И. Е. Бахлаев Российская медицинская академия последиплом
| Вид материала | Диплом |
СодержаниеБиопрепараты в ампулах Высвобождение цитокинов |
- Котов Сергей Викторович доктор медицинских наук, профессор Савин Алексей Алексеевич, 547.92kb.
- В. И. Александров Учебное пособие. Российская медицинская академия последиплом, 207.44kb.
- В. Н. Летов д м. н., профессор, гоу дпо российская медицинская академия последиплом, 243.16kb.
- О. И. Бегашева Российская медицинская академия последиплом, 267.69kb.
- Г. Г. Автандилов Российская медицинская академия последиплом, 41.29kb.
- Н. Г. Барановская Беларусская медицинская академия последиплом, 139.9kb.
- Российская Медицинская Академия Последиплом, 167.34kb.
- Кувакин Владимир Иванович Заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук профессор, 361.78kb.
- Ушаков Рафаэль Васильевич гоу дпо российская медицинская академия последиплом, 561.82kb.
- Михайлов Андрей Потапович Член корреспондент рамн, профессор Ерюхин Игорь Александрович, 490.58kb.
Противорецидивные возможности биопрепаратов
при онкопатологии
И.С.Ролик, А.И.Агеенко, Р.М.Авясов, И.Е.Бахлаев
Российская медицинская академия последипломного образования,
Институт регенеративной биомедицины, Москва.
Известно, что раковые клетки продуцируют опухолеассоциированные белки, которых очень мало у здоровых людей, но повышенные уровни могут наблюдаться при опухолях. По их динамике можно судить об эффективности проводимых лечебно-реабилитационных мероприятий. На эту роль претендуют многие методы исследования, в том числе и c изучением опухолевых маркеров (24). Однако так называемые опухолевые маркеры, как органоспецифические белки, не имеют высокой чувствительности и не являются специфичными для злокачественных опухолей. Поэтому наиболее предпочтительны те исследования, которые отслеживают динамику специфичных опухолевых белков. К ним относится специфический иммунологический тест по диагностике злокачественного роста на основе выявления таких белков, получивший в отечественной литературе название РО-теста (1, 3, 5).
РО-тест как высокоинформативный иммунологический метод оценки опухолевой прогрессии.
Экспериментально (2) было установлено, что в различных опухолях мышей и человека постоянно функционирует механизм иммунологического распознавания своих собственных эмбриональных поверхностных антигенов - ЭПА-10, который и обеспечивает иммортализацию всех новообразований. Оказалось, что этот эмбриональный поверхностный антиген эволюционно консервативен (одинаков в различных опухолях мышей и человека), устойчив в опухолевой прогрессии (индивидуальное развитие опухоли), является наиболее стабильным маркером всех неопластически трансформированных клеток (1, 2, 4). Он обнаруживается с помощью антиидиотипических антиэмбриональных сывороток, полученных специально разработанным способом иммунизации животных. Специфичность единого антигенного маркера РО-теста обуславливается идиотипом идиотипической детерминантой Т-клеточного рецептора иммунологического распознавания ЭПА-10. Установлено (1, 2, 4), что ЭПА-10 является наиболее стабильным маркером всех опухолей, независимо от их природы, гистогенеза и стадии опухолевой прогрессии. Выход в циркуляцию и адсорбция эритроцитами этих молекул ЭПА-10 имеет существенную диагностическую значимость.
На основе высокой специфичности этого идиотипа (маркера) разработан диагностический тест на опухолевый рост (РО-тест), действующим началом которого является антиидиотипическая антиэмбриональная сыворотка, используемая в модифицированном тесте гемаглютинации эритроцитов (иммуномодификация СОЭ).
Учитывая стабильное появление в крови и сохранение комплексной структуры эмбрионального поверхностного антигена на разных стадиях опухолевой прогрессии, особенно на ранних этапах возникновения новообразований, РО-тест может быть использован в выявлении рецидива первичной опухоли или метастазов после радикально проведенного лечения.
Практический интерес представляют результаты клинический испытаний РО-теста, проведенные в Карельском Республиканском онкологическом диспансере г. Петрозаводска в период с 01.01. 1994 г. по 01.01.99 г. Исследования проводились у 901 больного с различными локализациями онкопроцесса. Диагнозы онкологических заболеваний верифицированы морфологически (5). Исходя из полученных данных (табл. 1), РО-тест показывает высокую степень информативности метода (чувствительность средняя - 83,9 %, специфичность средняя - 84,6 %).
Таблица 1. Диагностическая эффективность РО-теста.
| Клинический диагноз | Кол-во больных | Тест положит. | Тест отрицат. | Чувствитель- ность |
| Рак молочной железы Рак легкого Рак желудка Рак ободочной кишки Рак прямой кишки Рак почки Рак мочевого пузыря Опухоли гениталий Рак щитовидной железы | 189 461 84 36 45 19 36 16 15 | 158 388 69 31 38 17 29 14 12 | 31 73 15 5 7 2 7 2 3 | 83,5 84,2 82,1 86,5 84,4 89,5 80,6 93,8 80,0 |
В целом, по нашим данным (4), исходя из накопленного экспериментального материала, тест характеризуется следующими показателями: чувствительность 76,1-93%, специфичность 66,6-94% в зависимости от локализации и клинической стадии опухолевого процесса. Абсолютное значение коэффициента более 1,5 или равно 1,5 указывает на факт высокой вероятности злокачественного опухолевого роста.
В настоящем исследовании РО-тест рассматривался в качестве метода, указывающего на появление очагов трансформированных клеток у больных, осуществивших радикальное лечение рака и находящихся на противорецидивном этапе реабилитации.
Органопрепараты и фитопрепараты – основные противорецидивные средства.
Базовыми биосредствами выступали органопрепараты-композиты из иммунокомпетентных органов и тканей травоядных животных тимуса, лимфузлов, плаценты, селезёнки, печени и др. (6, 17, 25, 30) и фитопрепараты серии Helixor из омелы белой (табл. 2).
Таблица 2. Биопрепараты для адьвантной терапии больных раком.
Биопрепараты в ампулах | Состав |
| NeyTumorin | Placenta mat., Thymus juv., Funiculus umbilicalis fet., Testes juv., Hepar, Epiphysis, Diencephalon, Ren, Glandula suprarenalis, Glandula thyreoidea, Medulla ossis, Pulmo, Pancreas, Lien, Mucosa intestinalis (fet.+juv.) |
| membranoSOME | Липосомы из Chorion fet., Hepar fet., Mucosa intestinalis crassi fet., Mucosa intestinalis tenuis fet, находящиеся в физрастворе из Thymus juv., Glandula lymphonodi и Lien |
| Nеуthуmun f+k | Thymus fet., Thymus juv. |
| Lien | Lien fet., Lien juv. |
| Helixor | Лектины, вискотоксины и другие биологически активные вещества омелы белой, растущей на ясене |
Все использованные препараты, как в изолированном применении, так и в комбинации со специфической противоопухолевой терапией, оказывают дозозависимый цитостатический и цитотоксический эффекты с одновременным нормализующим и восстанавливающим действием на функции органов и систем (костного мозга, лимфатической системы, печени, желудочно-кишечного тракта) при проведении химио- или радиотерапии. Также известно, что они при изолированном использовании не вызывают усиления роста опухолей, имеют цитостатические свойства, обладают мощным восстанавливающим эффектом на гомологичные органы человека и широко используются в целях иммунореабилитации больных с различной иммунной патологией, включая злокачественные опухоли (7, 23, 29, 30, 32, 33).
Так, для адъювантной терапии рака, восстановления или поддержания функций костного мозга и лимфатической системы широко используются органопрепараты из тимуса. Известно более 10 000 экспериментальных и клинических работ, посвященных изучению действия пептидов и липидов тимуса (7, 15). Установлено их влияние на различие стадии созревания лимфоцитов. Например, тимозин α1 и тимулин, оказывая стимулирующее влияние на стволовые клетки, способствуют дифференцировке и пролиферации лимфоидного ростка костного мозга, повышают функциональные свойства Т-лимфоцитов, усиливают синтез и секрецию цитокинов, влияют на эндокринные железы. Высокие концентрации тимозинов α1, β3, β4, фракции-5 тимуса усиливают дифференцировку стволовых клеток костного мозга в протимоциты. Тимозин α1 сенсибилизирует СД4- и СД8-тимоциты. Тимозины α1 и α7 и фракция-5 тимуса обеспечивают созревание лимфоцитов из тимоцитов в тимусе. Даже незначительные концентрации фракции-5 тимуса и α-тимозинов стимулируют дифференцировку лимфоцитов в периферической лимфоидной ткани в Т-хелперы и Т-супрессоры, также в натуральные киллеры. Фракция-5 тимуса повышает цитотоксичность Т-лимфоцитов и обеспечивает повышения вирусной и опухолевой резистентности организма. Через контакт пептидов тимуса с Т-лимфоцитами осуществляется экспрессия рецепторов к моноцитам и лимфоцитам (CD3/4/8), повышается реакционность ИЛ-2 и гамма-интерферона (8, 13, 14, 16).
Пептиды тимуса нашли широкое использование в иммунореабилитации для поддержания и восстановления иммунитета при химио- и радиотерапии лимфом (13), лёгочных карцином (28), метастазов меланомы (8), рака молочной железы (14, 31), профилактике и лечении вирусных, бактериальных и грибковых инфекций у онкологических больных (11), улучшения качества и продолжительности жизни у больных с прогрессирующими опухолями. Органопрепарат Neythymun из тканей фетального и ювенильного тимуса в инъекциях является эффективным средством из пептидов и других биомолекул тимуса (25, 33), используемым для этих целей. Аналогичными эффектами обладает органопрепарат из биомолекул селезёнки Lien (20).
Основным комплексным органопрепаратом, используемым зарубежными исследователями (21, 26) в онкологической практике, является биокомпозит NeyTumorin в инъекциях на основе биофакторов и биомолекул из тимуса, плаценты и других органов травоядных животных. Он обладает подчеркнутыми цитотоксическими свойствами in vitro (18, 29). Исследования показывают (27), что в изолированном применении NeyTumorin угнетает синтез ДНК и белка опухолевых клеток, тем самым подавляет их рост. Кроме того, препарат стимулирует синтез интерферона, фагоцитоз, гуморальный иммунный ответ, лейкопоэз.
Многолетний опыт изолированного применения NeyTumorin свидетельствует о регрессии ряда злокачественных опухолей, в особенности их метастазов: злокачественной тимомы, канцероматозного лимфангоита средостения после струмэктомии при раке щитовидной железы, лимфогранулематоза, канцероматозного плеврита и метастазов в лимфузлах после мамэктомии при раке молочной железы и др. (6, 9, 10, 19, 12, 22, 23, 27, 33).
Терапевтические и восстановительные эффекты NeyTumorin резко усиливаются при одновременном инъецировании с композитом membranoSOME (9, 18, 21). При изолированном применении препарат обладает выраженными иммунопротекторными и иммуностимулирующими эффектами, используется для профилактики опухолей, поддерживающей терапии больных с опухолевой прогрессией и в качестве средства иммунореабилитации при проведении специфической терапии. Одно из важных его назначений – усиление органотропной, противоопухолевой терапии органопрепаратов NeyTumorin, Neythymun, Lien, повышение радио- и химиорезистентности здоровых тканей и повышение чувствительности опухолевых тканей к радио- и химиотерапии (26, 23, 32).
Основное назначение экстрактов из омелы белой Helixor – поддерживающая, симптоматическая, профилактическая, противорецидивная и иммуномодулирующая терапия. Это - растительные иммуномодуляторы и цитостатики, использование которых при онкологической патологии началось еще в начале прошлого века. В настоящее время омелотерапия опухолей и использование экстрактов омелы в реабилитации больных раком заняли свое достойное место в многочисленном арсенале биологических средств. Препараты омелы используются как самостоятельный вид терапии опухолей, так и в комбинации с цитостатиками, лучевой терапией и хирургическим методом лечения, а также в целях иммунореабилитации больных, проходящих специфическое лечение, на этапе противорецидивной реабилитации, для поддерживающей терапии.
В работах зарубежных авторов показана высокая иммуномодулирующая эффективность препаратов из омелы белой при злокачественных опухолях. В частности, J.Hellan с соавт. (34), приводит данные об использовании препаратов из омелы белой при оперированных карциномах молочной железы. На статистически достоверном материале авторами показано, что использование омелатерапии у больных, перенесших радикальную мастэктомию, со II стадией рака обеспечивает 15-летнюю выживаемость около 40% больных, в то время как использование лучевой терапии – лишь 20%. Наиболее значимые различия получены у больных III стадией рака: при использовании традиционных схем лечения 6-летняя выживаемость была равна нулю, а при сочетании с омелотерапией – 28%, 10-летняя – 22%, 14-летняя – 9%. При этом статистически достоверных различий между выживаемостью больных в I стадии рака молочной железы между традиционной схемой лечения и биотерапией не установлено (сроки наблюдения – 14 лет).
Противоопухолевое действие омелы белой реализуется двумя путями: цитотоксичностью лектинов 1, 2 и 3 и вискотоксинов и иммунными сдвигами в организме, как специфическими, так и неспецифическими (35). Содержащиеся в экстрактах омелы белой, олиго- и полисахариды активируют натуральные киллеры против опухолевых клеток, а вискотоксин и 5000-D-пептид обладают иммуномодулирующим действием (36).
При использовании хеликсора неспецифический ответ иммунной системы характеризуется активацией субпопуляций лимфоцитов СД56, СД25. Кроме того, активируются Т-хелперы СД4: Th1 (стимуляция синтеза интерлейкина ИЛ-2 и гамма-интерферона), Th2 (стимуляция синтеза интерлейкинов ИЛ-5, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-10), увеличивается синтез иммуноглобулинов IgG2 (активация Th1), IgM, IgG1 (активация Th2), усиливается их цитотоксическая активность и активность макрофагов (37) (рис. 1).
 | | Хеликсор | | | | |||||||||||||||||||||||||
| | | Активация | | | | |||||||||||||||||||||||||
| | | макрофагов | лимфоцитов | | | |||||||||||||||||||||||||
     | | Высвобождение цитокинов | | | | |||||||||||||||||||||||||
| | ФНО-α | Интер- лейкины 1, 2, 6 | Гамма- интерферон | Гранулоцитарно- макрофагальный колониестимулиру-ющий фактор | | |||||||||||||||||||||||||
   | | | | | | |||||||||||||||||||||||||
| Повышение температуры | | Увеличение количе- ства лейкоцитов (лимфоцитов, эозинофилов | | Увеличение иммуноглобу-линов IgG | | |||||||||||||||||||||||||
| | Стимуляция фагоцитоза, естественных киллеров | | Рост цитотоксической активности комплемента | | Повышение содержа- ния эндорфинов | |||||||||||||||||||||||||
| | | | | | | |||||||||||||||||||||||||
| | | | | | | |||||||||||||||||||||||||
| | Торможение роста опухоли | | Улучшение общего состояния, повышение качества и продолжительности жизни | | Аналгезирующий эффект | | ||||||||||||||||||||||||
Рис. 1. Реализация иммуномодулирующего эффекта экстрактов омелы белой у больных раком.
Характеристика больных и методика исследования.
В нашей работе приняли участие 22 больных (табл. 3), находящихся на противорецидивном этапе реабилитации, с показателем РО-теста выше 1,5 единиц. С целью снижения риска опухолевой прогрессии и повышения противоопухолевого иммунитета они использовали комплекс вышеперечисленных биопрепаратов.
Таблица 3. Характеристика больных.
-
Диагнозы
Количество больных
Аденокарцинома молочной железы
12
Колоректальный рак
4
Рак тела матки
1
Рак яичников
3
Гипернефрома
2
Основная схема состояла из внутримышечных инъекций 2-х композитов NeyTumorin и membranoSOME при курсовом применении 15 ампул каждого 3 раза в неделю и подкожных инъекций Helixor (30 ампул 3 раза в неделю). Выбор типа хеликсора осуществлялся индивидуально in vitro по степени индуцированной митогенной активности лимфоцитов. Для чего исследовалось митогенное действие 3-х экстрактов омелы: яблоневой (Helixor M), пихтовой (Helixor A), сосновой (Helixor P). Препарат, вызывавший наибольшую индукцию митоза лимфоцитов, использовался в последующем для противорецидивной терапии.
Больным, имевшим в анамнезе пониженную инфекционную резистентность, часто болеющим инфекциями респираторного тракта, лакунарными ангинами, с очагами хронического воспаления во внутренних органах (холециститы, пиелонефриты, колиты и др.), проходящим санацию зубных очагов, дополнительно инъецировались Neythymun и Lien. В межинъекционные дни осуществлялось сублингвальное применение капельных форм этих препаратов. В качестве средства вспомогательной терапии для восполнения дефицита нутриентов использован отечественный ортомолекулярный комплекс астровит.
Исследование показателей РО-теста проводилось до и после курса противорецидивной биотерапии.
Результаты и выводы.
При фоновом исследовании альфа-коэффициентов злокачественности РО-теста у всех пациентов обнаружены его повышенные значения - выше 1,52. Это согласуется с имеющимися данными (1, 4) о высоком фоновом значении РО-теста у онкологических больных, прошедших радикальное лечение, как свидетельство повышенной онкологической готовности данного контингента.
После проведенного курса противорецидивной терапии повторное исследование РО-теста показало снижение его значений у всех больных ниже 1,5 при индивидуальном разбросе 1,41-1,48, что свидетельствовало о снижении риска опухолевой прогрессии.
В последующем с целью выявления случаев повышенного онкологического риска больные проходили профилактическое исследование на РО-тест 2 раза в год. В случае превышения его альфа-коэффициента злокачественности до 1,5 единиц и выше повторно проводился 2-х месячный цикл противорецидивной терапии вышеназванными препаратами с последующей постановкой РО-теста.
По нашим данным, в большинстве случаев рост показателя РО-теста наблюдается примерно через 1 год после проведенной противорецидивной терапии. Это, с одной стороны, свидетельствует о повышении риска опухолевой прогрессии, а с другой стороны – о необходимости проведения противорецидивной терапии. При этом следует отметить, что зарубежные авторы (19, 22, 29, 33) считают необходимым проведение такой противорецидивной терапии не менее 2-3-х раз в год, что по финансовым соображениям не является достаточно оправданным, но с точки зрения перестраховки от рецидива рака целесообразным.
При используемом подходе у 22 больных в наблюдаемые сроки от 1 до 4-х лет, когда критерием назначения противорецидивной терапии являлись высокие показатели РО-теста, мы не получили ни одного случая рецидива заболевания.
Таким образом, предварительные результаты свидетельствуют о несомненной противорецидивной эффективности комбинированного применения органопрепаратов NeyTumorin, membranoSOME, Neythymun, Lien и фитопрепарата из омелы белой Helixor. Это даёт основание рассматривать их в качестве специфических противорецидивных средств для онкобольных. В целом, согласно полученным предварительным данным, можно считать оправданным применение предложенной схемы противорецидивной терапии, направленной на лечение очаговой инфекции, повышение резистентности к инфекционным заболеваниям, поддержание противоопухолевого иммунитета, на основе применения специфических противорецидивных препаратов при выходе показателей РО-теста за пределы нормы (свыше 1,5). Кроме того, полученные данные свидетельствуют о целесообразности использования РО-теста в мониторинге больных на противорецидивном этапе реабилитации. Выход значений РО-теста за пределы нормы является объективным высокочувствительным клиническим критерием необходимости проведения противорецидивной терапии онкобольным после проведенного радикального лечения.
Заключение.
В заключение следует отметить, что использование органопрепаратов и фитопрепаратов из омелы белой целесообразно не только на противорецидивном, но и на других этапах реабилитации больных раком (табл. 4). На этапе проведения специфического консервативного или хирургического лечения эти препараты способны поддержать иммунитет, гемопоэз, функции кишечника, печени, почек, хорошо купируют явления интоксикации, предупреждают токсические осложнения, повышают эффективность противораковой терапии, обеспечивают абластику во время операции. На этапе поддерживающей терапии опухолевой прогрессии их целесообразно использовать по симптоматическим показаниям, для поддержания функций поражённых опухолью органов, стимуляции противоопухолевого иммунитета, оказания цитотоксического и цитостатического эффектов на злокачественную опухоль.
Таблица 4. Эффективность сочетанного применения органопрепаратов и фитопрепаратов омелы белой хеликсор в реабилитации больных раком.
| Этапы реабилитации | Цель использования органопрепаратов и фитопрепаратов омелы белой хеликсор | Эффек-тивность | |
| Консервативная терапия опухолевой болезни (химио-, гормоно-, радиотерапия) | - повышение эффективности противораковой терапии - поддержание иммунитета, гемопоэза, функций ЖКТ, почек и др. - купирование явлений интоксикации - профилактика осложнений | +++ +++ ++ +++ | |
| Оперативное | до | - обеспечение абластики | +++ |
| лечение | после | - профилактика осложнений - повышение регенеративных возможностей оперированных тканей | +++ +++ |
| Опухолевая прогрессия | - поддержание функций поражённых опухолью органов - симптоматическая терапия | ++ + | |
| Стабилизация роста опухоли | - цитотоксическое и цитостатическое действие - стимуляция противоопухолевого иммунитета - поддержание функций пораженных опухолью органов | ++ +++ +++ | |
| Адъювантная терапия (профилактика рака) | - поддержание противоопухолевого иммунитета | +++ | |
Литература.
1. Агеенко А.И., Авясов Р.М., Бахлаев И.Е., Ерхов В.С., Васильева Н.С., Балюра А.В., Федосова Н.Ф. Результаты клинических испытаний нового метода диагностики (РО-тест) злокачественных опухолей. В сб.: Успехи теоретической и клинической медицины. Вып.3. М.: РМАПО. 1999. С.365-366.
2. Агеенко А.И., Бахлаев И.Е., Ерхов В.С. Новая общая теория канцерогенеза и на ее основе универсальный метод диагностики злокачественных опухолей. В кн.: Проблемы биомедицины на рубеже XXI века. М.: РАЕН. 2000. С.31-34.
3. Агеенко А.И., Ерхов В.С. Универсальный метод диагностики злокачественного опухолевого роста. В кн.: Актуальные проблемы колопроктологии. Нижний Новгород. 1995. С.70-71.
4. Бахлаев И.Е., Олейник Е.К., Агеенко А.И. Сравнительный анализ иммунологических методов исследования в скрининге, диагностике и мониторинге рака легкого// Онкология. 2000. Т.2. N.1-2. С.60-63.
5. Бахлаев И.Е., Белов В.М. Результаты клинического испытания диагностического теста на опухолевый рост (РО-теста). Отчет. Петрозаводск: республиканский онкологический диспансер. 1999. 7 с.
6. Биомолекулярные препараты vitOrgan. М., 2001. 60 с.
7. Ролик И.С. Биопрепараты в реабилитации больных раком. М.: Арнебия. 2000. 282 с.
8. Bernengo M.G. et al. Thymostimulin therapy in melanoma patients: Correlation of immunologic effects patients with clinical course// Clinical Immunology and Immunopathology. 1983. 28. 311-324.
9. Biologische Tumorbehandlung mit NeyTumorin. Ostfildern: vitOrgan. 1996. 15 S.
10. Brillinger G.-U. Aktive Patienten-Spezifische Immuntherapie zur Tumerbehandlung. Sonderdruck aus: Krebsforum. SynMed-Verlag. 1992. N. 23.
11. Coeugniet E.G. Rezidivierende Herpes-labialis-Infektionen: Zellvermittelte Immunitat und Immunomodulation// Onkologie. 1989. 12. 48-55.
12. Domagk G.F. Kombinationstherapie mit Zytostatika und NeyTumorin. Therapiewoche. 1986. 36. Heft 25. 2770-2772.
13. Federico M. et al. Effects of Thymostimulin with combination chemotherapy in patients with aggressive Non-Hodgkins Lymphoma// Am J Clinic Oncol. 1995. 18 (1). 8-14.
14. Gonnelli S., Petrioli R., Cepollaro C. Thymostimulin in Association with Chemotherapy in Breast Cancer Patients with Bone Metastases// Clin Drug Invest. 1995. 9 (2). 79-87
15. Hager E.D. Komplementare Onkologie. Stockdorf: Forum-Medizin. 1998. 256 S.
16. Hager E.D. Bedeutung der Thymusdruse in der Onkologie// Curriculum Oncologicum. 1993. 02/3. 68-72.
17. Heine H. Lehrbuch der biologischen Medizin. Stuttgart: Hippokrates-V.1991.186 S.
18. Lange O.F. Piloterfahrungen mit NeyTumorin-Sol bei der Behandlung generalisiert-metastasierender Mamma-Karzinome//Therapiewoche. 1984. 34. 71-73.
19. Lange O.F. Zytoprotektive adjuvante Tumortherapie bei Mammakarzinom. Ärztezeitschrift für Naturheilverfahren. 1984. 10. 25. 615-618.
20. Maar K. Verbesserung des Allgemeinzustandes von Tumorpatienten durch die orale Applikation eines Milzpeptidpräparates//Erfahrungsheilkunde. 1998. 2. 60-64.
21. Männel M. Hochdosierte NeyTumorin Sol-Therapie bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen. Der Kassenarz. 1995. Heft 31-32. 35-36.
22. Mayr A., Buttner M. Untersuchungen über Stimulierung unspezifischer Abwehrmechanismen durch NeyTumorin//Therapiewoche. 1984.34.43-46.
23. Munder P.G., Stiefel Th., Wildmann K.H., Theurer K. Antitumorale Wirkung xenogener substanzen in vivo und in vitro. Onkologie. 1982. 5. 2. 2-7.
24. Nowicky J.W., Greif M., Hamler F.// J. Tumor Marker Oncol. 1988. 4. 463-465.
25. Peter H. Tumortherapie mit Organsubstanzen//Die Heilkunst. 1981. 8. 94-96.
26. Peter H. Revitalisierung und Resistenzsteigerung gegen Infekte und Tumoren durch die Zytoplasmatische Therapie. Die Heilkunst. 1982. Heft 12. 95.1-4.
27. Reichel M., Franke L., Konrad R.M. Pilotstudie zum Einfluss von NeyTumorin-Sol auf Immunparameter von Karzinompatienten. Neturheilpraxis mit Neturmedizin. 1998. 5. 805-808.
28. Salvatti F., Rasi G., Portalone L. et al. Combined Treatment with Thymosin-alpha1 and Low-Dose Interferone-alpha after Ifosfamide in Non-small Cell Lung Cancer: A Phase II Controlled Trial// Anticancer Res. 1995. 15. 1-5.
29. Theurer K.E. Innovative Biotherapie: Forschritte d. Zell-, Molekular- u. Immunobiologie. Stuttgart: Hippokrates-Verlag. 1987. 304 S.
30. Theurer K.E. Pharmakologie: Eingliederung der Therapie mit makromolekularen Organextrakten in die moderne Pharmakologie. Kassenarzt. 1981. Heft 21. № 12. S.2-5.
31. Trutwin H. Weiterfuhrende Untersuchungen uber klinische Erfahrungen im onkologischen Bereich mit peroral applizierten Thymusextrakt bei Mamma-Ca-Patientinnen// Krebsgeschehen. 1986. 18. 1-11.
32. Wrba H. Kombinierte Tumortherapie. Grundlagen, Möglichkeiten und Grenzen adjuvanter Methoden. Stuttgart: Hippokrates Verlag. 1995.
33. Wrba H. Den Darmkrebs biologisch in die Zange nehmen. Ärztliche Praxis. 1997. 73. 4-5.
34. Hellan J., Salzer G., Wutzlhofer F. Das operierte Mammakarzinom – Retrospektive Auswertung. In: Krebs und Alternativmedizin. Heidelberg: Springer-Verlag. 1990. 29-35.
35. Scheffler A., Fiebig H.H., Kabelitz D., Metelmann H.R. Zur direkten Zytotoxizitat von Mistelpraeparaten//Efahrungsheilkunde. 1993. 6. 338-346.
36. Beuth J. Komplementarmedizin bei Krebspatienten// Forschung und Praxis. 1996. 15. 216-220.
37. Hajto T., Hostanska K., Gabius H.J. Zytokine als Lektin-induzierte mediatoren in der misteltherapie// Thetapeuticon. 1990. 4 (3). 136-145.