Молекулярные механизмы воспаления
| Вид материала | Документы |
- Л. И. Параллелизмы в молекулярной организации генома и проблемы эволюции. В кн.: Молекулярные, 251.18kb.
- Передовая статья, 401.51kb.
- И. П. Павлова (наб. Макарова, 6) >10. 30 Открытие конференции 11. 45 Первое пленарное, 519.2kb.
- Молекулярные механизмы обеспечения метаболической толерантности в условиях действия, 553.73kb.
- § Клеточные и молекулярные механизмы обучения и памяти, 230.65kb.
- План лекции Острое воспаление. Определение. Общая схема острого воспаления Основные, 241.55kb.
- Молекулярные механизмы апоптоза при окислительном стрессе 14. 00. 16 патологическая, 606.37kb.
- Рабочая программа дисциплины «введение в биохимическую экологию» Код дисциплины, 145.9kb.
- Молекулярные механизмы формирования множественной лекарственной резистентности у Burkholderia, 787.44kb.
- Плейотропные эффекты статинов при ишемической болезни сердца, 102.84kb.
Энзимопатии липидного обмена
Сфинголипиды являются компонентами плазматических мембран и в ходе клеточного цикла они поэтапно разрушаются. Катаболизм этих соединений протекает в лизосомах и нарушение одного из этапов делает невозможным протекание следующих. В результате в лизосомах накапливаются продукты неполного расщепления липидов. Заболевания вызванные генетическими дефектами ферментов катаболизма сфинголипидов, получили названия сфинголипидозов.
К этой группе заболеваний относятся:
Болезнь Тэя-Сакса – причиной является недостаточность фермента гексозаминидазы А, что приводит к накоплению в клетках ЦНС ганглиозида GМ2. Клинически отмечается задержка умственного развития, слепота, смерть в возрасте до 3 лет.
Болезнь Гоше – причиной является недостаточность фермента β-глюкоцереброзидазы и накопление глюкоцереброзидов. Клиническими проявлениями являются – увеличение печени и селезенки, эрозия длинных трубчатых костей и костей таза.
Болезнь Нимана-Пика – возникает вследствие недостаточности фермента сфингомиелиназы и накопления сфингомиелина. У таких пациентов отмечается увеличение печени и селезенки, задержка умственного развития, наличие пенистых клеток в костном мозге.
Генерализованный ганглиозидоз – возникает при недостаточности фермента β-галактозидазы, что приводит к накоплению ганглиозида GМ 1 и протеогликанов. Клинически отмечается задержка умственного развития, гепатомегалия.
Энзимопатии обмена аминокислот
В эту группу входит достаточно большое количество патологических состояний, часть из них будет охарактеризована в главе «Нарушения метаболизма аминокислот». Во избежании дублирования в данном разделе приводятся несколько примеров нарушения обмена некоторых аминокислот.
Гистидинемия – обусловлена дефектом гистидазы, катализирующей первую реакцию в цепи превращений гистидина в N-5-формилтетрагидрофолиевую кислоту. Заболевание диагностируется к концу первого года жизни или позднее: дефект речи, связанный с нарушением слуховой памяти, в части случаев – снижение интеллекта. Для постановки диагноза необходимо выявить гистидинурию и количественно определить гистидин в крови: норма – 4-10 мг/л, у больных – от 20 до 270 мг/л.
Гомоцистинурия – связана с дефектом фермента цистатионин-β-синтазы. Клинические симптомы проявляются после 3-10 лет жизни: остеопороз, искривление голени, в половине случаев наблюдается умственная отсталость, в 10-15 % - судороги. Гомоцистеин – продукт, лежащий на перекрестке всех превращений метионина. В частности, он может соединяться с серином, образуя цистатионин, или подвергаться реметилированию с превращением в метионин. Дефект цистатионин-β-синтазы блокирует синтез цистатионина и сопровождается усиленным превращением метионина в гомоцистин. Гомоцистин в избытке тормозит образование нормальных поперечных сшивок в коллагене, блокируя гидроксильные группы гидроксилизина, участвующие в образовании поперечных сшивок. Лабораторный признак заболевания – повышение уровня гомоцистина в крови и обнаружение его в моче.
Стойкая гиперлизинемия – связана со значительным снижением активности лизин-α-кетоглутаратредуктазы, катализирующей соединение лизина с α-кетоглутаровой кислотой (образование сахаропина) и редукцию сахаропина (образование аминоадипиновой кислоты). В типичных случаях наблюдается: глубокая задержка умственного развития, аутизм, сросшиеся брови, низкорослость, глухота, судороги. Основной биохимический признак – гиперлизинемия без гипераммониемии.
Врожденные нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов
Гиперурикемия – возникает в связи с недостаточностью фосфорибозилпирофосфатсинтетазы. При полном отсутствии фермента образующиеся при распаде нуклеиновых кислот гипоксантин и гуанин превращаются в ксантин – предшественник мочевой кислоты. Соответственно возрастает количество продуцируемой мочевой кислоты. Заболевание характеризуется спастическими параличами, нарушением мышления, агрессивностью, склонностью к аутоагрессии. В ряде случаев причиной гиперурикемии является снижение активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы. Она катализирует реакцию превращения гуанина и гипоксантина в соответствующие нуклеотиды. Синдром Леша-Нихана – тяжелая форма гиперурикемии, вызван полным отсутствием активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы. Это сопровождается выраженной гиперурикемией, которая превышает растворимость уратов. Экскреция мочевой кислоты у больных с синдромом Лёша-Нихена превышает 600 мг/в сутки и требует для выведения этого количества метаболита не менее 2700 мл мочи.
Подагра – заболевание, развивающееся в результате наследственных и приобретенных биохимических нарушений, вызывающих гиперурикемию и проявляющееся приступами острого артрита. Характерная особенность подагры – образование кристаллов мочевой кислоты или кислого урата натрия, под действием которых формируются узлы в суставных хрящах, синовиальных оболочках, подкожной клетчатке. Как правило, подагра генетически детерминирована и носит семейный характер. Она вызвана изменениями активности ряда ферментов – активацией фосфорибозилпирофосфат-синтетазы и частичной потерей активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы. Подагра – распространенное заболевание, в разных странах ею страдают от 0,3 до 1,7% населения. А поскольку сывороточный фонд уратов у мужчин в 2 раза больше, чем у женщин, то они болеют этим заболеванием в 20 раз чаще, чем женщины.
Ксантинурия – возникает в связи с недостаточной активностью ксантиноксидазы, катализурующей окисление ксантина в мочевую кислоту. Конечными продуктами пуринового обмена оказываются гипоксантин и ксантин, которые в повышенном количестве выводятся с мочой. Для этого заболевания типично снижение концентрации мочевой кислоты в крови и снижение ее экскреции с мочой. Клинические проявления отсутствуют, однако существует предрасположенность к образованию почечных камней.
Оротацидурия – вызвана снижением активности УМФ-синтазы, которая катализирует образование и декарбоксилирование оротидин- монофосфата. Поскольку в эмбриогенезе от образования пиримидинов зависит обеспечение синтеза ДНК, то жизнь плода невозможна при полном отсутствии активности этого фермента. Действительно, у всех пациентов с оротацидурией отмечают определенную, хотя и очень низкую активность УМФ-синтазы. Вследствие этого в организме образуется избыток оротовой кислоты, которая выводится с мочой. Клинически наиболее характерное следствие оротацидурии – мегалобластическая анемия, резистентная к терапии цианкобаламином и фолиевой кислотой. Недостаточность синтеза пиримидиновых нуклеотидов сказывается на интеллектуальном развитии, двигательной способности и сопровождается нарушениями работы сердца и ЖКТ. Нарушается формирование иммунной системы, наблюдается повышенная чувствительность к различным инфекциям.