Geum.ru

Обзор антибактериальных препаратов для лечения хирургических инфекций

Вид материалаДокументы

Содержание


Классификация пенициллинов
Пенициллиназостабильные (антистафилококковые) пенициллины.
Основное показание для оксациллина – инфекции, вызванные стафилококками, чувствительными к оксациллину.
Ингибиторзащищенные аминопенициллины
Карбоксипенициллины и уреидопенициллины
При использовании антипсевдомонадных пенициллинов (особенно карбоксипенициллинов!) необходимо контролировать электролиты в крови
Цефалоспорины I поколения
Цефалоспорины II поколения
Цефалоспорины III поколения
Цефтазидим и цефоперазон
H.influenzae, E.coli, P.mirabilis
Цефотаксим и цефтриаксон
Цефалоспорины IV поколения
Ингибиторзащищенные цефалоспорины.
Факторы, влияющие на нефротоксичность аминогликозидов
Факторы пациента
Однократное дозирование
Сравнительная характеристика фторхинолонов
Побочные эффекты гликопептидов.
инфекции кожи и мягких тканей; внебольничная или госпитальная пневмония; осложненные инфекции мочевыводящих путей
...
Полное содержание
Подобный материал:

ОБЗОР АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХИРУРГИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ


С.В.Яковлев


Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова


Хирургические инфекции представляют большую группу заболеваний, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, различающихся по первичной локализации патологического процесса и спектру превалирующих возбудителей. Среди хирургических инфекций следует выделять внебольничные (возникшие вне стационара) и госпитальные, последние определяют как инфекции, возникшие спустя 48 часов и более после госпитализации пациента.

В этиологии хирургических инфекций имеют значение различные микроорганизмы – грамположительные и грамотрицательные, аэробные и анаэробные. Некоторые заболевания являются моноинфекциями – то есть вызываются, как правило, одним возбудителем (например, неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, инфекции, связанные с сосудистыми катетерами), в то же время перитонит, послеоперационные раневые инфекции обычно являются полимикробными. Знание этиологической структуры инфекций различной локализации является определяющим в выборе режима антибактериальной терапии.

Вторым важным фактором, который необходимо учитывать при назначении антибиотика является уровень приобретенной устойчивости возбудителей инфекции. Если при внебольничных инфекциях устойчивость возбудителей вполне предсказуема, то госпитальные штаммы микроорганизмов характеризуются существенно более высоким уровнем устойчивости и разнообразными механизмами резистентности, что существенно затрудняет планирование антибиотикотерапии.

В связи с появлением в последние годы в клинической практике антибактериальных препаратов новых групп с расширенным спектром антимикробной активности, существенно улучшились наши возможности по адекватному лечению хирургических инфекций. Однако реального прогресса в результатах лечения инфекций в стационаре за последние 10 лет не достигнуто. Это связано, с одной стороны, с увеличением устойчивости микроорганизмов к антибиотикам (часто вследствие бесконтрольного или необоснованно широкого профилактического их применения), с другой стороны, в результате нерационального назначения препаратов при эмпирической терапии внутрибольничных инфекций. В этой связи актуальной задачей является стандартизация использования антибиотиков в хирургическом стационаре, то есть определение их места при эмпирической и этиотропной терапии различных инфекций.

В настоящей работе предпринята попытка представить краткую характеристику наиболее значимых антибактериальных препаратов, указать их место в современной антимикробной терапии хирургических инфекций с учетом спектра природной активности и уровня приобретенной резистентности.

В обзоре будет дан критический анализ следующих групп антибактериальных препаратов:
  • Бета-лактамы – пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы
  • Аминогликозиды
  • Фторхинолоны
  • Гликопептиды
  • Оксазолидиноны


Бета-лактамные антибиотики


Пенициллины.

Классификация пенициллинов представлена в табл. 1.


Природные пенициллины. К ним относятся бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин. Препараты активны преимущественно в отношении аэробных и анаэробных грамположительных микроорганизмов (стрептококки, пневмококки, энтерококки, стафилококки, клостридии, пептококки), а также некоторых грамотрицательных (гонококки, менингококки). Разрушаются бета-лактамазами стафилококков, поэтому в настоящее время большинство штаммов Staphylococcus aureus и S.epidermidis (в том числе внебольничных) к природным пенициллинам устойчиво. Спектр природной активности бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина одинаковый, однако первый характеризуется более

Таблица 1

Классификация пенициллинов




Группы

Преимущественный спектр активности

Препараты

Основные
С ингибитором

бета-лактамаз

Природные
Пневмококки,

Стрептококки, энтерококки, нейссерии, анаэробы (клостридии, пептококки, фузобактерии)

Бензилпеницил-лин


Феноксиметилпе-нициллин



Пенициллиназоста-бильные или антистафилококковые
Стафилококки, стрептококки, пневмококки
Оксациллин

Клоксациллин

Диклоксациллин



Аминопенициллины
Пневмококки, стрептококки, энтерококки, нейссерии, Грам(-) энтеробактерии: E.coli, P.mirabilis (преимущественно внебольничные штаммы), анаэробы
Амоксициллин

Ампициллин
Амоксициллин/клавуланат

Ампициллин/сульбактам

Карбоксипенициллины
Преимущественно Грам(-) энтеробактерии и P.aeruginosa, анаэробы,

стрептококки
Карбенициллин

Тикарциллин
Тикарциллин/клавуланат

Уреидопенициллины
Пиперациллин

Азлоциллин

Мезлоциллин
Пиперациллин/тазобактам



выраженным действием. Устойчивость к этим антибиотикам полностью перекрестная.

Различия между природными пенициллинами заключается в их фармакокинетике. Бензилпенициллин разрушается в желудке, поэтому применяется исключительно парентерально. Феноксиметилпеницилин стабилен в кислой среде, поэтому назначается внутрь.

В настоящее время применение природных пенициллинов при хирургических инфекциях в качестве средств эмпирической терапии ограничено, препараты преимущественно назначаются при установленной этиологии заболевания. Бензилпенициллин является средством выбора при:
  • Стрептококковых инфекциях (рожа, инфекционный эндокардит, некротизирующий фасциит)
  • Пневмококковые инфекции (менингит, сепсис после спленэктомии)
  • Газовая гангрена

Принципиально важным для успешного применения бензилпенициллина является соблюдение адекватного режима дозирования. При менингите, эндокардите, газовой гангрене требуется применение высоких доз бензилпенициллина – 18-24 млн ЕД в сутки (с интервалом 4 часа), при роже и других нетяжелых стрептококковых инфекциях суточная доза препарата ниже – 2-6 млн ЕД (с интервалом 4 ч).

Значение феноксиметилпенициллина ограничено нетяжелыми инфекциями кожи и мягких тканей (рожа, эризипелоид) в амбулаторной практике. Препарат применяется в дозе 0,5 г с интервалом 6 ч.

Пенициллиназостабильные (антистафилококковые) пенициллины. Спектр антимикробной активности оксациллина близок к природным пенициллинам (грамположительные бактерии), однако уровень активности против стрептококков и пневмококков в несколько раз ниже; не действует на энтерококки, гонококки и анаэробные бактерии. Основным отличием оксациллина от природных и других полусинтетических пенициллинов является устойчивость к стафилококковым бета-лактамазам – ферментам, разрушающих бета-лактамное кольцо пенициллинов. Оксациллин является высокоактивным средством в отношении золотистого и коагулазонегативных стафилококков, однако не действует на стафилококки с другим механизмом устойчивости – т.н. метициллин-(или оксациллин) резистентные стафилококки.

Основное показание для оксациллина – инфекции, вызванные стафилококками, чувствительными к оксациллину. Оксациллин также может назначаться в качестве средства эмпирической терапии при предполагаемой стафилококковой инфекции:
  • острый артрит,
  • острый остеомиелит,
  • неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (фурункулы, мастит и др.)
  • эндокардит трикуспидального клапана,
  • катетер-ассоциированные инфекции. (Последние две группы инфекций являются показанием у пациентов, не получавших антибактериальных препаратов до начала лечения оксациллином)

Адекватный режим дозирования оксациллина при госпитальных стафилококковых инфекциях – 2 г в/в с интервалом 4-6 ч. При пероральном приеме оксациллин плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому предпочтительнее использовать клоксациллин или диклоксациллин.

Аминопенициллины обладают более широким спектром активности по сравнению с природными пенициллинами за счет некоторых грамотрицательных бактерий – E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae (преимущественно внебольничные штаммы); препараты проявляют также активность в отношении анаэробных микроорганизмов, но уровень резистентности к ним высокий. В то же время

аминопенициллины гидролизуются бета-лактамазами стафилококков и грамотрицательных бактерий, поэтому не имеют в настоящее время существенного значения при лечении внутрибольничных инфекций.

Ампициллин применяется парентерально (при пероральном приеме характеризуется низкой биодоступностью). Основные показания в хирургии:
  • Инфекционный эндокардит
    • эмпирическая терапия – нативный клапан
    • этиотропная терапия – Streptococcus spp.
  • Менингит
    • эмпирическая терапия – у детей до 3 мес и пожилых в сочетании с цефалоспоринами III поколения
    • этиотропная терапия – S.pneumoniae, Listeria monocytogenes
  • Инфекции (внебольничные) желчевыводящих путей (в сочетании с гентамицином)
  • Инфекции, вызванные Enterococcus faecalis

Режим дозирования ампициллина: 8-12 г в сутки при менингите и эндокардите, 4-8 г в сутки при других инфекциях (интервал дозирования – 4 ч).

Амоксициллин применяется внутрь при нетяжелых внебольничных инфекциях мочевыводящих и желчевыводящих путей (при установленной чувствительности возбудителей), а также может назначаться для замены ампициллина при ступенчатой терапии.

Ингибиторзащищенные аминопенициллины не разрушаются большинством бета-лактамаз грамотрицательных бактерий, в результате чего их спектр антимикробной активности по сравнению с незащищенными препаратами более широкий в отношении некоторых грамотрицательных бактерий (Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Moraxella catarrhalis, Citrobacter diversus) и анаэробов (Bacteroides fragilis). Основное показание для применения ингибиторзащищенных пенициллинов в стационаре – интраоперационная профилактика послеоперационных гнойно-септических осложнений. С этой целью препарат вводится в однократной дозе за 30-60 мин до операции (амоксициллин/клавуланат 1,2 г, ампициллин/сульбактам 3 г).

Ингибитор-защищенные аминопенициллины являются средством выбора при лечении внебольничного вторичного перитонита и инфекций желчевыводящих путей, а также неосложненных инфекций кожи и мягких тканей (амоксициллин/клавуланат в/в 1,2 г 3 раза в сутки, , ампициллин/сульбактам в/в 1,5-3 г 4 раза в сутки). Препараты также высокоэффективны при абсцедирующей пневмонии и нетяжелых инфекциях малого таза. Амоксициллин/клавуланат, кроме того, является базовым средством для лечения укушенных ран. При госпитальных инфекциях значение этих препаратов не велико из-за существенного уровня резистентности основных возбудителей.

Карбоксипенициллины и уреидопенициллины. Эти препараты обычно объединяют одним названием – антипсевдомонадные пенициллины. Они обладают более широким спектром активности по сравнению с аминопенициллинами (чувствительны большинство бактерий семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa), однако эти препараты разрушаются бета-лактамазами грамотрицательных бактерий и стафилококков, поэтому применение их в настоящее время ограничено. Основное показание – псевдомонадные инфекции, однако следует учитывать возросший уровень устойчивости P.aeruginosa к карбокси- и уреидопенициллинам. При назначении этих препаратов при псевдомонадной инфекции (только при установленной чувствительности!) их следует комбинировать с аминогликозидами и использовать адекватные дозировки:
  • карбенициллин в/в 4-5 г с интервалом 4 ч,
  • пиперациллин в/в 4 г с интервалом 6-8 ч.

При использовании антипсевдомонадных пенициллинов (особенно карбоксипенициллинов!) необходимо контролировать электролиты в крови и показатели свертываемости крови.

Защищенные антипсевдомонадные пенициллины. Имеют более широкие показания при внутрибольничных инфекциях, однако следует также учитывать увеличившуюся в последние годы устойчивость грамотрицательных бактерий к этим препаратам. Тикарциллин/клавуланат и пиперациллин/тазобактам применяются при госпитальной пневмонии, а также при смешанных аэробно-анаэробных инфекциях – интраабдоминальных, легочных нагноениях (абсцесс, эмпиема). Целесообразно сочетание этих препаратов с аминогликозидами, особенно при тяжелых инфекциях. Режим дозирования тикарциллин/клавуланата составляет 3,2 г в/в с интервалом 6-8 ч, пиперациллин/тазобактама – 2,5-4,5 г с интервалом 8 ч.

Цефалоспорины.

В эту группу входят препараты с различной антимикробной активностью, поэтому в зависимости от спектра их разделяют на поколения (табл. 2). Общим для всех цефалоспоринов (кроме цефоперазон/сульбактама) является слабая активность в отношении анаэробных микроорганизмов (поэтому при смешанных инфекциях их следует комбинировать с метронидазолом или линкозамидами). Все цефалоспорины не активны в отношении энтерококков и метициллинрезистентных стафилококков.


Цефалоспорины I поколения. Обладают преимущественной активностью в отношении грамположительных бактерий (стафилококки, стрептококки, пневмококки) и некоторых грамотрицательных – E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., P.mirabilis. Однако в связи с широким распространением приобретенной устойчивости госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий, клиническое значение цефалоспоринов I поколения при этих инфекциях невелико. Основная область клинического применения цефазолина в стационаре – предполагаемая или установленная стафилококковая инфекция различной локализации (альтернатива оксациллину). Режим дозирования цефазолина – 2 г с интервалом 8-12 ч. Цефазолин также является стандартом интраоперационной профилактики при многих операциях (2 г за 30-60 мин до операции). Из пероральных цефалоспоринов I поколения клиническое значение имеет цефадроксил, эффективный при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей в амбулаторной практике. Режим дозирования цефадроксила – 1 г с интервалом 12 ч.

Цефалоспорины II поколения, обладающие более широким спектром активности против грамотрицательных бактерий, находят более широкое применение при внутрибольничных хирургических инфекциях, однако в большинстве случаев их целесообразно сочетать с аминогликозидами. Цефуроксим также является стандартным препаратом для интраоперационной профилактики (1,5 г за 30-60 мин до операции) и эффективен при внебольничном перитоните (в сочетании с линкозамидом).

Из пероральных цефалоспоринов II поколения клиническое значение в хирургии имеет цефуроксим аксетил, проявляющий хорошую эффективность в дозе 500 мг с интервалом 12 ч при лечении неосложненных инфекций кожи и мягких тканей и мочевых инфекций.

Цефалоспорины III поколения характеризуются высокой активностью в отношении грамотрицательных энтеробактерий, причем цефотаксим и цефтриаксон превосходят цефтазидим и цефоперазон. Принципиальное различие между этими препаратами заключается в действии на синегнойную палочку: цефотаксим и цефтриаксон не обладают значимой активностью против P.aeruginosa (их целесообразно выделить в подгруппу IIIа), цефтазидим и цефоперазон активны в отношении P.aeruginosa (цефтазидим несколько превосходит цефоперазон) – подгруппа IIIб. Соответственно различается и место этих цефалоспоринов при внутрибольничных инфекциях.

Цефтазидим и цефоперазон являются базовыми препаратами при лечении документированной псевдомонадной инфекции или заболеваний с высоким риском наличия P.aeruginosa:
  • Пневмония на фоне проведения ИВЛ
  • Третичный перитонит
  • Госпитальная суперинфекция любой локализации на фоне антибиотиков широкого спектра
  • Лечение глюкокортикоидами

Цефоперазон, в высоких концентрациях проникающий в желчь, высокоэффективен при лечении инфекций желчевыводящих путей.

Таблица 2


Антимикробная активность и

клиническое применение парентеральных цефалоспоринов


Поко-ления
Препараты
Спектр активности
Клиническое применение

I
Цефазолин
Грам (+): стафилококки, стрептококки, пневмококки
Интраоперационная профилактика

Стафилококковые инфекции (альтернатива оксациллину)

Острый гематогенный остеомиелит

Острый бактериальный артрит

II
Цефуроксим

Цефамандол
Грам (+): = ЦС I

Грам (-): H.influenzae, E.coli, P.mirabilis,

Klebsiella spp.1, P.vulgaris1, C.diversus1
Интраоперационная профилактика

Вторичный перитонит (+ аминогликозид, ± метронидазол)

Послеоперационная раневая инфекция без сепсиса (+ аминогликозид)

Инфекции мочевыводящих путей без сепсиса

IIIа
Цефотаксим

Цефтриаксон
Г (-): Enterobacteriaceae

Г (+): пневмококки, стрептококки (>ЦС I-II);

стафилококки (<ЦС I-II)
Госпитальная пневмония не связанная с ИВЛ

Гнойный менингит

Осложненные инфекции мочевыводящих путей (± сепсис)

Интраабдоминальные инфекции (+ метронидазол или линкомицин)

Воспалительные заболевания малого таза (+ доксициклин)

Инфекционный эндокардит (± гентамицин)

IIIб
Цефтазидим

Цефоперазон
Г (-): Enterobacteriaceae (< ЦС IIIа) + P.aeruginosa

Г (+): <ЦС IIIа
Госпитальная пневмония на ИВЛ (± амикацин)

Послеоперационный менингит (цефтазидим ± ванкомицин)

Инфекции желчевыводящих путей (цефоперазон)

Интраабдоминадбные инфекции (+ метронидазол)

Инфекции, вызванные P.aeruginosa (+ аминогликозид)

Инфекции в онкогематологии (± аминогликозид)

Цефоперазон/сульбактам
Тот же, + анаэробы и Enterobacteriaceae (Klebsiella, E.coli), устойчивые к ЦС IIIа и IIIб
Тяжелые госпитальные инфекции

Интраабдоминальные инфекции

Панкреонекроз

Инфекции в онкогематологии

IV
Цефепим
Г (-): Enterobacteriaceae (= ЦС IIIа),

P.aeruginosa (=ЦС IIIб)

Г (+): пневмококки, стрептококки (=ЦС IIIа);

стафилококки (>ЦС III; =ЦС I-II)
Инфекции в ОРИТ, в т.ч. пневмония на ИВЛ

Интраабдоминальные инфекции (+ метронидазол)

Инфекции, вызванные P.aeruginosa (+ аминогликозид)

Инфекции в онкогематологии

Госпитальные инфекции, вызванные Грам (-) бактериями, резистентными к цефалоспоринам III поколения

Обозначения: ЦС – цефалоспорин; ОРИТ – отделения реанимации и интенсивной терапии;

ИВЛ – искусственная вентиляция легких

1 Высокий уровень приобретенной устойчивости лимитирует клиническое применение при этих инфекциях


Цефотаксим и цефтриаксон являются в настоящее время базовыми препаратами при лечении различных хирургических инфекций (внебольничных и госпитальных). В сочетании с линкозамидами или метронидазолом они эффективны при внебольничном вторичном перитоните, послеоперационных раневых инфекциях. Уровень активности у этих цефалоспоринов одинаков, различия между ними связаны со скоростью элиминации: период полувыведения цефтриаксона составляет около 8 ч, поэтому препарат назначается в дозе 2 г с интервалом 24 ч, цефотаксим выводится быстрее, поэтому обычно дозируется 2 г с интервалом 6-8 ч. Цефтриаксон и цефотаксим в настоящее время являются базовыми средствами эмпирической терапии вторичного гнойного менингита у взрослых и детей. При лечении госпитальных инфекций значение цефалоспоринов III поколения в последние годы существенно снизилось из-за возросшего уровня устойчивости некоторых микроорганизмов, прежде всего, энтеробактерий – E.coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., P.vulgaris. В ОРИТ некоторых медицинских учреждений уровень устойчивости превышает 50%. Цефалоспорины III поколения эффективно гидролизуются бета-лактамазами расширенного спектра (БЛРС), хромосомными бета-лактамазами класса С, которые продуцируют многие госпитальные штаммы грамотрицательных бактерий.

Цефалоспорины IV поколения. Представлены в настоящее время одним препаратом – цефепимом, обладающим наиболее широким и сбалансированным спектром антимикробной активности среди цефалоспориновых антибиотиков. Клинически важно, что цефепим может сохранять активность в отношении некоторых штаммов Enterobacteriaceae (прежде всего, Enterobacter spp., Serratia spp., Morganella morganii, Providencia rettgeri, C.freundii, являющихся гиперпродуцентами хромосомных бета-лактамаз класса С), резистентных к цефалоспоринам III поколения. Цефепим также проявляет активность в отношении некоторых штаммов Klebsiella spp.и E.coli, продуцирующих БЛРС, однако ряд штаммов устойчив.

Основная область применения цефепима в хирургии – тяжелые внутрибольничные инфекции (интраабдоминальные, панкреонекроз, госпитальная пневмония, инфекции кожи и мягких тканей), особенно в случае выделения резистентных к цефалоспоринам III поколения энтеробактерий. Цефепим может применяться в клинике в схемах ротации, то есть для временной замены в схемах эмпирической терапии цефалоспоринов III поколения в случае высокой к ним резистентности. Показано, что периодическая ротация цефалоспоринов III поколения на цефепим в ОРИТ позволяет ограничить рост устойчивых штаммов микроорганизмов и даже восстановить чувствительность микробов к цефалоспоринам III поколения.

Ингибиторзащищенные цефалоспорины.

Комбинация антипсевдомонадного цефалоспорина III поколения цефоперазона и ингибитора бета-лактамаз сульбактама. Цефоперазон/сульбактам обладает более широким спектром действия, чем цефалоспорины III поколения, за счет сохранения активности против энтеробактерий и анаэробов, продуцирующих бета-лактамазы, в том числе БЛРС и разрушающих другие цефалоспорины. Препарат применяется при лечении тяжелых госпитальных инфекций различной локализации, причем при смешанных аэробно-анаэробных инфекциях может применяться в режиме монотерапии.


Карбапенемы.

Представлены тремя антибиотиками – имипенемом, меропенемом, эртапенемом. Характеризуются наиболее широким спектром антимикробной активности среди всех бета-лактамных антибиотиков - грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии, анаэробы. Из возбудителей внутрибольничных инфекций природную устойчивость к карбапенемам проявляют только три микроорганизма: Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia, а также метициллинрезистентные штаммы стафилококков.

Клинически важно, что вторичная устойчивость госпитальных штаммов микроорганизмов к карбапенемам развивается крайне редко (исключение – P.aeruginosa): по данным многоцентровых исследований, проведенных в России в 1998-99 г.г., чувствительность наиболее значимых возбудителей госпитальных инфекций к карбапенемам наиболее высокая среди всех антибиотиков (95-100%). Резистентность P.aeruginosa к карбапенемам выше и в ОРИТ может достигать 15-20%. Карбапенемы сохраняют активность в отношении штаммов Enterobacteriaceae, резистентных к цефалоспоринам III и IV поколений, аминогликозидам и фторхинолонам. Различия между карбапенемами в основном заключаются в их антимикробной активности:
  • Имиепенем характеризуется несколько более высокой активностью in vitro в отношении грамположительных микроорганизмов (прежде всего Enterococcus faecalis).
  • Меропенем проявляется более высокую активность в отношении грамотрицательных бактерий (клинически эти различия значимы в отношении P.aeruginosa);
  • Эртапенем сходен по активности с имипенемом, за исключением неферментирующих грамотрицательных бактерий (нет активности против P.aeruginosa и Acinetobacter spp.);
  • Активность карбапенемов против анаэробов одинакова и превосходит таковую у метронидазола и линкозамидов.

По фармакокинетическим параметрам отличия есть у эртапенема – длительный период полувыведения, позволяющий дозировать препарат один раз в сутки; имипенем и меропенем назначаются с интервалом 6-8 ч.

Имипенем и меропенем применяются для лечения тяжелых внутрибольничных инфекций, вызванных полирезистентной и смешанной микрофлорой, прежде всего, при неэффективности препаратов первого ряда – цефалоспоринов или фторхинолонов. В контролируемых клинических исследованиях показано, что карбапенемы в режиме монотерапии равноэффективны или превосходят стандартные комбинированные режимы антибактериальной терапии на основе цефалоспоринов (или полусинтетических пенициллинов) и аминогликозидов.

Основные показания для имипенема и меропенема: интраабдоминальные инфекции (госпитальные), послеоперационные раневые инфекции, госпитальная пневмония, в том числе связанная с ИВЛ, легочные нагноения (абсцесс, эмпиема), инфекции органов малого таза, осложненные инфекции мочевыводящих путей с сепсисом, остеомиелит, менингит (только меропенем).

Следует подчеркнуть, что при жизнеугрожающих инфекциях имипенем и меропенем следует рассматривать не как резервные средства, а как антибиотики первого ряда, так как прогноз у тяжелых больных может быть улучшен только в случае возможно более раннего назначения адекватной антибактериальной терапии. К таким ситуациях, прежде всего, следует отнести инфекционные осложнения у больных в ОРИТ, находящихся на ИВЛ (особенно при APACHE II > 15), инфекции, вызванные P.aeruginosa и Acinetobacter spp., грамотрицательными бактериями (прежде всего, Klebsiella spp., P.vulgaris), продуцирующищими бета-лактамазы расширенного спектра, инфекции у больных с иммунодефицитом (фебрильная нейтропения), гнойный послеоперационный менингит, вызванный грамотрицательными бактериями или P.aeruginosa. При инфекциях, вызванных P.aeruginosa, наиболее активным антибиотиком в настоящее время является меропенем.

Эртапенем, лишенный антипсевдомонадной активности, показан при тяжелых внебольничных инфекциях – вторичный перитонит, осложненные инфекции мочевыводящих путей, инфекции малого таза. Перспективно также использование эртапенема при госпитальной пневмонии (в том числе осложненной), возникшей вне ОРИТ.

Режим дозирования карбапенемов:
  • Имипенем: в/в 0,5 г с интервалом 6-8 ч; при P.aeruginosa – 1 г с интервалом 6-8 ч.
  • Меропенем: в/в 0,5 г с интервалом 6-8 ч; при P.aeruginosa – 1 г с интервалом 8 ч; при менингите – 2 г с интервалом 8 ч или 1 г с интервалом 6 ч.
  • Эртапенем: в/в 1 г с интервалом 24 ч.


Аминогликозиды.

Выделяют препараты трех поколенияй. Аминогликозиды I поколения (стрептомицин, канамицин) в настоящее время должны применяються исключительно во фтизиатрии. Аминогликозиды II поколения (гентамицин, тобрамицин) и III поколения (нетилмицин, амикацин) широко применяются в клинической практике. Аминогликозиды обладают широким спектром природной антимикробной активности, однако препараты слабо действуют на стрептококки и пневмококки и не активны в отношении анаэробных бактерий. Наиболее высокие значения МПК in vitro против грамотрицательных бактерий отмечаются у амикацина, однако это компенсируется более высокими концентрациями амикацина в крови по сравнению с другими аминогликозидами и соответственно более высокими сывороточными концентрациями.

Уровень приобретенной резистентности грамотрицательных бактерий существенно варьирует и различается между различными аминогликозидами. Устойчивость к аминогликозидам нарастает в следующем порядке:

амикацин < нетилмицин < гентамицин = тобрамицин.

То есть штаммы грамотрицательных бактерий, резистентные к амикацину, будут также резистентны к другим аминогликозидам; штаммы, резистентные к нетилмицину, могут сохранять чувствительность к амикацину, но всегда будут устойчивы к гентамицину и тобрамицину. В настоящее время в Российской Федерации отмечается высокий уровень резистентности грамотрицательных бактерий к гентамицину и тобрамицину, особенно среди штаммов, выделенных у больных в ОРИТ.

В отношении стафилококков эталонным аминогликозидом является гентамицин: при устойчивости стафилококков к гентамицину другие аминогликозиды также будут не активны.

К недостаткам аминогликозидов, ограничивающих их применение, следует отнести токсичность (нефротоксичность, ототоксичность, нефротоксичность), плохое проникновение в ткани бронхолегочной системы, снижение активности при гнойных процессах. С целью уменьшения нефротоксических эффектов целесообразно однократное введение суточной дозы аминогликозидов (данный подход не применяется при инфекционном эндокардите, нейтропении, у новорожденных). Факторы, влияющие на нефротоксичность аминогликозидов представлены в таблице 3. С целью профилактики токсического действия дозу аминогликозидов следует корректировать с учетом функции почек в соответствии с расчетным значением клиренса креатинина:

(140-возраст) х масса тела в кг

Clcr = ------------------------------------------

Креатинин крови в мг/дл х 72


Для женщин значение клиренса креатинина следует умножить на 0,85.

Учитывая указанные недостатки, аминогликозиды при внутрибольничных инфекциях следует применять только в комбинации с другими антибиотиками. В стационаре оптимально использовать два аминогликозида – гентамицин и амикацин. Первый следует применять в отделениях общего профиля, амикацин, в виду невысокого к нему уровня резистентности, - в ОРИТ, а также при псевдомонадных инфекциях. Нетилмицин не имеет существенных преимуществ по сравнению с амикацином, но стоимость его выше.

Аминогликозиды применяются также в базовых схемах этиотропной терапии некоторых инфекций:
  • Enterococcus faecalis - гентамицин + ампициллин (бензилпенициллин);
  • Enterococcus faecium – гентамицин + ванкомицин;
  • Streptococcus viridans (эндокардит) – гентамицин + бензилпенициллин (цефтриаксон);
  • Pseudomonas aeruginosa – амикацин (нетилмицин) + цефтазидим (цефоперазон, цефепим) или меропенем.



Таблица 3

Факторы, влияющие на нефротоксичность аминогликозидов


Увеличение нефротоксичности
Уменьшение нефротоксичности

Факторы пациента
  • Пожилой возраст
  • Заболевания почек
  • Печеночная недостаточность
  • Гипотензия
  • Сердечная недостаточность
  • Гиповолемия

Факторы препарата
  • Большие дозы
  • Длительность лечения свыше 5 дней
  • Недавнее применение аминогликозидов

Сопутствующие лекарства
  • Ванкомицин
  • Амфотерицин В
  • Фуросемид
  • Этакриновая кислота
  • Фоскарнет
  • В/в рентгеноконтрастные средства

Факторы пациента

  • Молодой возраст
  • Нормальная функция почек
  • Отсутствие заболеваний печени



Факторы препарата
  • Отсутствие предшествующей терапии аминогликозидами
  • Коррекция дозы в соответствии с клиренсом креатинина

  • Однократное дозирование


Сопутствующие лекарства
  • Средства, улучшающие почечный кровоток
  • Коррекциия гиповолемии

Фторхинолоны.

Обладают широким спектром антимикробной активности. Наиболее высокую активность проявляют в отношении грамотрицательных бактерий, включая P.aeruginosa. Активность в отношении стафилококков менее выражена, в отношении стрептококков и пневмококков – слабая. В последние годы появились фторхинолоны с повышенной активностью против грамположительных бактерий, что позволило отнести их к препаратам второго поколения (табл. 4).

Фторхинолоны характеризуются невысокой природной активностью в отношении анаэробов, поэтому при смешанных инфекциях целесообразна их комбинация с линкозамидами (линкомицин или клиндамицин) или метронидазолом.

В последние годы отмечается рост устойчивости госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий к фторхинолонам, прежде всего, у P.aeruginosa. Уровень устойчивости грамотрицательных бактерий к фторхинолонам условно можно расположить в следующей последовательности:

ципрофлоксацин < офлоксацин = пефлоксацин

Сравнительная характеристика фторхинолонов представлена в табл. 5. Фторхинолоны в настоящее время рассматриваются как препараты второго ряда (после цефалоспоринов) при лечении различных госпитальных инфекция. В некоторых ситуациях фторхинолоны могут использоваться в качестве средств первого ряда, например, при высоком уровне устойчивости в стационаре грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам.

Перспективным является применение в стационаре фторхинолонов нового поколения с повышенной активностью против грамположительных бактерий. В частности, в клинических исследованиях показана высокая эффективность левофлоксацина и моксифлоксацина при неосложненных и осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, включая послеоперационную раневую инфекцию, при которых существенна роль грамположительных бактерий. Среди фторхинолонов только один препарат – моксифлоксацин – обладает выраженной активностью против анаэробов, поэтому не требует совместного назначения метронидазола.

Таблица 4

Классификация фторхинолонов


Ранние фторхинолоны -1980-е годы

(I поколение)
Новые фторхинолоны -1990-е годы

(II поколение)

Ципрофлоксацин

Офлоксацин

Пефлоксацин

Ломефлоксацин

Норфлоксацин

Левофлоксацин


Спарфлоксацин

Моксифлоксацин


Гатифлоксацин


Выделены препараты, выпускающиеся в лекформе для парентерального применения

Таблица 5

Сравнительная характеристика фторхинолонов





Характеристика
Ципрофлоксацин
Офлоксацин
Пефлоксацин

Антимикробная активность
Наиболее высокая в отношении грамотри-цательных бактерий
Уступает ципрофлоксацину в отношении грамотрица-тельных бактерий
Уступает ципрофлоксацину и офлоксацину in vitro в отношении грамотрица-тельных и грамположи-тельных бактерий

Активность в отношении P.aeruginosa
Высокая; возможность применения

Умеренная; возмож-ность применения в комбинации
Слабая; применение не целесообразно

Биодоступность при приеме внутрь
Средняя (60-70%); доза внутрь должна быть увеличена (200 мг в/в – 500 мг внутрь, 400 мг в/в = 750 мг внутрь)
Высокая (около 100%); доза внутрь и в/в одинаковая
Высокая (около 100%); доза внутрь и в/в одинаковая

Период полувыведения
3-5 ч; дозируется с интервалом 12 ч
5-7 ч; дозируется с интервалом 12 ч
7-10 ч; дозируется с интервалом 12 ч, но может назначаться однократно

Выведение
Двойной путь выведе-ния – почки и печень; можно не корректиро-вать дозу при умеренной почечной или печеноч-ной недостаточности
С мочой; требуется коррекция дозы при почечной недостаточности
Метаболизирует в печени; при почечной недостаточности, даже терминальной применяется в обычных дозах

Взаимодействие
Повышает концентра-ции теофиллина в крови
Не влияет на уровень теофиллина в крови
Не влияет на уровень теофиллина в крови

Проникновение в ЦНС
Плохо
Плохо
Хорошо при воспалении

Область примене-ния в стационаре
Различные госпиталь-ные инфекции (альтер-натива цефалоспоринам III поколения) Инфекции в ОРИТ Инфекции, вызванные P.aeruginosa
Различные госпиталь-ные инфекции в отделе-ниях общего профиля (альтернатива цефало-споринам III поколения)
Менингит, вызванный грамотрицательными бактериями

Холангит, холецистит

Инфекции у больных с почечной недостаточ-ностью



Гликопептиды.



К гликопептидам относятся природные антибиотики – ванкомицин и тейкопланин. Ванкомицин применяется в клинической практике с 1958 года, тейкопланин – с середины 80-х. Тейкопланин зарегистрирован в РФ, однако практически не применяется. В последние годы возрос интерес к гликопептидам в связи с увеличением частоты госпитальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами. В настоящее время гликопептиды являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных метициллинрезистентными стафилококками, а также энтерококками, резистентными к ампициллину. В качестве средств эмпирической терапии гликопептиды применяются при катетер-ассоциированном сепсисе и у больных с фебрильной нейтропенией (на втором этапе терапии).

Гликопептиды обладают активностью в отношении грамположительных аэробных и анаэробных микроорганизмов: стафилококков (включая метициллинрезистентные штаммы), стрептококков, пневмококков (включая штаммы, резистентные к пенициллину), энтерококков, пептострептококков, листерий, коринебактерий, клостридий (включая C.difficile). В отношении грамотрицательных микроорганизмов гликопептиды не активны, так как не проникают через их клеточную стенку.

В мире документировано лишь несколько штаммов стафилококков, устойчивых к ванкомицину. В тоже время для энтерококков характерно более быстрое развитие резистентности к ванкомицину: в настоящее время в отделениях интенсивной терапии больниц в США уровень резистентности E.faecium к ванкомицину превышает 20%. В нашей стране сейчас проблема устойчивости энтерококков к ванкомицину не актуальна, однако в перспективе может распространиться.

Ванкомицин характеризуется рядом серьезных побочных эффектов, что требует особой осторожности и тщательного контроля при его назначении.

Побочные эффекты гликопептидов.

Нефротоксичность: обратимое нарушение функции почек (увеличение креатинина и мочевины в крови, анурия) наблюдается при применении ванкомицина в 5-40%; частота зависит от дозы и длительности применения препарата, возраста больных; риск увеличивается при сочетанном применении с аминогликозидами или петлевыми диуретиками и при превышении концентраций ванкомицина в крови свыше 10 мг/л.

Ототоксичность: снижение слуха, вестибулярные нарушения (у больных с нарушенной функцией почек).

Нейротоксичность: головокружение, головная боль.

Реакции при в/в введении: покраснение лица и верхней части туловища, кожный зуд, боль за грудиной и тахикардия, иногда – гипотензия в результате высвобождения гистамина из базофилов тучных клеток, наблюдающееся при быстром в/в введении ванкомицина. Для профилактики этого осложнения требуется медленная инфузия препарата (не менее 1 ч), предпочтительнее использовать препараты, подвергнутые хроматографической очистке (указания на способ очистки представлены в инструкции).

Возможны также другие нежелательные реакции: флебиты, боль, жжение в месте введения, обратимая лейкопения, тромбоцитопения, транзиторное повышение трансаминаз, щелочной фосфатазы.

Ванкомицин применяется в следующих случаях:
  • Документированная инфекция различной локализации, вызванная метициллинрезистентным S.aureus - MRSA (пневмония, инфекция кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, костей и суставов, перитонит, инфекционный эндокардит, сепсис).
  • Стафилококковые инфекции различной локализации при аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам.
  • Тяжелые инфекции, вызванные чувствительными штаммами Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Corynebacterium jejkeium.
  • Инфекционный эндокардит, вызванный Streptococcus viridans и S.bovis (при аллергии к бета-лактамным антибиотикам), E.faecalis (в комбинации с гентамицином).
  • Менингиты, вызванные пенициллинрезистентными штаммами S.pneumoniae.
  • В качестве средства эмпирической терапии жизнеопасных инфекций при подозрении на стафилококковую этиологию:
    • инфекционный эндокардит трикуспидального клапана или протезированного клапана (в сочетании с гентамицином);
    • катетер-ассоциированный сепсис,
    • посттравматический или послеоперационный менингит (в сочетании с цефалоспоринами III поколения или фторхинолонами);
    • перитонит при перитонеальном диализе,
    • фебрильная нейтропения (при неэффективности стартовой терапии).

Ванкомицин назначается также внутрь при антибиотик-ассоциированной диарее, вызванной Clostridium difficile.

Парентерально Вванкомицин назначается только внутривенно в виде медленной инфузии в течении 60-120 мин. У взрослых ванкомицин назначают по 1 г с интервалом 12 ч. У больных с нарушенной функцией почек дозу ванкомицина корректируют с учетом клиренса креатинина. При терминальной почечной недостаточности препарат вводят в дозе 1 г с интервалом 7-10 дней.

При лечении псевдомембранозного колита, вызванного C.difficile ванкомицин назначают внутрь в дозе 0,125 г каждые 6 ч (для приготовления раствора препарата порошок разводят в 30 мл воды; возможно использование сиропов или других добавок для улучшения вкусовых качеств).


Оксазолидиноны.


Линезолид - первый представитель нового класса синтетических антимикробных средств – оксазолидинонов. Механизм действия линезолида связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других антибиотиков, ингибирующих синтеза белка, линезолид воздействует на ранних этапах трансляции (необратимое связывание с 30S и 50S субединицей рибосом), в результате чего нарушается процесс образования 70S-комплекса и формирование пептидной цепи. В результате уникального механизма действия, не отмечается перекрестной устойчивости микроорганизмов к линезолиду и другим антибиотикам, действующим на рибосомы (макролиды, линкозамиды, стрептограмины, аминогликозиды, тетрациклины и хлорамфеникол).

Линезолид проявляет высокую активность в отношении грамположительных микроорганизмов – стафилококков, энтерококков, пневмококков, различных стрептококков (группы А, В, С, группы Viridans), анаэробных кокков и клостридий, а также некоторых других микробов. Грамотрицательные аэробные микроорганизмы природно устойчивы к линезолиду, за исключением Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Bacillus pertussis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella spp., к которым отмечается умеренная активность препарата (МПК90 от 4 мкг/мл и выше).

Линезолид проявляет хорошую активность в отношении золотистого и коагулазонегативных стафилококков со значениями МПК90 1-2 мкг/мл. Практически важно, что линезолид сохраняет активность против метициллинрезистентных стафилококков, причем выраженность активности (по значениям МПК) не различается в отношении чувствительных и резистентных к метициллину штаммов. В течение последних двух лет стали регулярно появляться сообщения о выделении штаммов стафилококков, устойчивых к линезолиду.

Линезолид проявляет выраженный эффект в отношении S.pneumoniae, причем как штаммов чувствительных, так и устойчивых к пенициллину или эритромицину. В настоящее время не выделены штаммы S.pneumoniae со сниженной чувствительностью к линезолиду. Линезолид также проявляет активность в отношении штаммов пневмококка, устойчивых к цефтриаксону, клиндамицину, тетрациклину, хлорамфениколу.

Линезолид проявляет стабильную активность в отношении E.faecalis, E.faecium и других энтерококков со значениями МПК90 от 1 до 4 мкг/мл. Очень важное свойство линезолида – это сохранение активности в отношении тех штаммов энтерококков, которые резистентны к ванкомицину, причем препарат проявляет действие при различных фенотипах устойчивости к гликопептидам (Van A и Van B).

Линезолид проявляет сходную с ванкомицином активность в отношении грамположительных анаэробов – Clostridium perfringens, C.difficile и пептострептококков. В отличие от ванкомицина, линезолид также действует на грамотрицательные анаэробные бактерии, в частности Bacteroides fragilis, Fusobacterim spp., Prevotella spp.

Линезолид применяется в виде внутривенной инфузии и в лекарственной форме для приема внутрь в дозе 600 мг с интервалом 12 часов24.

Показания для применения линезолида:
  • Инфекции различной локализации у взрослых и детей, вызванных грамположительными микроорганизмами (стафилококки, энтерококки), устойчивыми к ванкомицину:

    • инфекции кожи и мягких тканей;

    • внебольничная или госпитальная пневмония;

    • осложненные инфекции мочевыводящих путей;

    • бактериемия или сепсис;

    • интраабдоминальные инфекции;

    • инфекционный эндокардит.

  • Невозможность применения ванкомицина (токсические эффекты, сложности в/в инфузии)
  • Необходимость амбулаторного долечивания

Линезолид обладает слабым действием на грамотрицательные бактерии, поэтому при выделении последних к лечению следует присоединить цефалоспорин III-IV поколения или фторхинолон.



Другие антибактериальные средства.

Имеют меньшее значение при лечении хирургических инфекций, поэтому следует остановиться только на некоторых из них, выделив наиболее значимую область клинического применения.

Линкозамиды: клиндамицин, линкомицин.
  • Стафилококковые инфекции – нетяжелые (чувствительные к метициллину штаммы) – альтернатива оксациллину; клиндамицин в/в и внутрь 0,3-0,6 г 3-4 раза в сутки; линкомицин в/в и внутрь 0,5-0,6 г 3 раза в сутки.
  • Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей при аллергии на бета-лактамы.
  • Остеомиелит: острый – монотерапия, хронический – в сочетании с фторхинолонами.
  • Легочные нагноения – в сочетании с цефалоспоринами III-IV поколения.
  • В качестве антианаэробного препарата в сочетании с цефалоспоринами или фторхинолонами при смешанных инфекциях.


Макролиды: эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин
  • Нетяжелые инфекции кожи и мягких тканей в амбулаторной практике
    • рожа, импетиго, эритразма, угревая сыпь
  • Стоматологические инфекции


Тетрациклины: доксициклин
  • Нетяжелые инфекции кожи и мягких тканей в амбулаторной практике
    • Эритразма, эризипелоид, укушенные раны, угревая сыпь
  • Инфекции малого таза


Ко-тримоксазол
  • Пиелонефрит, острый цистит, бессимптомная бактериурия
  • Инфекции, вызванные MRSA
    • В сочетании с ципрофлоксацином или рифампицином
  • Инфекции, вызванные Stenotrophomonas maltophilia


Фузидиевая кислота
  • Стафилококковые инфекции в амбулаторной практике
  • Инфекции, вызванные MRSA
    • В сочетании с ципрофлоксацином или рифампицином


Рифампицин
  • Инфекции, вызванные MRSA
    • В сочетании с ципрофлоксацином или ванкомицином или ко-тримоксазолом


Метронидазол
  • В качестве антианаэробного средства при смешанных инфекциях
    • В сочетании с цефалоспоринами или фторхинолонами
  • В качестве антипротозойного средства
    • Лямблиоз
    • Амебиаз
  • Антибиотик-ассоциированная диарея, вызванная C.difficile


Мупироцин: местное антибактериальное средство
  • Стафилококковые инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фурункулы, карбункулы, мастит и др.)
  • Профилактика нагноения ран в амбулаторной практике и стационаре
  • Обработка центральных венозных катетеров – профилактика местных инфекций и сепсиса
  • Эрадикация носительства MRSA у медперсонала и пациентов – профилактика в отделении инфекций, вызванных MRSA