Geum.ru

Окислительный стресс и дисфункция эндотелия у пациентов с ревматической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью 14. 00. 39 ревматология

Вид материалаАвтореферат диссертации
Таблица 9 Результаты проведения холодовой пробы у пациентов с ХРБС
IV. Аорталь­ный стеноз (n = 13)
Группа I (n = 36)
Практические рекомендации.
Список научных трудов
Подобный материал:
1   2   3

R=0,26, p<0,05


Рисунок 1. Сравнение показателей уровня продукции супероксидного анион-радикала нейтрофилами в зависимости от уровня общего холестерина


Были получены результаты: уровень общего холестерина имел прямую досто­верную корреляционную связь с уровнем супероксидного аниона, вероятно, это яв­ляется защитным механизмом, так как супероксид обладает способностью к окис­лению липидов.

При сравнении показателей КЗМ нейтрофилов у больных РБС, в зависимости от наличия нарушений ритма сердца, пароксизмальной или постоянной формы фибрилляции предсердий, были получены следующие данные (Таблица 8).

Таблица 8

Сравнение показателей метаболической активности нейтрофилов у больных РБС в зависимости от наличия нарушения ритма сердца

Пока­затель
Контроль

(n=25)
без НРС

(n=33)
Парокс. ФП(n=7)
Пост. ФП

(n=21)
p

I-II
I-III
II-III

аХЛлл
1,1

(0,25; 2,75)
1,5

(1,1; 4,7)
4,9*

(4,6; 5,4)
1,7*

(1,0; 3,2)
0,01
0,64
0,34

сХЛлн
0,7

(0,35; 1,30)
1,0*

(0,5; 1,5)
1,7*

(1,1; 2,8)
1,0*

(0,7; 1,9)
0,87
0,87
0,53

КА ХЛлл
1,1

(0,74; 2,25)
1,39

(0,73; 2,9)
1,72*

(1,6; 2,1)
2,7

(0,9; 4,0)
0,01
0,18
0,34

ХЛи
60

(35,7; 75,0)
64,8

(30,3;

83,4)
41,9*

(37,0;

52,0)
67,0

(50,2;78,0)
0,14
0,78
0,18

Примечание: * - p < 0,05 по сравнению с контролем

В настоящее время вопросы, связанные с влиянием нейтрофильных гранулоци­тов на миокард, в аспекте их аритмогенного/антиаритмического действия, пред­ставляют значительный практический интерес. Было установлено, что показатели резерва продукции нейтрофильными гранулоцитами гидроксильного аниона и ги­похлорита в группах с ревматической болезнью сердца, страдающих пароксизмаль­ной формой мерцательной аритмии выше более чем в 3 раза, чем в группе кон­троля (p < 0,05). Аналогичные изменения наблюдались и у пациентов с ревматиче­ской болезнью сердца, страдающих постоянной формой мерцательной аритмии. У них эти показатели оказались выше на 54% (p < 0,05). В группе пациентов с ревма­тической болезнью сердца, страдающих пароксизмальной мерцательной аритмией статистически значимо был повышен уровень супероксидного аниона на 142% (p < 0,05), по сравнению с контролем. Сходные изменения наблюдались и в группе па­циентов с РБС с постоянной мерцательной аритмией, где статистически значимо был повышен уровень супероксидного радикала на 42% (p < 0,05). Таким образом, особенностями функционального статуса нейтрофилов у больных ревматическими пороками сердца, осложненных развитием пароксизмальной и постоянной форм фибрилляции предсердий, является статистически значимое повышение резерва производства нейтрофилами гидроксильного радикала и аниона гипохлорной ки­слоты, по сравнению с группой контроля. Увеличение синтеза супероксидного аниона, наиболее агрессивного агента среди активных форм кислорода, продуци­руемых нейтрофилами в ходе «респираторного взрыва», наблюдающееся при по­стоянной форме мерцательной аритмии, свидетельствует о гиперактивации проок­сидантной системы. Идентичность изменений биоцидности изучаемых клеток сви­детельствует о персистенции воспалительного процесса, поскольку накопление гидроперекисей является основой повторных взрывов свободнорадикальных реак­ций при достижении клеткой высоко праймированного состояния. Это было под­тверждено и при межгрупповом сравнении. В начале сравнивались группа пациен­тов с ревматической болезнью сердца, с сопутствующей пароксизмальной мерца­тельной аритмией сердца с группой пациентов с ревматической болезнью сердца, имеющих синусовый ритм сердца. В группе пациентов с ревматической болезнью сердца, страдающих пароксизмальной мерцательной аритмией статистически зна­чимо были повышены показатели метаболического фагоцитарного резерва, по срав­нению с аналогичными показателями в группе пациентов с ревматической болез­нью сердца, не имеющих этой патологии более чем в три раза (р=0,011). Это свиде­тельствует об изменении функции сократительных кардиомиоцитов, что может быть связано как с непосредственным их повреждением, так и модуляцией ответа на изменения кислородзависимого метаболизма гранулоцитарных нейтрофилов. Подверглись сравнению и группы пациентов с ревматической болезнью сердца и постоянной формой мерцательной аритмии. Увеличение синтеза активных форм кислорода при пароксизмальной мерцательной аритмии свиде­тельствует о гиперактивации прооксидантной системы, приводит к быстрому по­вреждению мембран клеток миокарда.

В настоящем исследовании всем пациентам, страдающим ревматическими по­роками сердца, выполнялась холодовая проба для определения состояния функции эндотелия (Таблица 9). У пациентов со стенозом митрального отверстия статистически значимо был повышен на 20% (р<0,05) показатель комплекса интима-медиа(IM), что свидетель­ствует о ремоделировании сосудистой стенки.


Диаметр сонной артерии до пробы (d) был повышен, по сравнению с контролем, у этих пациентов на 5% , а после пробы(d1) на 24% (р<0,01), а максимальная линейная скорость внутрисосудистого потока крови(VLmax), при которой достигается максимальная релаксация стенки сосуда, была снижена на 32%. У пациентов со стенозом митрального отверстия ве­личина напряжения сдвига на эндотелии по сравнению с контролем была снижена на 22%(t).


Таблица 9

Результаты проведения холодовой пробы у пациентов с ХРБС

Пока­затели
I. Контроль

(n = 25)
II.Митраль­ный стеноз

(n = 15)
III. Мит­ральная не­достаточ­ность

(n = 15)
IV. Аорталь­ный стеноз (n = 13)
V. Аорталь­ная недоста­точность

(n = 18)

IM
0,08

(0,09; 0,12)
0,1

(0,08; 0,11)
0,1

(0,07; 0,11)
0,12(0,1; 0,14)
0,09(0,07; 0,1)

d
0,55

(0,53; 0,6)
0,58

(0,54; 0,62)
0,57(0,52; 0,64)
0,63(0,5; 0,66)
0,56(0,5; 0,65)

d1
0,41

(0,48; 0,54)
0,51

(0,5; 0,59)
0,50(0,47; 0,58)
0,56(0,45; 0,61)
0,52(0,48; 0,6)

V
35,15

(42,1; 53,6)
36,8

(29,0; 46,8)
34,0(28,0; 38,0)
32,0(29,7; 35,3)
42,7(37,5; 49,0)

V1
35,5

(28; 37,6)
36,4

(30,0; 43,5)
34,0(28,0; 38,0)
37,0(26,0;44,3)
40,95(35,0; 44,3)

t
11

(9,6; 13,6)
12,2

(9,7; 14,4)
10,5(9,2; 16,3)
8,9(7,85; 13,5)
13,8(10,7; 16,3)

t1
10,1(10,5; 11,4)
12,3

(11,0; 15,0)
11,3 (10,4; 13,8)
11,3(7,9; 19,4)
13,4 (11,3; 18,5)

K
0,002

(0,015; 0,013)
0,007

(0,03; 0,004)
0,012

(0,003; 0,02)
0,01(0,05; 0,02)
0,02(0,01; 0,02)

VLmax
48,5(35,0; 51,0)
36,8

(29,0; 46,8)
34,0(31,1; 49,8)
32,0(29,7; 35,4)
43,3(37,5; 49,0)

Значение p < 0,05 выделено жирным шрифтом.


Вслед за этим обследовались пациенты с митральным ревматическим по­роком сердца с преобладанием недостаточности митрального клапана. У пациентов с недостаточностью митрального клапана статистически значимо был повышен на 25% показатель комплекса интима-медиа. Диаметр сонной артерии до пробы был повышен по сравнению с контролем у этих пациентов на 3,7% , а после пробы - на 22% (р<0,01), а максимальная линейная скорость внутрисосудистого потока крови, при которой достигается максимальная релаксация стенки сосуда была снижена на 44%. У этих пациентов величина напряжения сдвига на эндотелии, по сравнению с контролем была снижена на 12% (р<0,05). В данной группе можно судить об ана­логичных изменениях, что наблюдались и у пациентов со стенозом митрального от­верстия. Изучение показателей холодовой пробы у пациентов с ревматическим по­роком аортального клапана с преобладанием стеноза продемонстрировало повыше­ние на 50% (р<0,05) показателя комплекса интима-медиа. Диаметр сонной артерии до пробы не отличался от контрольной группы, но после пробы был повышен, по сравнению с контролем, у этих пациентов на 36% (р<0,01), а максимальная линей­ная скорость внутрисосудистого потока крови, при которой достигается макси­мальная релаксация стенки сосуда, была снижена на 53% (р<0,05). Анализирова­лись аналогичные показатели и в группе пациентов с ревматическим пороком сердца с преобладанием недостаточности. У пациентов с ревматическим пороком аортального клапана с преобладанием недостаточности статистически значимо был повышен на 12% показатель комплекса интима-медиа. Диаметр сонной артерии до пробы не отличался от контрольной группы, но после пробы был повышен, по сравнению с контролем, у этих пациентов на 27% (р<0,01), а максимальная линей­ная скорость внутрисосудистого потока крови, при которой достигается макси­мальная релаксация стенки сосуда была снижена на 12% (р<0,05). Таким образом, вследствие процессов вазоконстрикции, у пациентов с ревматической болезнью сердца независимо от характера порока, наблюдается повышение уровня эндотелий - констриктивного фактора, равно как и пролиферации при гемодинамической пере­грузке сердечно-сосудистой системы. При этом чувствительность артерий к напря­жению сдвига не отличалась от контрольной группы, а это значит, что регуляция диаметра артерий у пациентов с РБС по напряжению сдвига сохранена на уровне здоровых людей. Исключение составляют данные, полученные в группе больных с митральным пороком сердца с преобладанием стеноза митрального отверстия. У пациентов со стенозом митрального отверстия величина напряжения сдвига на эн­дотелии, по сравнению с контролем, была снижена на 22%, что свидетельствует об уменьшении стимулов для развития эндотелий зависимых поток – индуцируемых реакций сосудистого русла.

Все пациенты с РБС были разделены на группы пациентов получавших и не получавших ингибитор АПФ рениприл (ИАПФ), а также были две группы паци­ентов получавших и не получавших ИАПФ на догоспитальном этапе (Таблица 10).

Таблица 10

Межгрупповое сравнение групп пациентов получавших и не получавших ин­гибитор АПФ рениприл на догоспитальном и госпитальном этапе


Пока­затели

Кон­троль

(n = 25)
Хроническая ревматическая болезнь сердца

Группа I (n = 36)



Группа II (n = 45)



До лече­ния
После лече­ния

p
До лечения
После лечения

p

сХЛлл
1,15

(0,5; 1,8)
1,6

(0,5; 3,0)
3,9*

(1,4; 5,7)
0,06
1,9*

(1,0; 4,2)
1,3

(1,0; 2,0)
0,04

аХЛлл
1,1

(0,3; 2,75)
1,9

(1,1; 5,5)
4,3*

(1,8; 6,3)
0,11
3,2*

(1,1; 6,7)
1,8

(1,0; 3,6)
0,31

сХЛлн
0,7

(0,35; 1,3)
1,0

(0,7; 1,5)
2,2*

(1,1; 3,4)
0,07
1,2*

(0,6; 3,0)
0,95

(0,5; 2,7)
0,08

аХЛлн
0,75

(0,11; 1,0)
1,9

(0,1; 1,0)
0,18*

(0,11; 0,24)
0,31
2,0*

(0,6; 1,4)
0,8

(0,2; 1,0)
0,01

ХЛи
50,0

(11,1; 71)
63,2*

(36,3; 80,0)
48,2

(14,2; 68,4)
0,54
64,0

(38,3; 75,0)
50,0

(43,0; 70,0)
0,71

t1
10,1

(10,5; 11,4)
13,2

(11; 17,9)
11,3(10,1; 13,86)
0,2
11,15

(10,4; 12,4)
13,86

(11,3; 18,3)
0,03

Примечание. * - p < 0,05 по сравнению с контролем.


Анализ показателей кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и результа­тов холодовой пробы, в зависимости от характера лечения хронической сердечной недостаточности, показал, что в группах сравнения, получавших ингиби­торы АПФ на догоспитальном этапе, напряжение сдвига на эндотелии после «холо­довой» пробы было выше на 24% (p=0,0048), чем в группе больных не получавших ингибиторы АПФ. Сравнительный анализ позволяет детализировать характер влия­ния ингибиторов АПФ эналаприла на показатели, характеризующие нейтрофиль­ную метаболическую активность. Представленные результаты свидетельствуют об увеличении биоцидности нейтрофилов, а также компенсаторном повышении актив­ности антиоксидантной защиты плазмы крови при дестабилизации течения сердеч­ной недостаточности на фоне хронической ревматической болезни сердца. В группе больных, принимавших эналаприл, было обнаружено уменьшение интенсивности синтеза активных метаболитов кислорода нейтрофилами, в отличие от группы па­циентов, не получавших ингибиторы АПФ, где, напротив, наблюдалась тенденция к росту свободнорадикальных реакций, что выражалось в увеличении показателей сХЛлл на 143% и сХЛлн на 120%, по окончании лечения. Под влиянием эналаприла наблюдалось снижение метаболической активности нейтрофилов на 46% (p=0,046), а также уменьшение резерва продукции супероксидного анионрадикала в полтора раза (p=0,016). В обеих группах под влиянием терапии отмечалась стабилизация показателя антиоксидантного потенциала крови, который приблизился к контроль­ному значению.


Выводы

  1. У больных хронической ревматической болезнью сердца, осложненной разви­тием клапанных пороков сердца и формированием хронической сердечной недоста­точности, наблюдается увеличение общих метаболических свойств нейтрофилов на 40% и увеличение их резервных возможностей на 59% по сравнению с контролем. Это связанно с гиперпродукцией свободных радикалов кислорода на фоне увеличения антиоксидантного потенциала плазмы крови, наряду с глубоким нарушением внут­рисердечной гемодинамики и ремоделированием миокарда. Прослеживается на­пряженность компенсаторных возможностей антиоксидантного потенциала плазмы крови по мере нарастания функционального класса ХСН у пациентов, вплоть до III ФК (антиоксидантный потенциал плазмы при ФК I: 54,7%, ФК II: 55,57%, ФК III: 69,25%) и исто­щении его резерва при наступлении конечной стадии ХСН (ФК IV:63,2%).



  1. Развитие хронической ревматической болезни сердца сопровождается увеличе­нием метаболической активности нейтрофильных гранулоцитов и гиперэкспрессией факторов окислительного стресса, в том числе супероксидного анионрадикала, до 30% интенсивнее, чем в контроле. На­рушение эндотелийзависимой вазореактивности при хронической ревматической болезнью сердца выражается в снижении чувствительности эндотелия к напряже­нию сдвига, в частности при митральном стенозе на 20% и на фоне усиления процессов синтеза нейтрофилами активных форм кислорода. Повышение уровня продукции супероксид аниона нейтрофильными клетками положительно коррелирует с уровнем общего холестерина: R=0,26.



  1. Состояние функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов при посто­янной форме мерцательной аритмии характеризуется гиперпродукцией супер­оксидного аниона на 30% больше, чем в контроле. У больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий определяется значительный резерв нейтрофилов в отношении продукции гидропе­рекисей, превышающий показатель здоровых людей в 4 раза, который расходуется в ходе респираторного взрыва, провоцирующего раз­витие пароксизма.



  1. Развитие артериальной гипертензии у больных хронической ревматической болез­нью сердца, осложненной развитием клапанных пороков сердца, приводит к снижению показателей кислородзависимого метаболизма нейтрофилов, значения которых приближаются к контрольным, в отличие от пациентов без артериальной гипертензии, где сохраняется высокий уровень метаболической активности клеток.



  1. Применение ингибитора АПФ эналаприла в составе комплексной терапии боль­ных ревматической болезнью сердца, осложненной развитием хронической сердеч­ной недостаточности, способствует уменьшению кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и стабилизации показателя системы антиоксидантной защиты плазмы крови, который приблизился к контрольным значениям.


Практические рекомендации.

  1. Исследования кислородзависимого метаболизма нейтрофилов у больных с ревматическими пороками сердца и развитием сердечной недостаточ­ности, способствует оценке тяжести течения заболевания.



  1. Исследование эндотелиальной дисфункции при помощи «холодовой» пробы спо­собствует ранней диагностике и объективной оценке выраженности нарушения функции эндотелия у больных с хронической ревматической болезнью сердца.



  1. Использование в клинической практике ингибитора АПФ эналаприла, в средней суточной дозе 15±2,5 мг, в составе комплексной терапии больных ревматической болезнью сердца, осложненной развитием хронической сердечной недостаточно­сти, способствует снижению биоцидности нейтрофилов и нормализации показате­лей системы антиоксидантной защиты плазмы крови.


Список научных трудов

  1. Особенности продукции нейтрофилами оксида азота у больных с ревматическим митральным пороком сердца, осложненным ХСН. / Ильин М.В., Хрусталев А.О., Хрусталев О.А., Романов В.А. // Фундаментальные исследования.– 2004. – №4. – С. 68 – 69.
  2. Роль гранулоцитарного оксида азота в развитии сердечной недостаточности у больных с ревматическими пороками сердца. / Ильин М.В., Хрусталев А.О., Рома­нов В.А., Хрусталев О.А. // 7-й Российский научный форум «Кардиология 2005». – Сборник научных трудов. – Москва. – 2005. – С. 58 – 59.
  3. Роль нейтрофильных гранулоцитов в патогенезе фибрилляции предсердий у боль­ных хронической сердечной недостаточностью, ассоциированной с ревматиче­скими пороками сердца. / Хрусталев А.О., Коршунов Н.И., Романов В.А., Хруста­лев О.А.// Съезд кардиологов и терапевтов Центрального федерального округа РФ «Актуальные вопросы современной аритмологии». Сборник научных трудов. – Ря­зань. – 2006. – С. 32 – 36.
  4. Апоптоз нейтрофилов у больных ишемической болезнью сердца, осложненной развитием хронической сердечной недостаточности. / Ильин М. В., Хрусталев А.О., Коршунов Н.И., Романов В.А.// Ежегодная (XIII) научно практическая конфе­ренция с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии». Сборник научных трудов. – Тюмень. – 2006. – С. 52 – 53.
  5. Определение апоптоза нейтрофилов у больных системными заболеваниями соеди­нительной ткани. / Ильин М.В., Хрусталев А.О., Розанов Д.В., Чмырь В.В. // Всероссийский форум «Интеллектуальные ресурсы регионов России», VII Всерос­сийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы разработки и внедрения информационных технологий двойного применения». Секция «Меди­цина». Сборник научных трудов. – Ярославль. – 2006. – С. 42 – 45.
  6. Сравнительная характеристика показателей апоптозной готовности нейтрофилов у больных ишемической болезнью сердца и ревматическими пороками сердца. / Ильин М. В., Хрусталев А.О., Коршунов Н.И. // Российский национальный кон­гресс кардиологов и Конгресс кардиологов стран СНГ. Сборник научных трудов. – Москва. – 2007. – С. 117 – 118.
  7. Гранулоцитарный оксид азота как предиктор неблагоприятных исходов при ХСН. / Ильин М. В. Хрусталев А.О. // Всероссийский форум «Интеллектуальные ресурсы регионов России», VIII Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы разработки и внедрения информационных технологий двой­ного применения». Секция «Медицина». Сборник научных трудов. – Ярославль. – 2007. – С. 28 – 30.
  8. Функциональная активность и апоптоз нейтрофилов у больных хронической ревма­тической болезнью сердца. / Ильин М. В., Хрусталев А. О., Коршунов Н. И. // Клиническая медицина. – М. – 2007. – № 12. - С. 31 - 34.
  9. Влияние ингибитора АПФ эналаприла на динамику показателей функциональ­ной активности и апоптозной готовности нейтрофилов у больных ревматической болезнью сердца. / Ильин М. В., Хрусталев А.О. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2007. – т. 3. - № 5. - С. 31 – 36.


Список сокращений


АГ артериальная гипертензия

АПФ ангиотензин-превращающий фермент

АФК активные формы кислорода

аХЛлл стимулированная хемилюминесценция люминол

аХЛлн стимулированная хемилюминесценция люцигенин

иММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка

ИМК индекс митрального клапана

КА ХЛлл коэффициент активации люминол

ММЛЖ масса миокарда левого желудочка

НРС нарушения ритма сердца

РБС ревматическая болезнь сердца

сХЛлл спонтанная хемилюминесценция люминол

сХЛлн спонтанная хемилюминесценция люцигенин

ХЛи хемолюминесцентный индекс

ФК функциональный класс

ФП фибрилляция предсердий

t напряжение сдвига на эндотелии исходное

t1 напряжение сдвига на эндотелии после пробы

СН сердечная недостаточность

ХСН хроническая сердечная недостаточность

КЗМ кислородзависимый метаболизм

РПС ревматический порок сердца

РБС ревматическая болезнь сердца


Лицензия ПД 00000. Подписано в печать 00.00.00.

Формат 60х84 1/16. Бумага белая. Печать ризограф.

Печ. л. 1. Тираж 100. Заказ 0000.