Правительство Кыргызской Республики постановляет: Утвердить прилагаемый технический регламент

Вид материала

Содержание

11. Производство стерильных лекарственных средств
Класс чистоты
Класс чистоты
Класс чистоты
Рекомендуемые пределы микробиологической контаминации

Подобный материал:

1 ... 21 22 23 24 25 26 27 28 ... 42

§1. Принципы и общие требования

205. Следует тщательно составлять, согласовывать и контролировать выполнение контрактов на производство и проведение анализов продукции во избежании разночтений, способных нанести ущерб качеству продукции или выполнению работ. Контракт между заказчиком и исполнителем должен составляться в письменной форме и содержать четко определенные обязанности каждой из сторон. Контракт должен четко устанавливать, каким образом уполномоченное лицо осуществляет свою деятельность и несет ответственность за выдачу разрешения на реализацию каждой серии продукции.

206. Контракт должен быть составлен в письменной форме и охватывать все производственные операции и/или виды анализов, выполняемых на основании этого контракта, а также любые технические мероприятия, проводимые в связи с ним.

207. Выполнение контракта на производство и/или проведение анализов, включая любые предложенные изменения технического или другого характера, должны находиться в соответствии с установленными требованиями на производство этой продукции.

§ 2. Заказчик

208. Заказчик несет ответственность за правильную оценку способности исполнителя выполнить контракт надлежащим образом и за включение в контракт положений, обеспечивающих выполнение требований GMP согласно настоящим Правилам.

209.  Заказчик должен обеспечить исполнителя всей информацией, необходимой для правильного выполнения всех предусмотренных контрактом работ в соответствии с законодательством Кыргызской Республики. Заказчик должен убедиться в том, что исполнитель обладает полной информацией относительно всех факторов, представляющих опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или других препаратов, связанных с выполнением контракта.

210. Заказчик должен убедиться, что вся готовая продукция и материалы, поставленные ему исполнителем, соответствуют их спецификациям или что разрешение на реализацию этой продукции было выдано уполномоченным лицом.

§ 3. Исполнитель

211.  Исполнитель должен иметь соответствующие помещения, оборудование, знания, опыт и компетентный персонал для надлежащего выполнения контракта.

212.  Исполнитель должен гарантировать пригодность для использования всех получаемых им материалов и продукции.

213.  Исполнитель не должен перепоручать третьей стороне никаких работ, порученных ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласия заказчика. При заключении соглашения между исполнителем и третьей стороной должно быть гарантировано, что информация о производстве и проведении анализов будет доступна заказчику так же, как это предусмотрено между заказчиком и исполнителем.

214.  Исполнитель должен воздерживаться от любых действий, которые могут оказать отрицательное влияние на качество продукции, произведенной и/или проанализированной в соответствии с контрактом.

§ 4. Контракт

215.  Контракт заключается между заказчиком и исполнителем. В контракте указывается ответственность сторон за производство и контроль продукции. Технические аспекты контракта должны составляться компетентными лицами, обладающими соответствующими знаниями в области фармацевтической технологии, проведения анализов и правил GMP.

Все соглашения по производству и проведению анализов должны соответствовать требованиям, содержащимся в регистрационном досье, и быть согласованы обеими сторонами.

216. Контракт должен указывать, каким образом уполномоченное лицо, ответственное за выпуск серии продукции для продажи, гарантирует, что каждая серия продукции была изготовлена и проконтролирована в соответствии с установленными требованиями на производство.

217. В контракте должны быть четко определены лица, ответственные за закупку, проведение испытаний и выдачу разрешения на использование материалов, производство, контроль качества, включая контроль в процессе производства, а также за отбор проб и проведение анализов. В случае заключения контракта на анализ продукции следует оговорить, будет ли исполнитель проводить отбор проб в помещениях производителя продукции.

218. Протоколы производства, анализов и реализации продукции, а также соответствующие контрольные образцы должны храниться у заказчика или быть ему доступными. В случае рекламаций или возможного дефекта качества все протоколы, относящиеся к оценке качества продукции, должны быть доступны заказчику и оговорены заказчиком в процедурах по отбраковке/отзыву продукции.

219.  Контракт должен предусматривать право заказчика инспектировать производство исполнителя.

220.  При заключении контракта на проведение анализов исполнитель должен понимать, что он будет инспектироваться надзорными органами.

9.  Рекламации и отзыв продукции

§ 1. Принципы

221. Все рекламации и иная информация, касающаяся потенциально дефектной продукции, должны тщательно анализироваться в соответствии с письменными процедурами. Во избежание любых случайностей и в соответствии с установленным порядком на предприятии должна быть создана система, обеспечивающая, в случае необходимости, быстрый и эффективный отзыв с рынка дефектной или предположительно дефектной продукции, а именно если:

1) продукция оказалась опасной при обычных условиях применения;

2) продукция терапевтически неэффективна;

3) качественный и количественный состав продукции не соответствует указанному в регистрационном досье;

4) контроль готового лекарственного средства и/или ингредиентов и контроль промежуточных стадий производственного процесса не проводился или не выполнялись некоторые другие установленные требования на производство;

5) при всех других непредвиденных обстоятельствах.

§ 2. Рекламации

222. На предприятии должен быть назначен сотрудник, ответственный за рассмотрение рекламаций и за выбор принимаемых мер; в подчинении у этого сотрудника должно быть достаточное количество вспомогательного персонала. Если этот сотрудник не является уполномоченным лицом, то последнее должно быть осведомлено обо всех фактах рекламаций, расследованиях и отзыве продукции.

223. Действия по рассмотрению рекламаций на возможный дефект продукции и принятие решения об отзыве продукции должны быть изложены в письменных процедурах.

224.  Следует обеспечить тщательность расследования и документальное оформление с описанием всех деталей любой претензии на качество продукции. К этой работе обычно привлекается лицо, ответственное за контроль качества продукции.

225. Если дефект качества обнаружен или подозревается в некой серии продукта, то следует принять решение о проверке других аналогичных серий. В частности проверке подлежат другие серии, которые могут содержать регенерированный продукт из дефектной серии.

226.  Все решения и меры, принятые по любой рекламации, должны быть внесены в соответствующий протокол на серию продукции.

227. Протоколы рекламаций должны регулярно рассматриваться и анализироваться с целью выявления специфических и повторяющихся проблем, которые требуют особого внимания и могут повлечь отзыв продукции.

228.  В случае, если вследствие возможного выпуска недоброкачественной продукции, ухудшения качества продукции или других серьезных проблем с качеством, производитель планирует какие-либо действия, направленные на их устранение, он обязан известить об этом компетентные государственные органы.

§ 3. Отзывы

229. На предприятии должен быть назначен сотрудник, ответственный за своевременный отзыв продукции с рынка, в подчинении у которого должно находиться достаточное количество персонала для проработки с необходимой срочностью всех аспектов отзывов. Как правило, это лицо должно быть независимо от служб, занимающихся продажами и маркетингом. Если этот сотрудник не является уполномоченным лицом, то последнее должно быть осведомлено обо всех действиях по отзыву продукции.

230. Порядок отзыва продукции должен быть регламентирован письменными процедурами, которые следует регулярно проверять и, при необходимости, пересматривать.

231.  Отзыв продукции должен осуществляться быстро и в любое время.

232. Компетентные органы всех стран, куда могла быть направлена продукция, должны быть немедленно информированы о намерении отзыва продукции в связи с наличием или подозрением на дефекты ее качества.

233.  Протоколы отгрузки продукции должны быть всегда доступны для лица (лиц), ответственного за отзыв продукции, и должны содержать достаточную информацию об оптовых покупателях и прямых заказчиках (адреса, номера телефонов/факсов как в рабочее так и в нерабочее время, номера серий и объемы поставок), включая поставки по экспорту и поставки образцов лекарственных средств.

234. Отозванная продукция должна быть промаркирована соответствующим образом и храниться в надежно изолированных зонах до принятия решения об ее дальнейшем использовании или утилизации.

235.  Последовательность процедуры отзыва продукции должна быть оформлена документально. Должен быть выпущен окончательный отчет, содержащий баланс между количеством поставленной и отозванной продукции.

236.  Следует регулярно анализировать эффективность мероприятий по отзыву продукции.

10. Самоинспекция

237. Самоинспекция должна проводиться с целью проверки выполнения на предприятии правил GMP и принятия необходимых корректирующих и предупреждающих мероприятий.

238.  Вопросы, связанные с работой персонала, содержанием помещений, эксплуатацией оборудования, документацией, производством, контролем качества и отгрузкой лекарственных средств, мероприятия по работе с рекламациями и отзыву продукции, а также деятельность по самоинспектированию должны регулярно рассматриваться в соответствии с утвержденной программой с целью выполнения принципов обеспечения качества.

239. Самоинспекция должна осуществляться независимо и тщательно, специально назначенным лицом (лицами) из штата предприятия. Кроме того, может быть полезным проведение независимого аудита экспертами посторонних организаций.

240. Результаты проведения самоинспекций должны оформляться документально. Протоколы, составленные по результатам проведения самоинспекции, должны включать в себя все наблюдения и, при необходимости, корректирующие действия. Все действия, принимаемые по результатам самоинспекции, необходимо также оформлять документально.

^ 11. Производство стерильных лекарственных средств

§ 1. Общие положения

241. К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, направленные на сведение к минимуму риска контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенами, что во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе, особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, которые должны быть тщательно отработаны и валидированы.

242. Контроль конечной стадии производства или контроль готовой продукции не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества средства.

243. Настоящее приложение не устанавливает детальные методы определения чистоты воздуха, поверхностей и тому подобное по количеству микроорганизмов и частиц.

244. Производство стерильных препаратов должно выполняться в чистых зонах, доступ в которые персонала и/или оборудования и материалов должен происходить через воздушные шлюзы. В чистых зонах должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту. Подаваемый воздух должен проходить через фильтры необходимой эффективности.

245. Различные операции по подготовке компонентов (первичной упаковки), приготовлению препаратов и наполнению должны осуществляться в раздельных зонах внутри чистого помещения.

246. Производственные процессы стерильных лекарственных средств делятся на две категории:

1) предусматривающие финишную стерилизацию, т. е. стерилизацию в герметичной первичной упаковке;

2) выполняемые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.

247. Чистые зоны для производства стерильных средств классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками окружающей среды. Каждый производственный процесс требует определенного уровня чистоты окружающей среды в состоянии «эксплуатации» с тем, чтобы минимизировать риск контаминации средства или используемых материалов частицами или микроорганизмами. Для соответствия требуемым условиям в состоянии «эксплуатации» эти зоны должны проектироваться так, чтобы обеспечить достижение заданного класса чистоты воздуха в состоянии «покоя». Состояние «покоя» - состояние, в котором система чистого помещения полностью готова к функционированию, технологическое оборудование установлено и работает, но производственный персонал отсутствует. В состоянии «эксплуатации» система чистого помещения и производственное оборудование работают в установленном порядке с необходимым числом персонала.

248. Для производства стерильных лекарственных препаратов можно, как правило, выделить четыре класса зон:

1) класс А - локальные зоны для операций с высокой степенью риска, например, зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, осуществления соединений в асептических условиях. Как правило, такие производственные операции обеспечиваются рабочей зоной с ламинарным потоком воздуха. Системы ламинарного потока воздуха должны обеспечивать однородную скорость воздуха 0,45 м/с + 20% (руководящая величина) в рабочем состоянии;

2) класс В – локальные зоны для асептической подготовки и подготовительных работ для зоны А;

3) классы С и D - чистые зоны для выполнения менее ответственных этапов производства стерильной продукции;

249. Классификация зон по аэрозольной контаминации воздуха частицами дана в таблице 1:

Таблица 1

^ Класс чистоты	Максимально допустимое число частиц в 1м³ воздуха, больше или равно (а)
	в состоянии «покоя» (b)		в состояни «эксплуатации» (b)
	0,5 мкм (d)	5 мкм	0,5 мкм (d)	5 мкм
А	3 500	1 (е)	3500	1 (e)
В (c)	3 500	1 (е)	350 000	2 000
С (c)	350 000	2 000	3 500 000	20 000
D(c)	3 500 000	20 000	не определяется (f)	не определяется (f)

Примечание:

1) (а) обозначает, что концентрация частиц с размерами, равными или превышающими указанные значения, показанные в таблице, определяется с помощью дискретного счетчика аэрозольных частиц.

В зоне А следует предусматривать непрерывный контроль концентрации частиц. Рекомендуется предусматривать такой контроль концентрации частиц. Рекомендуется предусматривать такой контроль и в зоне В^.

При текущем контроле зон А и В отбираются пробы общим объемом не менее 1м³. Такой же объем пробы рекомендуется и для зоны С;

2) (b) обозначает, что уровень контаминации частицами, показанный в таблице для оснащенного состояния, должен достигаться через 15-20 мин. (рекомендуемое значение времени восстановления) после завершения процесса при отсутствии персонала. Уровень контаминации частицами для зоны А в эксплуатируемом состоянии должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей продукт, когда продукт или открытая упаковка имеют прямой контакт с окружающей средой.

Допускается, что в процессе наполнения не всегда может быть показано соответствие стандартам по частицам, поскольку сам продукт может выделять частицы или капельки;

3) (с) обозначает, что в зонах В, С и Д кратность воздухообмена должна определяться с учетом размеров помещения, находящегося в нем оборудования и персонала. Для зон А, В и С система подготовки воздуха должна иметь соответствующие фильтры (типа НЕРА);

4) (d) обозначает значения максимально допустимого числа аэрозольных частиц, размерами 0,5 мкм и более в оснащенном и эксплуатируемом состояниях ориентировочно соответствуют классам чистоты по ГОСТ ИСО 14644-1;

5) (е) - предполагается, что в воздухе этих зон частицы с размерами 5 мкм и более должны отсутствовать. Поскольку невозможно статистически достоверно доказать полное отсутствие частиц, для этих случаев установлен предел – 1 частица/м³. Выполнение этого условия следует показать при валидации чистого помещения;

6) (f) - требования к этой зоне и допустимые пределы зависят от характера выполняемых в ней операций;

7) данные требования введены для стран ЕС в сентябре 2003 года. Для производств, выпускающих продукцию для внутреннего рынка, и для стран, не входящих в ЕС:

- непрерывный контроль концентрации частиц может быть заменен на периодический контроль через небольшие интервалы времени, например, перед началом смены и после ее окончания;

- вместо отбора пробы с общими объемом не менее 1м³ может быть использован метод последовательного отбора проб по ГОСТ ИСО 14644-1 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха».

250. Примеры операций, которые нужно выполнять в зонах различных типов, даны в таблицах 2 и 3:

Т а б л и ц а 2

^ Класс чистоты	Примеры операций для продукции, подлежащей стерилизации на завершающей стадии
А	Наполнение продуктом, когда риск чрезвычайно высок
С	Приготовление растворов, когда риск чрезвычайно высок. Фасование продукции
D	Приготовление растворов и компонентов (упаковки) для последующего фасования

Т а б л и ц а 3

^ Класс чистоты	Примеры операций для асептической подготовки
А	Асептическая подготовка и наполнение
С	Приготовление растворов, подлежащих фильтрации
D	Работа с компонентами упаковки после мытья

251. Уровень контаминации частицами, показанный в таблице 1, для состояния «покоя», должен быть достигнут после завершения процесса по окончании короткого периода «очистки», в 15-20 минут (значение для руководства) при отсутствии персонала. Показанный в таблице уровень контаминации частицами для зоны класса А в состоянии «эксплуатации» должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей продукт, в случае когда продукт или открытый контейнер подвергается воздействию окружающей среды.

252. Допускается, что в процессе наполнения не всегда возможно показать соответствие стандартам по частицам, поскольку сам продукт может выделять частицы или капельки.

253. Для обеспечения чистоты зон различных классов по частицам и микробиологической чистоте в состоянии «эксплуатации» необходим контроль этих зон. В асептическом производстве следует регулярно проводить контроль чистоты зон с использованием седиментационного метода осаждения на пластины, отбора проб в объеме воздуха и на поверхностях (например, смывы и контактные пластины). Методы отбора проб, используемые в состоянии «эксплуатации», не должны вносить помехи в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готового средства. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала.

254. Следует также проводить дополнительный микробиологический контроль вне технологических операций, например, после валидации оборудования, выполнения очистки и дезинфекции.

255. Рекомендуемые пределы допустимой микробиологической контаминации чистых зон в состоянии «эксплуатации» даны в таблице 4.

Таблица 4

^ Рекомендуемые пределы микробиологической контаминации (а)
Класс чистоты	В воздухе, КОЕ /м³	Седиментационное осаждение на пластину диаметром 90 мм, КОЕ за 4 часа (b)	Контактные пластины диаметром 55 мм, КОЕ/пластина	Отпечаток 5 пальцев в перчатке, КОЕ/ перчатка
А	<1	<1	<1	<1
В	10	5	5	5
С	100	50	25	-
D	200	100	50	-

Примечание:

(a) - указаны средние значения;

(b) - индивидуальные контактные пластины могут экспонироваться менее чем в течение 4 часов.

256. Для показателей контаминации частицами и микроорганизмами, по результатам контроля (мониторинга), должны быть установлены пределы предупреждения и действия, а также должны быть предусмотрены корректирующие действия, в случае превышения этих пределов.

Blog

Правительство Кыргызской Республики постановляет: Утвердить прилагаемый технический регламент

Содержание