На правах рукописи

Вид материала

Автореферат

Содержание Научный руководитель Коробейников Николай Павлович Общая характеристика работы Цель исследования Задачи исследования Научная новизна Практическая значимость Личное участие автора Основные положения, выносимые на защиту Внедрение результатов исследования Апробация работы Структура и объем диссертации Содержание работы Результаты исследования и их обсуждение Рекомендации практическому здравоохранению Список работ

Подобный материал:

• Печатная или на правах рукописи, 21.09kb.
• Удк 796/799: 378                                                                           , 770.24kb.
• На правах рукописи, 399.58kb.
• На правах рукописи, 726.26kb.
• На правах рукописи, 1025.8kb.
• На правах рукописи, 321.8kb.
• На правах рукописи, 552.92kb.
• На правах рукописи, 514.74kb.
• На правах рукописи, 670.06kb.
• На правах рукописи, 637.26kb.

На правах рукописи


НОВИКОВ

Максим Юрьевич


ПОСЛЕДСТВИЯ

ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ВНУТРИУТРОБНОЙ ИНФЕКЦИИ

У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА


14.01.08 – Педиатрия


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Пермь – 2011

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ректор – д.м.н., профессор И.П. Корюкина).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Львова Ирина Иосифовна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, доцент Минаева Наталья Витальевна

Кандидат медицинских наук Коробейников Николай Павлович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (г. Екатеринбург).

Защита состоится «__» ________ 2011 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д.208.067.02 при ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 614000 г. Пермь, ул. Петропавловская, 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 614000 г. Пермь, ул Петропавловская, 26

Автореферат разослан « _____» _____________ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Щекотов В.В.


ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В нашей стране показатель младенческой смертности, как один из важнейших демографических показателей, остается достаточно высоким (7,5‰) по сравнению с большинством развитых стран (Швеция – 2,5‰, Финляндия – 2,7‰, Япония – 2,8‰, Чехия – 3,1‰) (Суханова, 2009; Калабеков, 2010; Скворцова, 2011). Внутриутробные инфекции, имеющие в 80% случаев хроническое течение, являются причиной смерти недоношенных новорожденных в 68,1%, доношенных в 49,7% (Нисевич, 2010). При этом актуальность проблемы ВУИ обусловлена не только существенными перинатальными и постнатальными потерями, но и возникновением неблагоприятных отдаленных последствий, приводящих к инвалидности детей, перенесших тяжелые формы.

Очевидно, что для снижения младенческой смертности, заболеваемости новорожденных, детской инвалидности важнейшее значение имеет разработка мер комплексного воздействия в отношении инфекционных заболеваний TORCH-комплекса у женщин детородного возраста, беременных, новорожденных, детей раннего возраста. «Принимая во внимание широкое распространение внутриутробного инфицирования и серьезность прогноза врожденных инфекций, можно сделать вывод, что разработка способов профилактики точных методов диагностики и эффективного лечения является одной из важнейших задач современной неонатологии и педиатрии» (Неонатология. Национальное руководство, 2008).

Разработано большое количество методов оценки риска инфицирования и реализации внутриутробной инфекции (Корюкина, 2003; Узлова, 2006; Нисевич, 2006; Попова, 2006; Чеснокова, 2006). Однако, многообразие и трудоемкость делает их недоступными для практического применения. За последние 10 лет появилось большое количество исследований, освещающих последствия ВУИ в контексте влияния на различные органы и системы: ЦНС (Malinger G., 2003; Caterine S. Gibson, 2006; Володин, 2007; Барычева, 2008; Кудашев, 2008; Долгих, 2010; Мамедбейли, 2010; Юрлова, 2010); внутренние органы (Барычева, 2004-2008; Knezevic A., 2007; Баранова, 2008; Ожегов, Шевченко, 2008; Абдулаев, 2010; Юрлова, 2010); иммунную систему (Yoon, 2003; Барычева, 2004; Иванова, 2008; Кан, 2008; Дегтярева, 2010; Левкович, 2010; Степанова, 2010). Однако, исследования по управлению риском ВУИ и комплексная оценка как интегрального показателя здоровья у детей раннего возраста в динамике не проводились.

Актуальность исследуемой проблемы, таким образом, базируется на следующих четырех положениях:

1. Несмотря на более чем полувековую историю изучения широко распространенных оппортунистических инфекций внутриутробного происхождения, особенно персистирующей герпесвирусной группы, неясными остаются их причинно-следственные связи с основными параметрами здоровья ребенка в различные возрастные периоды раннего детства.
   
2. При многочисленных исследованиях и методиках оценки факторов риска внутриутробных инфекций практически отсутствуют исследования состояния управления риском как необходимым компонентом управления качеством медицинской помощи.
   
3. Последствия тяжелых верифицированных форм ВУИ, являющихся «моделью» абсолютной реализации риска при неадекватности/несостоятельности управления, носят максимально объективный характер.
   
4. Необходимость унификации методик управления риском и диспансерного наблюдения за больными и инфицированными детьми.
   

Цель исследования

Дать комплексную характеристику здоровья детей раннего возраста, перенесших тяжелые формы верифицированных внутриутробных инфекций, для совершенствования и унификации технологии управления риском и диспансерного наблюдения.

Задачи исследования

1. Дать клинико-эпидемиологическую и этиологическую характеристику тяжелых форм ВУИ.
   
2. Оценить состояние управления риском TORCH-инфекций у новорожденных как необходимого компонента управления качеством медицинской помощи.
   
3. Дать комплексную оценку здоровья детей, перенесших тяжелые формы внутриутробных инфекций, в основные эпикризные сроки раннего возраста.
   
4. Разработать и внедрить унифицированную технологию управления риском инфекций TORСH-комплекса у новорожденных и диспансерного наблюдения детей раннего возраста.
   

Научная новизна

Впервые получены доказательства причинно-следственной связи дефектов основных параметров здоровья детей раннего возраста с перенесенной тяжелой инфекцией внутриутробного происхождения и установлена абсолютность риска ВУИ у новорожденных с тяжелой неонатальной болезнью. Показано, что состояние управления риском ВУИ как необходимым компонентом управления качеством медицинской помощи является неудовлетворительным как на антенатальном этапе, так и в периоде новорожденности. Доказана связь увеличения распространенности гипербилирубинемии недоношенных не только с ростом числа детей с низкими массами тела при рождении, но и с внутриутробной инфекцией, а также дано определение стандартного случая ВУИ-ассоциированного гепатита.

Практическая значимость

Научно обоснованы ресурсы повышения качества технологии управления риском ВУИ: унификация интерпретации данных обследования беременных и динамического наблюдения; обследование, по показаниям, пары «мать-дитя» в акушерском стационаре. Для снижения смертности новорожденных и предотвращения тяжелых поражений ЦНС и других фатальных последствий для здоровья разработан унифицированный алгоритм диагностики ВУИ, базисом которого является клинико-эпидемиологический анализ антенатальных факторов риска, определяющий показания для эффективной превентивной этиотропной терапии тяжелых форм герпесвирусной инфекции, а заключительным приемом - лабораторный скрининг на инфекции TORCH-комплекса всех детей отделения реанимации. Своевременная диагностика ВУИ-ассоциированных гепатитов у недоношенных детей на основе определения стандартного случая позволит обеспечить своевременную этиотропную и патогенетическую терапию.

Унифицированный анализ и контроль детским инфекционистом с помощью разработанной и внедренной автоматизированной программы «Диспансерное наблюдение детей с ВУИ» в течение первых трех лет жизни позволит оптимизировать диагностику ВИН и активации оппортунистических инфекций TORCH-комплекса, обеспечить своевременность комплексной терапии; профилактику отставания в физическом, нервно-психическом развитии и формирования хронической соматической и инфекционной патологии. Программа обеспечит создание базы данных на индивидуальном уровне и на уровне детской поликлиники крупного промышленного центра, разработку индивидуального плана диспансерного наблюдения ребенка в зависимости от диагноза, возможность сравнительного анализа параметров здоровья и лабораторных данных в возрастном аспекте, оценку эффективности проводимых мероприятий и оперативность принятия управленческих решений. В результате успешного внедрения появляется реальная возможность управления риском реализации ВУИ и активации оппортунистических инфекций TORCH-комплекса в раннем возрасте.

Личное участие автора

Анализ первичной медицинской документации и материалов официальной статистики. Клиническое обследование детей с анализом параклинических данных. Оценка эффективности превентивного лечения. Разработка и внедрение диагностических алгоритмов и программы диспансерного наблюдения. Анкетирование. Статистическая обработка материала и его изложение.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У новорожденных с тяжелой неонатальной болезнью риск ВУИ является абсолютным, что обосновывает необходимость сплошного скринингового обследования как заключительного приема унифицированного диагностического алгоритма, базисом которого является клинико-эпидемиологический анализ, определяющий показания для эффективной превентивной этиотропной терапии.
   
2. Состояние управления риском ВУИ как необходимым компонентом управления качеством медицинской помощи является неудовлетворительным, как на антенатальном этапе, так и в периоде новорожденности. Резервом повышения качества является унификация интерпретации данных обследования беременных на инфекции TORCH-комплекса и динамического наблюдения; обследование, по показаниям, пары «мать-дитя» в акушерском стационаре; этиотропное лечение или фармакологическая профилактика активации оппортунистических инфекций внутриутробного происхождения.
   
3. Комплексная оценка здоровья детей, перенесших тяжелую форму ВУИ, свидетельствует о формировании дефектов физического и нервно-психического развития, нарушенной резистентности организма на фоне вторичной иммунной недостаточности с активацией оппортунистических инфекций внутриутробного происхождения, сохраняющихся на высоком уровне на протяжении всего раннего возраста, что обосновывает необходимость диспансерного наблюдения в течение первых трех лет жизни.
   

Внедрение результатов исследования

Унифицированные алгоритмы обследования и динамического наблюдения беременных, диагностики ВУИ, ВУИ-ассоциированного гепатита и автоматизированная программа «Диспансерное наблюдение детей с ВУИ» внедрены работу городской акушерско-гинекологической службы; в МУЗ ГДКБ№1, МУЗ ГДКБ№3, МУЗ городская детская клиническая поликлиника №5, МУЗ Городская детская поликлиника №10, а также в учебный процесс кафедры детских инфекционных болезней и педиатрии ФПК и ППС ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера.

Изданы методические рекомендации «Врожденные гепатиты, ассоциированные с внутриутробными инфекциями»: метод. рекомендации / И.И. Львова, Л.Ю. Гришкина, Л.Н. Воскобойникова, Н.В. Вологжанина, М.Ю. Новиков // Пермь: ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава. – 2009. – 48 с.


Апробация работы

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедр по педиатрии ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава (май, 2011).

Основные положения работы были доложены и обсуждены на конференции молодых ученых ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава «Актуальные вопросы клинической медицины» (Пермь, 2008); на краевой Научно-практической конференции «Избранные вопросы инфекционной патологии в акушерстве и гинекологии» (Пермь, 2010); краевой конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Пермь, 2010); краевой научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика: проблемы и перспективы развития» (Пермь, 2010); на IX Конгресса детских-инфекционистов России (Москва, 2010) - постерному докладу на конкурсе молодых ученых присуждено II место; на краевой научно-практической конференции «Современная клиническая лабораторная диагностика в системе здравоохранения Пермского края» (Пермь, 2011); на городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы вакцинопрофилактики в рамках Европейской недели иммунизации» (Пермь, 2011); на обществе детских неврологов г. Перми (Пермь, 2011).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 175 страницах печатного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 124 источников: 101 отечественных и 23 иностранных, 4 приложений. Работа иллюстрирована 40 таблицами, 19 рисунками, 3 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы, методы и этапы исследования

Исследование выполнено в 2004-2010гг. на базе кафедры детских инфекционных болезней ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава.

На материале 527 историй болезни новорожденных, находившихся в ОАРН МУЗ ДГКБ №1 (гл. врач - засл. врач РФ, к.м.н. О.Г. Токмакова, зав. отд. – гл. неонатолог г. Перми В.В. Зуев) в 2004-2006 годах (объект 1, сплошная выборка), проведен клинико-эпидемиологический анализ наиболее значимых антенатальных факторов риска, распространенность и сочетаемость; основная и сопутствующая патология, количество диагнозов на 1 ребенка. Далее для объективизации оценки риска инфицирования и реализации ВУИ с помощью статистических вычислительных методик (Агафонова, 2006 и Чеснокова, 2006), а также для изучения особенностей неонатального периода проанализировано 304 истории болезни новорожденных того же отделения 2006-2007гг. (объект 2, сплошная выборка).

Учитывая наибольшую распространенность среди ВУИ герпесвирусных инфекций, возможность предварительной клинико-эпидемиологической диагностики на основании болезни матери, решением формулярной комиссии МУЗ ДГКБ №1 препарат Зовиракс для внутривенного введения был введен в протокол лечения как стартовый при тяжелых висцеральных и генерализованных формах ВПГ-инфекции. Проведена оценка эффективности превентивного лечения новорожденных в составе комплексной интенсивной терапии в исследовании «опыт-контроль» в 2006-2007г. на двух группах новорожденных (объект 3). Пациенты обеих групп получали Зовиракс (acyclovir, GlaxoSmithKline S.p.A.) 30 мг/кг в сутки в три введения в/в втечение 10 дней на основании решения лечащего врача, невролога, зав. отделением. Все дети осмотрены в динамике до начала терапии и при переводе ребенка из отделения реанимации в отделение патологии новорожденных или недоношенных детей.

Состояние управления риском ВУИ было изучено на материале 50 «практически здоровых» новорожденных, находившихся в отделении перинатального центра ГУЗ «ПККБ» (гл. врач – В.А. Блинов, зав. отд. – О.В. Короткова) в мае 2010 года (объект 4, сплошная выборка), и летальных исходов детей первого года жизни в 2008-2010гг.: с постмортально диагностированными внутриутробными гепатитами как «модели инфекционной патологии» (8 случаев, объект 5) и внезапно умерших на дому (13 случаев, объект 6). Использованы клинический и описательно-оценочный методы с клинико-эпидемиологическим анализом первичной медицинской документации и анкетирование.

На материале 4013 историй болезни новорожденных детей, находившихся в отделении недоношенных в 2005-2009гг. (зав. отделением И.И. Попова, С.А. Каленова) изучена распространенность синдрома гипербилирубинемии (объект 7). В целях оптимизации прижизненной диагностики ВУИ-ассоциированных гепатитов как одной из форм управления реализации риска в периоде новорожденности на материале 728 историй болезни 2009г. (объект 8) изучены особенности синдромов гипербилирубинемии, холестаза и цитолиза в зависимости от массы тела при рождении и этиологии TORCH-инфекций. 90 детей с верифицированным диагнозом ВУИ осмотрены в динамике. Критерий исключения – гемолитическая болезнь новорожденных, критерий включения – отсутствие маркеров гепадновирусов (HBsAg, a-HCV IgG).

Для комплексной оценки здоровья детей, перенесших тяжелые верифицированные формы ВУИ, и достигших трехлетнего возраста, из объекта 1 путем случайной выборки было отобрано по 60 историй болезни доношенных и недоношенных детей (объект 9). Критерии исключения: тяжелые ВПР, потребовавшие хирургического вмешательства в течение первого месяца жизни; тяжесть состояния по шкале NTISS (Gray J.E. et al., 1992) менее 21 или более 28 баллов; ЭНМТ. Объем исследования – 93 истории (доношенных – 55, недоношенных – 38). Группу сравнения составили истории развития 42 доношенных детей, рожденных «практически здоровыми», но в первые 6 месяцев жизни с верифицированным диагнозом оппортунистических инфекций TORCH-комплекса, внутриутробного происхождения в первые 6 месяцев жизни (МУЗ ДГП №10, гл. врач – И.В. Невзоров). Групповая оценка здоровья проводилась участковыми врачами-педиатрами в соответствии с приказом МЗ РФ №621 от 30.12.2003. Физическое и нервно-психическое развитие доношенных и недоношенных детей оценивалось общепринятыми методами. Уровень резистентности определялся по индексу частоты острых заболеваний (Ioз) по формуле: Ioз = количество перенесенных острых заболеваний/число месяцев наблюдения. Низким считался показатель менее 0,5. Использован описательно-оценочный метод ретроспективного рандомизированного клинико-эпидемиологического исследования.

Статистическая обработка материалов проводилась с использованием пакета программ SPSS for Windows v. 13,0. При n<30 для расчета относительных величин использовалась поправка Ван дер Вардена. Для проверки формы распределения использовался тест Колмогорова-Смирнова, отклонение от нормального распределения считалось существенным при значении р≤0,05. При нормальном распределении переменных для сравнения двух независимых выборок использовался t-тест для независимых выборок (тест Стьюдента), для сравнения двух зависимых выборок – t-тест для зависимых выборок, для сравнения более двух независимых выборок – однофакторный дисперсионный анализ (One-Way ANOVA), для сравнения более двух зависимых выборок использовался многомерный дисперсионный анализ (MANOVA). Для переменных не подчиняющихся нормальному распределению использовались непараметрические тесты: для сравнения двух независимых выборок – U-тест Манна и Уитни, для сравнения двух зависимых выборок - тест Уилкоксона (Wilcoxon), для сравнения более двух независимых выборок – Н-тест по методу Крускала и Уоллиса, для сравнения более двух зависимых выборок – тест Фридмана. Вывод считался статистически достоверным при р≤0,05. Для переменных, принадлежащих к порядковой или интервальной шкалам, а также для переменных, не подчиняющихся нормальному распределению, рассчитывалась ранговая корреляция по Спирману.


Результаты исследования и их обсуждение

На I этапе исследования (рис. 1) результаты анализа выявили отсутствие существенных различий распространенности патологии в разных группах в зависимости от характера диагноза ВУИ: на первых трех ранговых местах были патология ЦНС (94,5±2,4-99,1±0,9%), анемия с разбросом показателей от 17,2±3,9% до 53,1±4,7% и поражение органов дыхания, представленное внутриутробной пневмонией (24,8±4,5-44,2±4,7%) и РДС (18,6±4,7-56,0±5,1%).


I этап


Объект 1

Задача: оценка распространенности наиболее значимых факторов антенатального риска внутриутробного инфицирования в зависимости от установленного диагноза ВУИ


Дети ОАРН (2004-2006гг) (n=527)



I.1. ВУИ – основной

(n=70)

I.2. ВУИ – сопутствующий

(n=113)

I.3. Риск реализации ВУИ

(n=93)

I.4. Отсутствие ВУИ


(n=251)


Объект 2

Задача: объективизация (статистическими методами) оценки риска ВУИ и характеристика неонатальной болезни в зависимости от диагноза ВУИ


Дети ОАРН (2006-2007гг)

(n=304)






I.5. Наличие диагноза ВУИ

(n=232)

I.6. Отсутствие диагноза ВУИ

(n=72)


Объект 3

Задача: оценить эффективность превентивного лечения ВПГИ новорожденных в комплексной интенсивной терапии


Дети с ВПГИ, получавшие Зовиракс (n=157)







I.7. С клинико-эпидемиологическим диагнозом ВПГИ, поставленным на первой неделе жизни, до лабораторного подтверждения

(n=78)

I.8. С клинико-эпидемиологическим диагнозом ВПГИ, поставленным после лабораторного подтверждения, т.е. через 2-3 недели

(n=79)






Рис. 1. Дизайн I этапа исследования.


Рис. 1. Дизайн I этапа исследования

Независимо от верификации ВУИ в 2/3 случаев в диагнозе фигурировали инфекционные заболевания, представленные ОРВИ, пневмонией, сепсисом. Количество диагнозов на одного ребенка составило: в группе I.1 – 7,9±2,2; в I.2 - 7,9±1,9; в I.3 – 6,9±1,6; в I.4 – 6,4±2,0. В группе I.1 и I.2 и I.3 этот показатель оказался достоверно выше, чем в группе I.4 (р_1-4 =0,001; р_2-4 =0,001; р_3-4 =0,05). Скорее всего, именно несколько меньшим количеством пораженных органов можно объяснить отсутствие предварительного диагноза и последующего обследования на ВУИ в этой группе тяжелобольных новорожденных, считающихся группой самого высокого риска.

Достоверных различий в количестве наиболее значимых антенатальных факторов риска в анализируемых группах выявлено не было (2,5±1,2 – 2,7±1,3) (р=0,5) (рис. 2).



Рис.2. Количество наиболее значимых антенатальных факторов риска на одного новорожденного из ОАРН в зависимости от характера диагноза ВУИ.

Во всех группах статистически равномерно лидировали хронические урогенитальные инфекции (55,5±3,2% - 79,6±3,8%). Распространенность хронических экстрагенитальных инфекций составила (6,4±1,5%-24,2±5,1%). ОРВИ регистрировались у 27,9±4,7%-34,5±4,5% беременных (в одной трети случаев – неоднократно).

Диагностический коэффициент ВУИ (Т.А. Агафонова, Т.В. Баутина, 2006) в группе «ВУИ» был достоверно выше – 41,1±11,1, чем в группе «без ВУИ» - 34,7±11,5 (р=0,0001). Однако, коэффициент ≥ 21 имел место у 64 (88,9±3.7%) детей без диагноза ВУИ, что, согласно рекомендациям автора трактуется, как: «вероятность ВУИ очень велика». Достоверной разницы при подсчете прогностического индекса риска реализации ВУИ (Н.П. Чеснокова и соавт., 2006) получено не было: -1,7±1,2 и - 1,5±1,3 (p=0,3), соответственно. Максимальный риск инфекции (отрицательное значение индекса) был отмечен у 216 (93,1±1,6%) в основной группе и у 65 (90,3±3.5%) детей из группы сравнения (p=0,5).

Было установлено, что при неонатальной болезни с верифицированным диагнозом ВУИ преимущественно смешанной герпесвирусной этиологии (ВПГ – 69,5% и ЦМВ – 67,3%) у новорожденных, была более низкая масса при рождении – 2449,3±66,7 против 2941,5±92,5 «без ВУИ» (р=0,0001); более частая недоношенность (r=0,2; p=0,002) при среднем гестационном возрасте - 35,0±4,9 против 37,3±3,3 (р=0,002); имела место более длительная искусственная вентиляция легких – 18,8±1,2 дней против 6,1±0,5 (р=0,0001) и, соответственно, нахождение ребенка в ОАРН – 28,5±1,5 дней против 12,8±0,9 (р=0,0001). В каждом 7 случае тяжелая ВУИ заканчивалась летально - 15,5±2,4% против 2,8±1,9% в группе сравнения.

Превентивное этиотропное лечение герпесвирусной инфекции, по клинико-эпидемиологическим показаниям, оказалось весьма эффективным в отношении снижения летальности новорожденных (r=0,3; p=0,005), уменьшения в 3,5 раза доли детей с тяжелыми поражениями ЦНС (табл. 1) и длительности интенсивной терапии (r=0,8; p=0,0001).

Результатом I этапа работы была разработка и внедрение унифицированного алгоритма диагностики ВУИ у новорожденных и детей раннего возраста.


Таблица 1

Структура тяжелых поражений ЦНС у новорожденных с ВПГИ

в зависимости от тактики лечения Зовираксом, абс. (%)

Тяжелые форма поражения ЦНС	I.7 группа n=78	I.8 группа n=79	Р
Гидроцефальный синдром	3 (3,8±2,2)	32 (40,5±5,5)	0,001
Менингит, менингоэнцефалит, вентрикулит	2 (2,6±1,8)	16 (20,3±4,4)	0,005
ВЖК 3 ст.	1 (1,3±1,3)	13 (16,5±4,2)	0,005
ПВЛ	1 (1,3±1,3)	12 (15,2±4,0)	0,02

На II этапе (рис. 3) при анализе данных диспансерных книжек женщин, родивших «практически здоровых» детей, было выявлено, что в подавляющем большинстве (88%), они имели от 1 до 4 (1,9±0,83) наиболее значимых факторов риска внутриутробного инфицирования, в том числе угроза прерывания беременности – 52%; хроническая урогенитальная инфекция – 50%.


II этап


Объект 4

Задача: изучить обследованность беременных на TORCH-комплекс и качество интерпретации выявленных клинико-лабораторных маркеров



II.1 «Практически здоровые дети»

(n=50)


Объект 5

Задача: оценить состояние управления риском на примере крайне негативного варианта, не вызывающего сомнения в его инфекционной природе



II.2. Дети с постмортально диагностированными ВУИ-гепатитами (n=8)


Объект 6

Задача: установить роль оппортунистических инфекций внутриутробного происхождения при внезапной смерти детей первого года жизни



II.3. Внезапно умершие на дому дети первого года жизни

(n=13)

1. В сравнении с данными группы II.1
   
2. В сравнении с 36 детьми, умершими в стационарах
   

Рис. 3. Дизайн II этапа исследования

Выявлены маркеры риска, требовавшие клинического обследования в динамике. Оценка адекватности интерпретации полученных результатов показала фактическое ее отсутствие. Анкетирование показало, что хроническая ВПГ-инфекция имела место у 38% женщин, обострение во время беременности - у 16%, при отсутствии регистрации.

Анализ случаев постмортально диагностированных ВУИ-ассоциированных гепатитов выявил те же недостатки системы скрининга у беременных. При этом, несмотря на наличие самых значимых антенатальных факторов риска в 100% патологии плаценты в 60% и признаков TORCH-синдрома при рождении в 70% случаев, новорожденные, считавшиеся «практически здоровыми» не были отнесены к ГР, не обследовались, медикаментозной профилактики/лечения не получали.

При внезапной смерти детей на первом году жизни обследованность на маркёры TORCH-комплекса матерей составила 53,3% против 78-100% беременных из перинатального центра (р<0,02), т.к. доля асоциального статуса семей составила 60,5%. Самые опасные в отношении риска ВУИ маркеры - серонегативность к ЦМВ, ВПГ и краснухе выявлены в 55,6±14,3% случаев, что достоверно выше чем у «практически здоровых» новорожденных (13,9±5,2%) (р=0,001). Риск смешанной внутриутробной инфекции (2-4 видами патогенов) имел место во всех случаях. Реализация риска ВУИ заключалась, во-первых, в выраженной патологии околоплодных вод и плаценты (46,7%); во-вторых, в том, что только 20% детей родились в срок без аномалий массы и ЗВУР. В-третьих, ни один новорожденный, считавшийся здоровым, таковым не являлся: во всех случаях зарегистрировано поражение ЦНС; ВУИ-ассоциированный гепатит – 46,7%; поражение респираторного тракта и пороки сердца – по 40%; ИМВП – 20%. Интенсивной терапии требовали 53,3% новорожденных, у 46,7% из которых в условиях МУЗ ДГКБ №1 был верифицирован диагноз ВУИ ЦМВИ в сочетании с токсоплазмозом, ВПГИ, хламидиозом, что соответствовало прогнозируемому уровню риска и, главное, - причине смерти ребенка, указанной в патологоанатомическом заключении как генерализованная ЦМВИ (46,7%). Во всех протоколах вскрытия констатирован факт фетопатии (в двух случаях множественных пороков развития) и выраженного иммунодефицита. Результатом II этапа исследования была разработка и внедрение в работу акушерско-гинекологической службы города унифицированного алгоритма обследования и динамического наблюдения беременных из группы риска ВУИ.

Учитывая частое посмортальное выявление гепатитов у детей раннего возраста – 44%, прижизненные признаки ВУИ-ассоциированного поражения печени при внезапной смерти детей в 46,7%, гипербилирубинемию у 14% новорожденных ОАРН и несомненно инфекционный характер заболевания (при отсутствии маркеров гепадновирусов) на III этапе исследования предпринято изучение особенностей течения синдромов гипербилирубинемии, холестаза и цитолиза у недоношенных детей (рис.4). Установлено, что за 5 лет произошел достоверный рост распространенности гипербилирубинемии с 49,1% в 2005г. до 72,8% в 2009г. (р=0,001).

Были установлены статистически значимые различия в группах «с ВУИ, без ВУИ» по признакам: средняя продолжительность и затяжной характер гипербилирубинемии - 25,7±12,5 против 21,1±9,8 и 50,8±2,9% против 26,8±2,9, соответственно; синдром холестаза - 21,0±2,0% против 9,9±1,7 и время его начала - 9,5±4,6 против 11,6±6,0; время начала синдрома цитолиза - 10,1±7,1 против 6,3±3,8. Анализ чувствительности (Se) и специфичности (Sp) позволил установить наиболее значимые лабораторные маркеры диагностики ВУИ-ассоциированного гепатита: волнообразность течения гипербилирубинемии (Se-60%; Sp-90%), прямой билирубин более 10% (Se-90%; Sp-60%), затяжное течение гипербилирубинемии (Se-90%; Sp-80%) и синдром холестаза (Se-95%; Sp-95%).



III этап


Объект 7

Задача: изучить распространенность синдрома гипербилирубинемии среди недоношенных детей.



III.1. Дети отделения недоношенных ДГКБ№1 2005-2009гг.

(n=4013)






Объект 8



Задача: определить особенности течения синдромов гипербилирубинемии, холестаза, цитолиза у недоношенных детей



III.2. Дети отделения недоношенных ДГКБ№1 2009г.

(n=728)


C диагнозом ВУИ (основная группа)

(n=414)

Без диагноза ВУИ (группа сравнения)

(n=314)


ВПГИ

(n=15)

ЦМВИ

(n=90)

Токсоплазмоз

(n=85)

Хламидиоз

(n=39)

Микст-инфекция (ВПГ+ЦМВ) (n=29)



Рис. 4. Дизайн III этапа исследования

Отсутствие статистически значимых различий их распространенности при наличии/отсутствии диагноза ВУИ у недоношенных детей независимо от массы тела при рождении при высоких показателях в обеих группах вызывает предположение о гиподиагностике ВУИ-ассоциированных гепатитов. Результатом III этапа исследования была разработка и внедрение алгоритма диагностики ВУИ-ассоциированного гепатита.

На IV этапе работы (рис. 5) было выявлено, что каждый третий ребенок (29,0%), перенесший тяжелую форму ВУИ, к трем годам жизни отстает в физическом развитии, при недоношенности этот показатель увеличивается до 52,6%, что достоверно отличает исследуемую когорту от общей детской популяции (3,9%). Грубые отклонения в нервно-психическом развитии (III-V группы) имеют место у 26,3% недоношенных и у 12,7% доношенных без статистически значимых различий. Подтверждением значимого патологического влияния на ЦНС тяжелых форм ВУИ также является диагностика ДЦП и эпилепсии в раннем возрасте у каждого пятого ребенка; при недоношенности этот показатель увеличивается до 31,8%. Более трети детей имеют аллергический синдром (37,6%) (рис. 6), а также клинические проявления нарушения противоинфекционной защиты (39,8%), не зависящие от степени зрелости при рождении, с низкой и очень низкой резистентностью в 19,4% случаев при общепопуляционном показателе - 3,8%.


IV этап



Объект 9

Задача: комплексная оценка здоровья детей, перенесших тяжелых форм ВУИ


Дети с тяжелыми формами ВУИ

(n 120)


I.a. Доношенные

(n 60)

I.б. Недоношенные

(n 60)


Тяжелые ВПР

-2

-3

NTISS >28 или < 21

-3

-15


ЭНМТ

-4


I.a. Доношенные


(n 55)

II. «Практически здоровые» при рождении дети, с оппортунистическими инфекциями внутриутробного происхождения

(n 42)

I.б. Недоношенные


(n=38)


Сравнение с данными официальной статистики состояния здоровья детей

3-летнего возраста, посещающих ДДОУ Свердловского района г. Перми.

(n 1039)






Рис. 5. Дизайн IV этапа исследования

III-V ГЗ соответствует каждый третий ребенок, преимущественно за счет поражения ЦНС, при недоношенности показатель увеличивается до 57,9%, достоверно превышая данные официальной статистики (10,8%) (рис. 6).

I.a

n=55

I.б

n=38

II

n=42



Рис. 6. Сравнительные данные комплексной оценки здоровья детей, перенесших тяжелую форму ВУИ

Доказательствами причинно-следственной связи выявленных дефектов здоровья с перенесенной тяжелой формой ВУИ являются три установленных положения: во-первых, отсутствие зависимости от степени зрелости новорожденных распространенности тяжелых форм поражения ЦНС у 90,9±3,9% доношенных и 78,9±6,6% недоношенных (р=0,1) и сниженной резистентности к трехлетнему возрасту у 41,8±6,7% доношенных и 36,9±7,8 недоношенных; во-вторых, статистически значимые различия между доношенными детьми с тяжелой неонатальной болезнью и «практически здоровыми» при рождении - превышение в 2,5-3 раза II-V группы НПР в один год (23,6±5,7%) и в два года (29,1±6,1%) против 9,5±4,5%; только у детей, перенесших тяжелую форму ВУИ, наблюдалось во все возрастные периоды отставание НПР на 2 эпикризных срока и более (от 3,6±2,5% до 12,7±4,5% у доношенных и от 10,5±5,0 до 26,3±7,1 у недоношенных); двукратное превышение в 6 месяцев доли детей с отставанием в физическом развитии (14,5±4,7%) против 7,1±4,0%; в-третьих, рецидивирующие вирусные инфекции с первых месяцев жизни у каждого третьего доношенного (27,3±6,0%) и половины недоношенных детей (54,8±7,7%) с индексом частоты, позволяющим отнести их к диспансерной группе «часто болеющих».

В целях организации и унификации диспансерного наблюдения за детьми в течение первых трех лет жизни детским инфекционистом с адекватной диагностикой, комплексным лечением и современной фармацевтической профилактикой был разработано и внедрено программное обеспечение автоматизированной программы «Диспансерное наблюдение детей с ВУИ» совместно с заведующим кафедрой информационных технологий и автоматизированных систем электротехнического факультета ГОУ ВПО ПГТУ д.э.н., профессором Р.А. Файзрахмановым и учащимся 2 курса магистратуры А.В. Чудиновым. Подана заявка на государственную регистрацию.

Выводы

1. Тяжелые формы ВУИ, индуцированные преимущественно ВПГ (69,5%) и ЦМВ (67,3%), характеризуются полиорганностью поражений с числом диагнозов на одного ребенка 8,1±2,3. На первых трех ранговых местах - патология ЦНС, анемия и поражение органов дыхания. Доля недоношенных детей - 40,5%, ЗВУР - 23,7%. Длительность искусственной вентиляции легких до 18,8±1,2 дней, время нахождения в отделении реанимации до 28,5±1,5. Каждый седьмой случай заканчивается летально.
   
2. Среди новорожденных с тяжелой неонатальной болезнью 42,5±2,2% не обследованы на TORCH-комплекс в то время, как оценка риска ВУИ различными методами показала его 100% распространенность с преобладанием инфекционной патологии матери (79,6±3,8%). Это обосновывает необходимость сплошного скринингового обследования как заключительного приема унифицированного диагностического алгоритма, базисом которого является клинико-эпидемиологический анализ антенатальных факторов риска, определяющий показания для превентивной этиотропной терапии, эффективной в отношении снижения летальности, уменьшения в 3,5 раза доли детей с тяжелыми поражениями ЦНС и длительности искусственной вентиляции легких
   
3. Своевременная диагностика ВУИ-ассоциированных гепатитов у недоношенных детей на основе определения высоко специфичных и чувствительных критериев: пролонгированное течение и волнообразность гипербилирубинемии с прямым билирубином более 10%, наличие синдрома холестаза, позволит обеспечить своевременную этиотропную и патогенетическую терапию.
   
4. Состояние управления риском ВУИ как необходимым компонентом управления качеством медицинской помощи является неудовлетворительным, как на антенатальном этапе, так и в периоде новорожденности. Резервы повышения качества технологии управлением риска TORCH-инфекций - унифицированная интерпретация данных обследования беременных, динамическое наблюдение; обследование, по показаниям, пары: мать-дитя в акушерском стационаре и фармакологическая профилактика/лечение активации оппортунистических инфекций внутриутробного происхождения в соответствии с разработанным алгоритмом.
   
5. Комплексная оценка здоровья детей, перенесших тяжелую форму ВУИ, свидетельствует к трехлетнему возрасту, что каждый третий ребенок отстает в физическом развитии, при недоношенности показатель увеличивается до 52,6%. Грубые отклонения в нервно-психическом развитии имеют место у 26,3% недоношенных и у 12,7% доношенных. Более трети детей имеют аллергический синдром и клинические проявления нарушения противоинфекционной защиты, не зависящие от степени зрелости при рождении, с низкой резистентностью в 19,4% случаев. В результате III-V ГЗ соответствует треть доношенных и более половины недоношенных детей, достоверно превышая показатель официальной статистики (10,8%).
   
6. Выявленные тенденции формирования самых негативных показателей комплексной оценки здоровья, начиная с рождения, увеличиваясь к шестимесячному возрасту и году, сохраняются на высоком уровне на протяжении всего раннего возраста. Это обосновывает необходимость унифицированного диспансерного наблюдения детей с верифицированными ВУИ с помощью широкого внедрения программного обеспечения в течение первых трех лет жизни детским инфекционистом с адекватной диагностикой, комплексным лечением и современной фармацевтической профилактикой.
   

Рекомендации практическому здравоохранению

1. Учитывая клинико-эпидемиологический характер диагноза ВУИ с обязательным лабораторным подтверждением, изучение эпидемиологического анамнеза с учетом наиболее значимых антенатальных факторов риска является обязательным и служит базой для предварительного диагноза, превентивного и этиотропного лечения. Необходим опрос матери в целях выявления хронической рецидивирующей ВПГИ, кратности и времени эпизодов обострения во время беременности, а также других клинических симптомов иммунокомпроментированности. При невыявлении лабораторных маркеров должен устанавливаться диагноз «угрожаемый по ВУИ».
   
2. Стопроцентная распространенность наиболее значимых факторов риска ВУИ у детей с тяжелой неонатальной болезнью, требует сплошного скринингового обследования на TORCH-группу в целях максимально ранней этиотропной терапии как главного рычага управления риском хронизации инфекционного процесса, ранних и отсроченных осложнений.
   
3. Резервы повышения качества технологии управлением риска TORCH-инфекций - унифицированная интерпретация данных обследования беременных, динамическое наблюдение; обследование, по показаниям, пары: мать-дитя в акушерском стационаре и фармакологическая профилактика/лечение активации оппортунистических инфекций внутриутробного происхождения в соответствии с разработанным алгоритмом.
   
4. В целях адекватной этиотропной терапии и диспансерного наблюдения за детьми с ВУИ-ассоциированными гепатитами необходимо унифицировать диагностику с помощью разработанного алгоритма на основании специфических и высокочувствительных критериев: пролонгированность и волнообразность течения гипербилирубинемии недоношенных с прямым билирубином более 10% от общего, синдром холестаза.
   
5. Негативный характер показателей здоровья является обоснованием необходимости диспансерного наблюдения детей в течении трех лет. Автоматизированная программа «Диспансерное наблюдение детей с ВУИ» обеспечивает создание базы данных на индивидуальном уровне и на уровне детской поликлиники, разработку индивидуального плана диспансерного наблюдения ребенка в зависимости от диагноза, возможность сравнительного анализа параметров здоровья и лабораторных данных в возрастном аспекте, оценку эффективности проводимых мероприятий и оперативность принятия управленческих решений. В результате успешного внедрения появляется реальная возможность управления риском реализации ВУИ и активации оппортунистических инфекций TORCH-комплекса в раннем возрасте как необходимого компонента управления качеством медицинской помощи.
   

Список работ,

опубликованных по теме диссертации

1. Значение оценки факторов риска для предварительного диагноза внутриутробной инфекции у новорожденных в отделении реанимации и интенсивной терапии / М.Ю. Новиков // Материалы конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической медицины». – Пермь: ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава. – 2008. – с. 94-97.
   
2. Клинико-эпидемиологический диагноз внутриутробных инфекций и превентивное лечение новорожденных в отделении реанимации / И.И. Львова, М.Ю. Новиков, В.В. Зуев, И.Э. Бербер, И.Ф. Туранская, Т.В. Гирева, Е.Л. Низовцева // Пермский медицинский журнал. – 2008, - т. XXV. - №5. – С. 119-126.
   
3. Анализ случаев постмортально диагностированных гепатитов, ассоциированных с внутриутробными инфекциями (ВУИ) / И.И. Львова, М.Ю. Новиков, Л.Ю. Гришкина. // Материалы VIII Конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». – М., 2009. – С. 78.
   
4. Управление риском как часть методологии фармацевтической профилактики и как необходимый компонент управления качеством медицинской помощи (на примере скрининга у беременных внутриутробных инфекций) / И.И. Львова, И.Б. Яковлев, М.Ю. Новиков, И.А. Яковлева. // Пермский медицинский журнал. – 2010. – т.XXVII. - №5. – С. 152-156.
   
5. Проблемы вакцинопрофилактики детей, перенесших внутриутробные инфекции / И.И. Львова, М.Ю. Новиков, И.Э. Бербер / Вакцинопролфилактика: итоги, проблемы, перспективы: материалы научно-практической конференции. – Пермь: ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава, 2010. – С. 66-71.
   
6. Эффективность управления риском TORCH-инфекций у новорожденных / М.Ю. Новиков, И.И. Львова, О.В. Короткова. // Материалы V Ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество». – М., 2010. – С. 56.
   
7. Управление риском TORCH-инфекций у новорожденных детей Пермского края / И.И. Львова, И.Б. Яковлев, М.Ю. Новиков // Детские инфекции. – 2011. - №1. – С. 18-21.
   
8. Оппортунистические инфекции внутриутробного происхождения при внезапной смерти детей / И.И. Львова М.Ю. Новиков, Боков К.Н. И.Ф. Туранская // «Материалы научной сессии 2011 года, посвященной 95-летию высшего медицинского образования на Урале и 80-летию ПГМА им. Е.А. Вагнера».- Пермь, 2011. - С.45-47.
   

Список сокращений

NTISS неонатальная шкала терапевтического вмешательства

ВУИ внутриутробная инфекция

ГЗ группа здоровья

ИМВП инфекция мочевыводящих путей

ОАРН отделение анестезиологии и реанимации новорожденных

ЭНМТ эктремально низкая масса тела


НОВИКОВ МАКСИМ ЮРЬЕВИЧ


ПОСЛЕДСТВИЯ

ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ВНУТРИУТРОБНОЙ ИНФЕКЦИИ

У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА


14.01.08 – Педиатрия


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук