Geum.ru

Рак поджелудочной железы общие сведения об анатомии поджелудочной железы и ее функциях

Вид материалаДокументы

Содержание


Гормоны и биологические агенты в терапии РПЖ
Подобный материал:
1   2   3

Химиотерапия:


Развитие химиотерапии в последнее десятилетие и внедрение в клиническую практику гемцитабина привели к тому, что химиотерапия обсуждается, как полноправный метод лечения у больных раком поджелудочной железы (РПЖ). Хотя до настоящего времени химиотерапия больных РПЖ является «грустным» разделом лекарственного лечения, у больных удается увеличить медиану выживаемости и улучшить качество жизни. Продолжаются активные исследования в этом направлении, так как в момент установления диагноза только 10–15% больных являются операбельными, а 5–летняя выживаемость составляет около 4%.

В 1966 году B. Glimelius и соавт. показали в сравнительном исследовании у 90 больных РПЖ преимущество химиотерапии по сравнению с симптоматическим лечением: медиана выживаемости – контроль 2,5 месяца, химиотерапия – 6 месяцев, при этом в лечебной группе было лучше качество жизни. До внедрения в клиническую практику гемцитабина не существовало стандартных режимов 1–й линии химиотерапии РПЖ. У этих больных использовались 5–фторурацил, митомицин С, стрептозотоцин, доксорубицин, эпирубицин, метил–ССNU, частота объективных эффектов при использовании этих препаратов составляет 15–28%. Наиболее популярным, хорошо изученным, остающимся в лечении больных РПЖ препаратом является 5–фторурацил. Изучались и используются различные режимы введения 5–фторурацила, различные модуляции противоопухолевого эффекта (лейковорин, a–интерферон), однако в этих исследованиях не получено существенного увеличения продолжительности жизни. Работы последних лет указывают на преимущество длительных инфузий, хотя до настоящего времени не решен вопрос о наилучшей методике введения 5–фторурацила. Исследования, сравнивающие эффективность монотерапии 5–фторурацилом с комбинацией 5–фторурацила с другими препаратами (доксорубицин, цисплатин или доксорубицин/митомицин) показали увеличение процента эффектов при некоторых режимах, но не отмечено достоверного увеличения выживаемости, а также была зарегистрирована более выраженная токсичность.

5–фторурацил являлся основой химиотерапии при РПЖ до 90–х годов XX века. Эффективность комбинированных режимов с 5–фторурацилом как правило не превышали 15–25% с медианой выживаемости 4–6 месяцев.

В последние 15 лет появилось много активных при других опухолях препаратов из новых групп, которые также изучались при РПЖ.

Несмотря на небольшую активность этих препаратов при РПЖ, в настоящее время продолжаются исследования комбинаций, включающих многие из этих препаратов (доцетаксел, паклитаксел, иринотекан, элоксатин, капецитабин). Один из этих новых препаратов – гемцитабин – является в настоящее время базовым препаратом для химиотерапии диссеминированного РПЖ. Гемцитабин (Гемзар) – деоксицитидиновый аналог цитарабина, имеющий структурное и метаболическое сходство с последним.

В 1997 году опубликованы результаты исследования (126 больных РПЖ) по сравнению монотерапий гемцитабином и 5–фторурацилом. Клиническое улучшение в группе с гемцитабином отмечено у 23,8% по сравнению с 5–фторурацилом 4,8% и медианой выживаемости при гемцитабине 5,65 месяца по сравнению с 4,41 месяца при 5–фторурациле. На основании этих данных гемцитабин предложен как стандарт химиотерапии в США и Европе. Гемцитабин также продемонстировал активность при РПЖ, рефрактерном к 5–фторурацилу, с таким же клинически значимым эффектом, как при использовании его в 1–й линии лечения.

Изучаются возможности повышения эффективности лечения гемцитабином при РПЖ за счет модификации режимов введения (дозы и длительность инфузии) и комбинации с другими цитостатиками. Было показано, что оптимальной скоростью введения является 10 мг/м2/мин при пролонгированной инфузии и нецелесообразна эскалиция разовой дозы препарата.

Результаты исследований монотерапии гемцитабином по сравнению с комбинациями неоднозначны. Не показано улучшение результатов при сравнении комбинации гемцитабина со струйным введением 5–фторурацила и монотерапии гемцитабином: общая выживаемость составила 6,7 мес. по сравнению с 5,4 мес.; выживаемость без прогрессирования – 3,4 мес. и 2,2 мес., соответственно.

В четырех других рандомизированных исследованиях при комбинациях гемцитабина с цисплатином, иринотеканом, оксалиплатином, капецитабином показано преимущество комбинаций по сравнению с монотерапией гемцитабином. Для всех больных с эффектом от лечения медиана выживаемости составила в основном 41 неделю (независимо от терапии).

Результаты этих исследований показали, что ни одна из комбинаций гемцитабина с другими цитостатиками достоверно не увеличила результаты выживаемости, полученные при применении монотерапии гемцитабином.

Обращает на себя внимание анализ отдельных групп больных, представленный в 2–х работах на ASCO 2005.

В работе Herman R. с соавт. не отмечено достоверного улучшения медианы выживаемости и времени без прогрессирования при монотерапии гемцитабином и комбинацией гемцитабин + капецитабин. Однако для группы больных с хорошим статусом до лечения (Карновский > 90%) было показано достоверное увеличение медианы выживаемости при GEMCAP: 10,1 месяц против 7,5 месяцев (р=0,033), т.е. может быть достигнуто увеличение общей выживаемости на 2,6 месяца. Похожее наблюдение отмечено в другой работе: при хорошем статусе до лечения (Карновский > 90%) отмечена тенденция к увеличению общей выживаемости при комбинации GFF 8,5 месяцев против 6,2 месяцев; а при плохом статусе до лечения (Карновский < 90%) тенденция к лучшей выживаемости при монотерапии гемцитабином – 4,9 месяца против 3,4 месяцев. В исследовании GERCOR/GISCAD проведен анализ факторов прогноза, влияющих на выживаемость неоперабельных больных РПЖ. Было отмечено, что наибольшее значение имеют размер первичной опухоли (Т0–3 или Т4), ее распространенность, уровень СА 19–9 (<350 EД) и общее состояние до лечения.

Учитывая положительные изменения в химиотерапии РПЖ, начинают обсуждаться проблемы 2–й линии химиотерапии – целесообразность проведения по сравнению с лучшим поддерживающим лечением. На ASCO 2005 представлены результаты II фазы клинического изучения режима OFF (оксалиплатин + лейковорин + 5–фторурацил инфузия 24 часа) в качестве 2–й линии лечения при рефрактерности к гемцитабину. В исследовании оценены 46 больных (планировалось 165 больных), т.к. «рукав» с поддерживающим лечением был закрыт по просьбе участвовавших центров. Медиана выживаемости на 2–й линии при химиотерапии – 21 неделя, без химиотерапии – 10 недель. Общая выживаемость при химиотерапии 40 недель, без – 34,4 недели. В другом исследовании изучалась комбинация GEMOX (гемцитабин + оксалиплатин) у больных с прогрессированием после применения монотерапии гемцитабином. Эффект оценен у 32 больных: частичный эффект 25%, стабилизация 8 недель – 34,4%. Длительность эффекта 4,5 месяца, время до прогрессирования 4,2 месяца, медиана выживаемости 6 месяцев, клиническое улучшение у 54,8% больных. Эти исследования подтверждают целесообразность проведения химиотерапии у ранее леченных больных.

Также проводятся исследования по оценке 3– и 4–компонентных комбинаций при РПЖ, в основном на базе гемцитабина.

Одним из направлений улучшения эффективности лечения местнораспространенного неоперабельного РПЖ является сочетание современных препаратов с лучевой терапией. Учитывая, что сегодня стандартом химиотерапии диссеминированного РПЖ является гемцитабин, разрабатываются различные режимы химиолучевого лечения в сочетании со стандартными (1000 мг/м2 1, 8, 15 дни) или низкими дозами гемцитабина (400 мг/м2 2 раза в неделю 1–3 и 5–7 недели).

Изучаются также возможности использования в сочетании с лучевой терапией и других препаратов при местнораспространенном РПЖ (доцетаксел, паклитаксел, 5–фторурацил, цисплатин). Неудовлетворительные результаты хирургического лечения и малый процент операбельных больных являются поводом для разработки вариантов адъювантной и неоадъювантной химиотерапии (возможно, в сочетании с облучением). Большинство исследований по адъювантной и неоадъювантной терапии использовали 5–фторурацил или комбинации на его основе, и было показано, что в сочетании с лучевой терапией удается улучшить выживаемость больных после операции. Сочетание этих методов превосходит по эффективности каждый метод в отдельности. В настоящее время надежды на улучшение результатов адъювантной и неоадъювантной химиотерапии связывают с исследованиями, проводимыми с гемцитабином.

В настоящее время проводятся 3 рандомизированных международных исследования по адъювантной терапии РПЖ.

Новым направлением исследований при РПЖ является изучение новых групп препаратов (таргетных препаратов или целенаправленных) – ингибиторов фарнезилтрансферазы, рецепторов тирозинкиназы и т.д. К сожалению, рандомизированное исследование по сравнению гемцитабина с комбинацией гемцитабин + ингибитор фарнезилтрансферазы (типифарниб–R11 5777) не показало увеличение выживаемости при комбинации по сравнению с монотерапией гемцитабином.

Были представлены 2 работы по изучению этой группы препаратов у больных РПЖ. Эрлотиниб, пероральный ингибитор эпидермального фактора роста (EGFR), изучался в комбинации с гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином у больных диссеминированным РПЖ в Национальном онкологическом институте Канады. Лечение получили 569 больных. В группе Гемзар + эрлотиниб отмечено достоверное увеличение общей выживаемости, 1 годичная выживаемость при комбинированной терапии составила 24%, при применении монотерапии гемцитабином – 17%. Отмечено значительно более частое улучшение в общем состоянии больных в группе с эрлотинибом. Контроль роста опухоли при комбинации – 57%, при монотерапии – 49%. Предварительные результаты этого исследования обнадеживают. В другом исследовании изучался ингибитор неоангиогенеза (VEGF) у больных местнораспространенным РПЖ в сочетании с облучением и капецитабином. Частичный эффект отмечен у 22%, у 17% – минимальный эффект, у 59% – стабилизация процесса. Медиана выживаемости у этих больных 15,7 месяцев, выживаемость 1 год – 65%, 18 месяцев – 42%. С учетом полученных данных планируются многоцентровые исследования. Несмотря на то, что в рекомендациях по лечению при РПЖ ESMO 2004 химиотерапии отводится скромная роль, все же применение гемцитабина ассоциируется хоть с незначительным, но достоверным увеличением выживаемости по сравнению с болюсным введением 5–фторурацила. Результаты исследований последних лет обнадеживают и, возможно, уже в ближайшие годы будут разработаны четкие стандарты химиотерапии РПЖ в зависимости от клинических ситуаций.


Гормоны и биологические агенты в терапии РПЖ:


Считается, что рак поджелудочной железы относится к гормонозависимым опухолям. В пользу этого положения свидетельствуют половые различия в частоте РПЖ (у мужчин чаще), а также обнаружение рецепторов стероидных гормонов. Правда, была замечена низкая способность связывания рецепторов гормонами в культуре клеток человеческого РПЖ.

В эксперименте было показано, что тестостерон может стимулировать рост опухолевых клеток, а эстрогены - тормозить. Возникла идея применения антиандрогенов и аналогов рилизинг гормонов. Однако, такого рода попытки были неудачными. Обратила на себя внимание работа Philip et.al. показавших, что гозерелин способен увеличивать годичную выживаемость РПЖ до 22%.

У пожилых женщин в ряде исследований отмечен эффект тамоксифена. Средняя выживаемость у них составляла 7 месяцев. Регистрировалось у многих снижение маркера Са 19-9. Механизм эффекта не ясен, возможно объясняется связыванием рецепторов факторов роста. В некоторых работах отмечалось, что при назначении тамоксифена увеличивается годичная выживаемость до 20-25%.

Привлек внимание специалистов, разрабатывающих проблемы эндокринной терапии РПЖ, октреотид или сандостатин. Стабилизация РПЖ после применения этого препарата (100-200 мг подкожно 3 раза) отмечена в 27% случаев. 9% больных, леченных окреотидом, переживают 1 год.

В рандомизированном исследовании было показано, что применение при РПЖ комбинации сандостатина и тамоксифена у 12 больных РПЖ привело к средней выживаемости в 12 месяцев. Что не обычно . В историческом контроле аналогичные больные по данным этих авторов жили всего 3 месяца.

Из работ 1999 года отметим информацию о депо-форме окреатида (SMS pa Lar). В предклинических исследованиях было показано, что этот новый препарат способен усиливать эффект гемцитабина в культурах панкреатических раковых клеток. 14 больных с очень распространенным РПЖ использовалась доза SMS pa Lar в 160 мг в/м каждые 2 недели - 4 инъекции. После этого в течение 9 недель больные получали гемзар в стандартном режиме. Медиана выживаемости этих пациентов -18 недель.

Туморонекротический фактор вместе с гамма интерфероном был применен безуспешно для лечения РПЖ.

Интерес представляют моноклональные антитела против различных антигенов на поверхности клеток РПЖ. Работы пока находятся в эмбриональном состоянии. В клинических условиях препараты получили единичные больные. Вместе с тем, описываются даже полные эффекты. Например, от препарата МоАв 17-1А из 25 пациентов у 1 отмечена полная регрессия.

Несомненно, что молекулярно-биологические разработки генной терапии скажутся радикально на возможности лечения РПЖ, но это еще впереди.