Geum.ru

Цервикальной неоплазии

Вид материалаАвтореферат
8. Гипотетическая схема формирования цервикальной неоплазии
9. Алгоритм обследования женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией.
Практические рекомендации
Список работ, опубликованных
Подобный материал:
1   2   3

7. Многофакторный регрессионный анализ в прогнозе развития цервикальной неоплазии. Для оценки степени влияния изученных молекулярно-биологических параметров на формирование цервикальной неоплазии нами был проведен многофакторный регрессионный анализ. Высокой прогностической значимостью неопластического поражения шейки матки обладали инфицирование HPV HR (29,5%; p<0,001 ), экспрессия онкогена p53mut (27,1%; p<0,001 ), гиперэкспрессия bcl-2 (26,6%; p<0,001), микстинфицирование HPV HR и CT (22,2%; p=0,002), увеличение содержания TGFβ (20,9%; p=0,001), высокая пролиферативная активность (20,9%; p=0,001), гипреэкспрессия онкогена c-erb-B2 (16,4%; p=0,008), снижение экспрессии рецепторов половых гормонов (16,0%; 0,011), увеличение уровня IL-1β (14,6%; p=0,030) и уменьшение соотношения 2ОНЕ1/16α-ОНЕ1 (11,09; p=0,041).

8. Гипотетическая схема формирования цервикальной неоплазии, разработанная на основании результатов собственных исследований и данных литературы (рис. 7).




Рис. 7. Гипотетическая схема формирования цервикальной неоплазии.


9. Алгоритм обследования женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией. Комплексный анализ и систематизация молекулярно-биологических факторов, ассоциированных с неопластической трансформацией эпителия шейки матки, позволили разработать алгоритм ведения больных CIN, позволяющий индивидуализировать объем лечебно-диагностических мероприятий и повысить эффективность тактики ведения этой категории пациенток (рис. 8).





Рис. 8. Алгоритм ведения пациенток с CIN.

ВЫВОДЫ

1. При цервикальной интраэпителиальной неоплазии и раке шейки матки с различной частотой обнаруживаются 16, 18, 31, 33, 35, 45 типы HPV. Наиболее распространенными при цервикальной интраэпителиальной неоплазии является 16 тип HPV, при раке шейки матки – 16 и 18 типы HPV.

2. Развитие цервикальной интраэпителиальной неоплазии не имеет прямой связи с идентификацией типа вируса папилломы человека. Сочетание 16 типа HPV с хламидийным инфицированием при цервикальной интраэпителиальной неоплазии и 18 типа HPV с вирусом герпеса при раке шейки матки имеет прогностическое значение и, как правило, ассоциировано с неблагоприятным вариантом клинического течения.

3. Латентная папилломавирусная инфекция шейки матки характеризуется снижением в цервикальной слизи концентрации провоспалительных цитокинов IL-1β и TNF, предопределяя возникновение локальной иммуносупрессии и возможность перехода в клиническую стадию, что требует коррекции иммунных нарушений и биоценоза.

4. Аналитическим критерием тяжести поражения при цервикальной интраэпителиальной неоплазии является увеличение локальной продукции TGFβ: концентрация TGFβ в цервикальной слизи 150-240 пкг/мл соответствует CIN I-II, TGFβ 240-500 пкг/мл - CIN III.

5. Благоприятными факторами прогноза при цервикальной интраэпителиальной неоплазии являются отсутствие p53mut, умеренный уровень bcl-2, менее 10,0% клеток, низкая экспрессия c-erb-B2 (+), низкий уровень PCNA, не превышающий 29,6% клеток, экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона.

6. Неблагоприятными факторами клинического течения цервикальной неоплазии являются следующие:

– сочетание умеренной экспрессии рецепторов эстрогенов (++), отсутствие онкобелков p53mut, bcl-2, c-erb-B2, ИМТ, превышающим 34,4 и соотношение 2ОНЕ1/16α-ОНЕ1 от 1,48 до 1,1;

– отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, коэкспрессия c-erb-B2(+++) и bcl-2, более 10,0% клеток, ИМТ менее 20,5 и соотношение 2ОНЕ1/16α-ОНЕ1 менее 1,0.

7. Клинико-морфологические факторы прогноза цервикальной интраэпителиальной неоплазии и рака шейки матки имеют прямую корреляционную зависимость с инфицированием шейки матки, продукцией цитокинов, регуляцией апоптоза, пролиферации клеток, рецепторами стероидных гормонов и метаболизмом эстрогенов на основании чего предложена гипотетическая схема формирования цервикальной неоплазии.

8. Высокой прогностической значимостью в клиническом течении цервикальной неоплазии обладают инфицирование HPV HR, увеличение экспрессии p53mut и bcl-2, микстинфицирование CT и HPV HR, высокая пролиферативная активность, увеличение локальной продукции TGFβ, гиперэкспрессия онкогена c-erb-B2, снижение экспрессии рецепторов эстрогенов, повышение концентрации 16α-ОНЕ1 и локальное увеличение содержания IL-1β.

9. Дифференцированный алгоритм ведения цервикальной интраэпителиальной неоплазии внедрен в клиническую практику: при CIN I – коррекция биоценоза и устранение местной иммуносупрессии; при CIN II-III – петлевая эксцизия шейки матки с проведением пред- и послеоперационной терапии. Определены рациональные критерии постлечебного мониторинга (HPV-тестирование, цитологическое исследование, определение молекулярно-биологических факторов).


ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении HPV-тестирования у больных цервикальной интраэпителиальной неоплазией и раком шейки матки рекомендуется использование мультипраймерных тест-систем для одномоментной детекции нескольких онкогенных типов при одной постановочной реакции, при этом генотипирование отдельных типов HPV нецелесообразно.

2. Пациенток с латентной папилломавирусной инфекцией следует относить к группе высокого риска по возникновению предрака и рака шейки матки, что требует обязательного диагностического мониторинга.

3. Дифференциально-диагностическим критерием степени тяжести поражения шейки матки при цервикальной интраэпителиальной неоплазии может быть определение содержания TGFβ в цервикальном секрете – концентрация менее 150 пкг/мл свидетельствует об отсутствии клинически значимых изменений, 150-240 пкг/мл – соответствует CIN I-II, более 240 пкг/мл – CIN III.

4. При составлении прогноза клинического течения цервикальной неоплазии необходимо учитывать следующие факторы. Благоприятные – отсутствие экспрессии онкопротеинов p53mut, c-erb-B2, экспрессия bcl-2, умеренная пролиферативная активность клеток, наличие рецепторов эстрогенов и прогестерона, низкий уровень 16α-ОНЕ1. Неблагоприятные – микстинфицирование шейки матки HPV с хламидийной или герпетической инфекцией, гиперэкспрессия p53mut, c-erb-B2, отсутствие bcl-2, высокая пролиферативная активность клеток, отсутствие рецепторов половых гормонов, высокий уровень 16α-ОНЕ1.

5. При планировании тактики ведения пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией рекомендуется использовать такие иммуногистохимические показатели как: сочетание экспрессии онкопротеинов 53mut, bcl-2, c-erb-B2, значения PCNA, наличие рецепторов эстрогенов и прогестерона, уровень 16α-ОНЕ1. При неблагоприятном прогнозе заболевания следует предпочесть деструктивное и хирургическое лечение; при благоприятном – возможно консервативное ведение пациенток с CIN I, деструктивное и хирургическое лечение при CIN II-III.


СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
  1. Пономарева Ю.Н. Сравнительная оценка продукции провоспалительных цитокинов при различных заболеваниях шейки матки // Сборник научных работ «Проблемы биорегулирующей терапии в эксперименте и клинике». – Чита, 2002. – С. 104-105.
  2. Витковский Ю.А., Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н. Дифференциально-диагностические критерии дисплазии и рака шейки матки // Сибирский онкологический журнал. – 2002. – №3. – С. 33-35.
  3. Пономарева Ю.Н., Широков В.А. Эпидемиологические аспекты рака шейки матки // Материалы региональной научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Рак репродуктивных органов: профилактика, диагностика, лечение». – Томск, 2002. – С. 105.
  4. Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А., Пономарева Ю.Н. Роль цитокинов в патогенезе нарушений иммунитета и гемостаза у больных тяжелыми дисплазиями и раком шейки матки // Вопросы онкологии.  2003.  Т. 49, № 1.  С. 51-54.
  5. Пономарева Ю.Н., Белокриницкая Т.Е. Эффективность цитологической диагностики предраковых и злокачественных заболеваний шейки матки // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». – М., 2003. – Ч. II. – С. 421.
  6. Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А., Пономарева Ю.Н., Мочалова М.Н. Трансформирующий фактор роста бета при эпителиальной дисплазии и преинвазивном раке шейки матки // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. – 2004. – Т. 1., № 1. – С. 174-177.
  7. Пономарева Ю.Н., Белокриницкая Т.Е., Маккавеев Е.П. Маркеры апоптоза и пролиферации клеток при дисплазии и раке шейки матки // Материалы V Международного Конгресса молодых ученых «Науки о человеке». – Томск, 2004. – С. 70-71.
  8. Пономарева Ю.Н., Белокриницкая Т.Е. Апоптоз при диспластических поражениях шейки матки // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». – М., 2004. – С. 447.
  9. Пономарева Ю.Н., Белокриницкая Т.Е. Экспрессия трансформирующего фактора роста бета при дисплазии и раке шейки матки // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». – М., 2004. – С. 448.
  10. Пономарева Ю.Н., Белокриницкая Т.Е., Вологдин Е.В. Прогностическое значение параметров апоптоза и пролиферации в диагностике эпителиальных дисплазий и преинвазивного рака шейки матки // Материалы I Российского конгресса «Генитальные инфекции и патология шейки матки».  М., 2004.  С. 107.
  11. Витковский Ю.А., Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н. Содержание цитокинов в цервикальной слизи у больных дисплазией шейки матки в сочетании с хламидийной инфекцией // Научные труды I Съезда физиологов СНГ. – Сочи, 2005. – С. 144.
  12. Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н., Ломнева Г.М., Маккавеев Е.П., Вологдин Е.В., Вершинин О.В. Экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона в нормальных и опухолевых тканях шейки матки // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. – 2005.  № 1 (39). – С. 7-12.
  13. Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н., Витковский Ю.А., Мочалова М.Н., Ладыгина Н.М., Бунина Е.Н., Ломнева Г.М. Цитокин-опосредованная роль папилломавирусной инфекции в развитии цервикальной дисплазии // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. – 2005. – № 2 . – С. 162-166.
  14. Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н., Ломнева Г.М., Добросовестнова С.В. Исследование параметров апоптоза при цервикальной дисплазии и раке шейки матки // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. – 2005. – № 2 . – С. 166-169.
  15. Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н., Бунина Е.Н., Ладыгина Н.М. Генитальные инфекции и локальная продукция цитокинов при диспластических процессах шейки матки // Сибирский медицинский журнал. – Иркутск, 2005. – Приложение к №7 (ноябрь). – С. 29-31.
  16. Пономарева Ю.Н., Белокриницкая Т.Е., Ладыгина Н.М., Бунина Е.Н. Исследование цитокинов цервикального секрета при поражениях шейки матки, ассоциированных с генитальными инфекциями // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». – М., 2005. – С. 485.
  17. Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н., Бунина Е.Н. Клинико-эпидемиологические аспекты заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папиллом // Дальневосточный медицинский журнал.  2005.  № 1.  С. 40-43.
  18. Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н., Ломнева Г.М., Маккавеев Е.П. Пролиферативная активность клеток при предраковых и злокачественных поражениях шейки матки // Дальневосточный медицинский журнал.  2005. – № 2. – С. 58-61.
  19. Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н., Ломнева Г.М., Маккавеев Е.П. Прогностическое значение исследования пролиферативной активности опухолевых клеток при раке шейки матки // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. – 2006. – № 1. – С. 53-55.
  20. Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н., Бунина Е.Н.Исследование папилломавирусной инфекции при заболеваниях шейки матки у подростков // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. – 2006. – № 1. – С. 55-58.
  21. Пономарева Ю.Н., Белокриницкая Т.Е., Ломнева Г.М., Вершинин О.В. Диагностическое значение определения пролиферации клеток при предраковых поражениях шейки матки // Материалы VIII Российского форума «Мать и дитя». – М., 2006. – С. 487.
  22. Пономарева Ю.Н., Белокриницкая Т.Е., Ломнева Г.М., Вологдин Е.В. Иммуногистохимическое изучение экспрессии онкогена С-erb-В2 при дисплазии и раке шейки матки // Материалы Международного Конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». – М., 2006. – С. 147-148.
  23. Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н., Ладыгина Н.М., Бунина Е.Н. Содержание цитокинов в цервикальном секрете при дисплазии шейки матки на фоне генитальных инфекций // Журнал акушерства и женских болезней. – 2006. – Т. LV, Вып. 2. – С.64-67.
  24. Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н., Бунина Е.Н., Ломнева Г.М. Некоторые клинико-морфологические особенности цервикальных эпителиальных дисплазий // Журнал акушерства и женских болезней. – 2006. – Т. LV, Вып. 2. – С. 71-75.
  25. Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н., Мочалова М.Н. Способ диагностики тяжелой цервикальной дисплазии // Пат. № 2273855, Российская Федерация, МПК G 01 N 33/577. – № 2004118205; заявл. 15.06.04; опубл. 10.04.06., Бюл. № 10. – С. 1-6.
  26. Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А., Пономарева Ю.Н., Мочалова М.Н., Ломнева Г.М. Фактор некроза опухолей альфа и трансформирующий фактор роста бета в регуляции апоптоза и пролиферации клеток при дисплазии и раке шейки матки // Цитокины и воспаление. – 2006. – Т. 5, № 1. – С. 31-33.
  27. Пономарева Ю.Н., Белокриницкая Т.Е., Бунина Е.Н., Вологдин Е.В. Клинико-анамнестические факторы риска развития генитальных инфекций, ассоциированных с эпителиальными дисплазиями и раком шейки матки // Материалы Российской научно-практической конференции «Патология шейки матки и генитальные инфекции – от теории к практике». – М., 2007. – С. 64.
  28. Пономарева Ю.Н., Белокриницкая Т.Е., Добросовестнова С.В., Бунина Е.Н., Ломнева Г.М. Прогностические критерии формирования цервикальной неоплазии // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – М., 2007. – С. 492-493.
  29. Пономарева Ю.Н., Белокриницкая Т.Е. Роль папилломавирусной инфекции в регуляции клеточного роста при цервикальных дисплазиях // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 60летию онкологической службы Забайкалья. – Чита, 2007. – С. 141-145.
  30. Пономарева Ю.Н., Белокриницкая Т.Е., Вологдин Е.В. Иммунологические предикторы цервикального рака // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 60-летию онкологической службы Тамбовской области. – Тамбов, 2007. – С. 118-123.
  31. Пономарева Ю.Н. Медико-социальные аспекты развития заболеваний шейки матки // Материалы I Международного конгресса «Менеджмент индустрии здоровья и красоты». – М., 2008. – С.8-11.
  32. Левин И.А., Манухин И.Б., Пономарева Ю.Н., Шуметов В.Г. Методология и практика анализа данных в медицине: монография. Том I. Введение в анализ данных. – Москва-Тель-Авив: АПЛИТ, 2010. – 168 с.
  33. Левин И.А., Манухин И.Б., Пономарева Ю.Н., Шуметов В.Г. Методология и практика анализа данных в медицине: монография. Том II. Одномерные методы анализа данных. – Москва-Тель-Авив: АПЛИТ, 2011. – 201 с.
  34. Манухин И.Б., Пономарева Ю.Н. Исследование пролиферативной активности клеток в диагностике цервикальных интраэпителиальных неоплазий // Материалы Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика – новые горизонты». – М., 2010. – С. 206.
  35. Манухин И.Б., Пономарева Ю.Н. Прогностическая значимость молекулярно-биологических факторов развития цервикальной неоплазии // Материалы Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика – новые горизонты». – М., 2010. – С. 207.
  36. Манухин И.Б., Пономарева Ю.Н., Ашрафян Л.А. Нарушения метаболизма эстрогенов при цервикальной интраэпителиальной неоплазии // Материалы Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика – новые горизонты». – М., 2010. – С. 204-205.
  37. Манухин И.Б., Ашрафян Л.А, Пономарева Ю.Н. Исследование мутированного гена-супрессора р53, антигена ядер пролиферирующих клеток и рецепторов половых стероидов в прогнозировании цервикальных интраэпителиальных неоплазий // Материалы ХХIII Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». – М., 2010. – С. 212.
  38. Манухин И.Б., Пономарева Ю.Н. Исследование маркеров апоптоза при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях // Материалы ХI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – М., 2010. – С. 442-443.
  39. Тимошенко М.В., Гараз Т.В., Пономарева Ю.Н. Числовые характеристики распределения при обработке результатов эксперимента // Информационные комплексы и системы. – 2010. – Т.6, №2. – С. 42-46.
  40. Пономарева Ю.Н., Манухин И.Б., Ашрафян Л.А. Молекулярно-биологические факторы в диагностике цервикальной интраэпителиальной неоплазии // Опухоли женской репродуктивной системы. – 2010. – №1. – С. 72-76.