом клінічного випробування;

зміни в процедурах клінічних/ лабораторних/ інструментальних

тестів /досліджень: сертифікація або акредитація, або внутрішній

і/або зовнішній контроль якості, інші методи верифікації (якщо

потрібно);

транспортні накладні (поштові квитанції) на постачання

досліджуваного лікарського засобу і потрібних витратних

матеріалів;

сертифікати аналізу якості нових партій досліджуваного

лікарського засобу (якщо потрібно);

акти про перевірки проведення клінічного випробування

замовником та Центром;

переговори/листування, пов'язані з випробуванням;

підписані форми інформованої згоди;

первинна документація (історії хвороби, амбулаторні карти,

лабораторні записи, щоденники досліджуваних або запитувальники,

журнали видачі медикаментів, роздрукування приладів, верифіковані

й засвідчені копії або розшифрування фонограм, мікрофіши,

фотографічні негативи, мікроплівки або магнітні носії,

рентгенівські знімки);

заповнені, датовані та підписані індивідуальні реєстраційні

форми досліджуваних;

повідомлення замовника дослідником про серйозні негативні

прояви (побічні реакції та явища) та відповідні звіти;

повідомлення про побічні реакції, явища та інша інформація,

що стосується безпечності досліджуваних;

проміжні або річні звіти, що надаються Комісії з питань етики

та Центру (якщо потрібно);

журнал скринінгу досліджуваних;

ідентифікаційний список досліджуваних;

журнал реєстрації залучених у випробування досліджуваних;

облік досліджуваного лікарського засобу;

зразки підписів;

журнал обліку зразків біологічних рідин/тканин, залишених на

збереження (у разі потреби).


3. Після завершення клінічного випробування клінічна база та

замовник повинні мати та зберігати такі документи:

акт щодо знищення невикористаного досліджуваного лікарського

засобу або свідчення про передання його замовнику;

підсумковий індентифікаційний перелік досліджуваних;

заключний звіт замовника про завершення проведення клінічного

випробування (якщо є);

інформація про розподіл досліджуваних по групах і розкриття

кодів;

підсумковий звіт клінічної бази, наданий комісії з питань

етики (якщо необхідно);

остаточний звіт про клінічне випробування, підписаний

керівником клінічного випробування, який надається замовнику та

Центру.


Додаток 4 до пункту 5.9

Інструкції про проведення

клінічних випробувань

лікарських засобів та

експертизи матеріалів

клінічних випробувань


Структура звіту про клінічне випробування