Биологические и эпидемиологические эффекты облучения в малых дозах

Вид материала

Документы

Содержание 4. Обычно используемые аргументы «за» 5. Взаимодействие радиации с другими факторами канцерогенеза 5.1. Сходство процессов 5.2. Адаптивный ответ 5.3. Следствия из «законности» гипотезы ЛБК 5.4. Открытые вопросы 6. Взаимодействие между событиями радиационных попаданий 7. Последствия взаимодействий 8. Добавочные аргументы против лбк

Подобный материал:

• Эффекты облучения в твердых телах, 247.82kb.
• Алкоголь… Практически все мы употребляем алкоголь, кто-то очень редко, исключительно, 78.97kb.
• Статья Общие положения > Настоящие Требования к выдаче Свидетельства о допуске к работам, 138.38kb.
• Трии, служит тезис о принципиальной допустимости, приемлемости, а порой даже благотворности,, 411.15kb.
• Курсовая работа тема: «Алкалоиды и история их открытия», 101.03kb.
• Некоторые нерешенные вопросы в исследовании сенсорной системы у человека и ее обусловленности, 144.69kb.
• Тверской Государственный Университет Химико-Биолого-Географический факультет Кафедра, 103.37kb.
• Травы Гекаты в роли целителей, 2705.54kb.
• Дозы излучения и единицы измерения, 180.6kb.
• Болезнь, характеризующаяся непреодолимым влечением к наркотикам (напр., морфину), вызывающим, 19.62kb.

3. РАК

Рак является следствием многократных повреждений ДНК в отдельной клетке. Молекулы ДНК относительно нестабильны, и они подвергаются многочисленным атакам. Эти атаки могут быть вызваны непосредственно следующим (или же могут являться следствием нижеприведенных причин):

• Ошибками при репродукции (делении).
  
• Кислородными радикалами в клетке, которые обусловленными естественным метаболизмом, химическими веществами, ионизирующей радиацией и другими агентами.
  
• Так называемыми «канцерогенами».
  
• Прямой передачей энергии ионизирующей радиации молекулам ДНК.
  
• Тепловой нестабильностью этих молекул.
  
• И так далее.
  

Если бы мы не имели никаких систем защиты и репарации против этих атак или их последствий, то мы бы не выжили.

Системы защиты и репарации функционируют на трех уровнях:

1) Предотвращают повреждения ДНК (например, удаляя радикалы с помощью клеточной детоксикационной системы).

2) Восстанавливают все же возникающие повреждения (с помощью разнообразных, комплексных, очень сложных и эффективных систем репарации).

3) Элиминируют клетки, которые нерепарированы⁵³ или же репарированы некорректно (например, подавляя их пролиферативную способность, вызывая апоптоз, запрограммированное самоубийство сильно поврежденных клеток, или же стимулируя иммунную систему органа, устраняющую измененные клетки). В качестве количественных примеров хочу привести несколько величин [1]:

Главные атаки на ДНК осуществляются окислительными радикалами, а основное происхождение радикалов в клетках человека — естественный метаболизм. В его ходе за день генерируется приблизительно 10⁹ (десять в девятой степени) радикалов на каждую клетку. Эти радикалы очень эффективно устраняются детоксикационной системой, так что только каждый 1000-й радикал способен индуцировать повреждения в ДНК. Получается порядка 10⁶ (десять в шестой степени) повреждений ДНК на клетку за день. Именно эти повреждения являются целью систем репарации. В результате все, кроме одного из 10.000 повреждений успешно восстанавливаются без каких-либо дальнейших последствий. Таким образом, остается приблизительно 100 (сто) «постоянных модификаций структуры ДНК» (persistent DNA-alterations) на клетку в день. В дальнейшем их количество снижается еще на два порядка последующими системами элиминации.

Исходя из приведенной оценки, можно сделать вывод, что в сумме естественный метаболизм создает приблизительно одну мутацию на клетку в день. При нашей продолжительности жизни мы накапливаем приблизительно 30.000 подобных мутаций в каждой из стволовых клеток. Большинство из этих мутаций безопасны, но у приблизительно 30% населения они приводят к раку, преимущественно в старшем возрасте.

Таким образом наши клетки не находятся в покое или мире. Напротив, они претерпевают постоянные атаки, в отражении которых участвуют механизмы защиты (включая межклеточные эффекты). Ввиду огромного количества атак, развитие рака, по-видимому, более зависит от эффективности систем защиты, репарации и элиминации, чем от количества атак. Это предположение поддерживается лабораторными экспериментами, опытами на животных и наблюдениями за индивидуумами с врожденной высокой вероятностью возникновения рака.

Итак, целый комплекс из 10⁹ (десяти в девятой степени) независимых от излучения радикалов, ведущий к одной мутации на клетку в день, может быть количественно сравнен с воздействием ионизирующей радиации. При низких дозах — в пределах ЕРФ, — каждая клетка поражается ионизирующей частицей только один или два раза в год (что дает около 5 10^–3 — пять умноженное на десять в минус третьей степени — попаданий на клетку в день). Вследствие действия систем защиты, репарации и элиминации, только одно из приблизительно 50.000 таких попаданий создает мутацию в поражаемой клетке [1]. Как легко можно заметить, частота мутаций при низких дозах радиации приблизительно на 7 порядков величины ниже, чем от естественного метаболизма! Неблагоприятные эффекты низких лучевых доз — действительно очень редкие события {21}.


4. ОБЫЧНО ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ АРГУМЕНТЫ «ЗА»

За отсутствием прямых наблюдений гипотеза ЛБК обычно основывается на следующих трех аргументах:

1) Радиационные поражения клеток происходят стохастически, то есть, они имеют статистическое распределение.

2) Рак развивается моноклонально, то есть, от единственной трансформированной клетки.

3) Репарация повреждений ДНК может происходить с ошибками — при этом процессе встречаются неудачи.

Эти аргументы кажутся верными:

а) Потому, что при воздействии радиации в области малых доз поражается только небольшой процент от клеток в ткани, что, несомненно, пропорционально дозе {22}.

б) Потому что, как нам ныне известно, рак действительно развивается из единственной трансформированной клетки.

в) И потому, что биологические системы, вероятно, никогда не работают полностью надежно.

Но даже если эти аргументы верны, из них не следует заключение о «линейности». Это заключение просто не укладывается в законы логического мышления. Я попробую проиллюстрировать логическую проблему. Вот пример из животного мира.

Каждый знает мышей. И каждый знает собак. Причем мы легко можем признать, что «собаки больше по размеру, чем мыши». Наблюдение указывает нам, что это предположение является истинным. Но опыт сообщает нам, что мы не должны делать из этого заключения, что «собаки являются самыми большими животными на земле». Это заключение неверно, потому что оно игнорирует дополнительные возможности, а именно: возможность существования еще бóльших животных.

Та же самая логическая проблема имеет силу в случае «радиация и рак». Имеются два возможных эффекта, которые игнорируются и ошибочно не принимаются во внимание, когда «линейность» выводят из упомянутых трех аргументов:

1) Существование других причин возникновения рака и возможных взаимодействий между радиацией и уже проявившимися раковыми образованиями, вызванными другими причинами.

2) Возможность взаимодействия между эффектами радиационного поражения по отношению к индивидуальным клеткам.

5. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ РАДИАЦИИ С ДРУГИМИ ФАКТОРАМИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Не имеется сомнений, что существуют другие причины рака. Как уже указывалось, их значительно больше, чем обусловленных излучением. При обсуждении возможных взаимодействий мы должны рассмотреть два аспекта:

1) Сходство процессов развития рака (cancer generation).

2) Стимуляцию защиты, репарации и систем элиминации — так называемый «адаптивный ответ».


5.1. Сходство процессов

Насколько сходны процессы, которые протекают начиная от инициации до развитого рака? В частности, насколько подобны они для радиации и для других причин рака?

Первичный эффект излучения в ткани — возбуждение и ионизация атомов и молекул. В некоторых случаях это непосредственно ведет к повреждениям ДНК. Однако более часто молекулы ДНК повреждаются химическими атаками радикалов, которые создаются в процессе ионизации. Исходя из химического состава ткани, большинство этих радикалов — продукты ионизации молекул H₂O. Они повреждают ДНК через свой окислительный потенциал.

А как действуют другие факторы канцерогенеза? Для главного, «спонтанного» фактора, то есть, естественного метаболизма, уже было сказано применительно к раку, что он (метаболизм) только генерирует радикалы, причем — в значительной степени идентичные продуктам радиолиза. Таково же действие и множества других факторов канцерогенеза; все они создают — по крайней мере как часть их эффектов, — идентичные радикалы.

А остальное — простые логические заключения:

• Идентичные радикалы ведут себя тождественно в клетках, в частности, они производят идентичные повреждения ДНК.
  
• Идентичные радикалы могут устраняться теми же самыми детоксикационными системами клеток.
  
• Идентичные повреждения ДНК могут быть восстановлены теми же самыми системами репарации.
  
• Идентичные повреждения ДНК могут быть удалены теми же самыми системами элиминации.
  

Следовательно, обеспечено подобие, по крайней мере, для преобладающей части процессов. И важно иметь в виду соотношение спонтанных и радиационно-индуцированных атак и мутаций.

5.2. Адаптивный ответ

Второй аспект — адаптивный ответ, то есть, стимуляция защиты, репарации и систем элиминации низкими дозами радиации. Как уже говорилось, эти системы работают с очень высокой степенью надежности. Пока мы все еще далеки от понимания, как они действительно работают. Но, исходя из большого количества наблюдений, мы знаем, что эти процессы не действуют с постоянной интенсивностью и с постоянной эффективностью, что они отрегулированы применительно к фактическому уровню воздействующего фактора. Это находится в соответствии со всей эволюцией механизмов защиты, которые дают возможность существовать жизни. Только тогда, когда воздействие превышает некоторый уровень, механизмы защиты начинает зашкаливать и их эффективность снижается.

В частности, многочисленные эксперименты с различными клеточными линиями и различными животными показывают, что клетки и животные имеют бóльшую резистентность к канцерогенным воздействиям (будь то радиация или любой другой источник), если они предварительно облучены в низких дозах. Другими словами: у облученных в адаптирующей дозе клеток и животных выявляется меньшее количество раковых образований, чем у не адаптированных. То есть, предварительное облучение уменьшает частоту (число) раковых образований. Последнее отчетливо противоречит ЛБК. В процессе адаптации явно участвует стимуляция некоторых или всех процессов защиты, репарации и элиминации.


5.3. Следствия из «законности» гипотезы ЛБК

Таким образом, процессы генерации рака сходны, а адаптивный ответ существует. Что же это означает в действительности для «законности» гипотезы ЛБК?

Сторонники указанной гипотезы часто подчеркивают, что защита, репарация, и системы элиминации никогда не функционируют полностью безошибочно. Следовательно, заключают они, даже если радиация стимулирует эти системы, подобная стимуляция может уменьшить наклон кривой функции «Доза — эффект» для радиации, но никогда не уменьшит его до нуля (создавая порог для канцерогенных эффектов излучения), и это никогда не приведет к нелинейности указанной функции в области низких доз.

Но подобное заключение неточно, потому что оно не принимает во внимание существование других причин рака и возможности взаимодействия радиации с их эффектами через адаптивный ответ. Сторонники ЛБК обращаются с раком и радиацией как с закрытой системой, в то время как это с очевидностью неверно! Радиация — не единственная причина рака. Поэтому упомянутое заключение неверно, точно так же, как собаки не могут быть оценены как самые большие животные на земле.

Всякий раз, когда существуют другие причины рака, а облучение способно уменьшать их эффекты, мы должны рассматривать в качестве возможных эффектов радиации и индукцию раков, и сокращение числа их образования. Общий эффект радиации на частоту выхода раков складывается только как баланс из этих двух отдельных эффектов. Он может иметь нулевое или даже отрицательное значение при малых дозах (то есть, благоприятное действие), а кривая «Доза — эффект» легко может иметь порог.

Следует уяснить, что порог никоим образом не противоречит предположению о том, что радиация всегда индуцирует некоторое число раковых образований. Но при этом радиация вызывает также снижение числа «других» раковых образований в качестве второго эффекта. Игнорирование данного снижения — фундаментальная ошибка в аргументации «за» ЛБК. Факт наличия или отсутствия порога зависит исключительно от относительного вклада двух эффектов. Если преобладает радиационно-обусловленное снижение раковых образований, то облучение уменьшает частоту раков, а на верхней границе этой области доз существует порог. Такая сверхкомпенсация продемонстрирована в уже упомянутых экспериментах, и она может быть общим феноменом для области низких доз, где количество «других» раковых образований всегда намного выше, чем индуцированных излучением. Вопреки этому, в области высоких доз радиационно-индуцированные раковые образования, конечно, преобладают, ведя к увеличению общего числа канцерогенных эффектов.

Другая попытка поддержки ЛБК основана на том факте, что радиация приводит к сравнительно высокому проценту ДР (двунитевых разрывов) в ДНК, и что эти ДР являются намного более труднорепарируемыми. Эти аргументы верны, но они не устраняют основной недостаток пренебрежения возможными взаимодействиями радиации с эффектами других источников рака. Процент ДР и трудность репарации их — просто часть общего числа закономерностей, приводящих к индукции радиацией раковых образований. Ничто не может устранить потребности в [учете] баланса между этим числом и количеством сниженных радиацией «других» раковых образований. И остается имеющей силу основная недопустимость ЛБК, также, как и экспериментальные доказательства сверхкомпенсации. Пока мы имеем другие факторы канцерогенеза, а радиация способна взаимодействовать с их эффектами, аргументация «за» ЛБК не может быть поддержана!

5.4. Открытые вопросы

Адаптивный ответ — принципиально доказанный факт. Только его степень может обсуждаться, но ничто не может устранить потребности в балансе отрицательных и положительных эффектов радиации.

Все еще открытый вопрос — точный механизм, с помощью которого малые дозы радиации могут стимулировать адаптивный ответ, несмотря на количество повреждений ДНК за счет других источников, величина которых выше на несколько порядков. Одно из возможных объяснений — различное временнóе и пространственное проявление неблагоприятных эффектов: другие воздействия генерируют радикалы и повреждения ДНК только с небольшими вариациями во времени и месте {23}. Это обусловлено действием факторов, которые распространятся в тканях, в основном, через процессы диффузии, являющиеся медленными и ведущие только к равномерным (flat) градиентам относительно времени и места. Более того, системы детоксикации и репарации удерживают концентрацию радикалов и повреждений ДНК во всех клетках на постоянном и относительно низком уровне.

С другой стороны, низкие дозы радиации поражают только очень немногие стволовые клетки, и, поэтому, последствия радиационного воздействия для каждой клетки являются очень редким случаем. Но, если излучение поражает клетку, то оно создает в очень малом объеме очень высокую концентрацию радикалов в пределах доли секунды. Возможно, что эта временная и пространственная неоднородность является реальным пусковым механизмом для адаптивного ответа, однако необходимо большее количество исследований на эту тему.


6. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕЖДУ СОБЫТИЯМИ РАДИАЦИОННЫХ ПОПАДАНИЙ

Второй эффект, ошибочно не принятый во внимание в цепи аргументов «за» ЛБК — возможность взаимодействия между отдельными лучевыми событиями в индивидуальных клетках. Такие события происходят на стохастическом уровне независимо от друг друга. Но эффекты этих событий не являются, по аналогии, независимыми — они способны взаимодействовать друг с другом.

• Например, адаптивный ответ может быть передан от одной пораженной радиацией клетки к соседним, необлученным клеткам, с помощью медиаторов, создавая «области стимуляции» которые накладываются друг на друга в зависимости от дозы.
  
• Или же несколько пораженных клеток способны вызвать ответ ткани или целого органа, например, путем стимуляции иммунной системы.
  

Возможность указанных взаимодействий очевидна. Всякий раз, когда они происходят, эффект n (взаимодействующих) попаданий не может быть равен n-ому числу многократных эффектов одного события попадания (не имеющих никакого взаимодействия). Логика не позволяет допустить подобного. И это неравенство — нелинейность! Любые взаимодействия между эффектами лучевых попаданий исключают линейность. Игнорирование возможных взаимодействий между эффектами лучевых событий — вторая неудача в аргументации «за» ЛБК.


7. ПОСЛЕДСТВИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ

Взаимодействия радиации с эффектами других источников рака и взаимодействия между эффектами лучевых событий в индивидуальных клетках являются эквивалентами другой разновидности животных — дополнительных к собакам и мышам — в вышеупомянутом примере. Пока мы не можем исключить таких взаимодействий окончательно, следует отклонить обычно используемую аргументацию, поддерживающую ЛБК.

Но дело даже не только в том, что мы не способны исключить возможности таких взаимодействий. Как уже подчеркивалось, имеется множество конкретных примеров. Мы можем обсуждать их особенности, но не их фундаментальное существование. Поэтому ЛБК никак не может быть верна.

Итак, ситуация следующая:

• Аргументация «за» ЛБК разрушена на логическом основании.
  
• Мы имеем противоречащую модель (взаимодействия).
  
• Мы имеем большое число экспериментальных результатов, подтверждающих эту модель взаимодействия.
  

В рамках этих экспериментов модель, которая включает взаимодействия, дала бы хорошее описание природы [эффектов], даже если ее корректность все еще оставалась бы под сомнением.


8. ДОБАВОЧНЫЕ АРГУМЕНТЫ ПРОТИВ ЛБК

Взаимодействия, конечно, являются ключевым моментом в отношении законности ЛБК. Но это — не единственный контраргумент. Имеются и многие другие. Наиболее важные из них следующие:

• Исследования эпидемиологии человека демонстрирует порог.
  
• Опыты на различных видах животных демонстрируют порог как для внешнего, так и для внутреннего облучения.
  
• Существуют как биологические, так и теоретические модели генерации раков, объясняющие и нелинейность, и порог, и гормезис.
  
• Общие соображения и аналогии с другими процессами эволюционной адаптации к жизни в неблагоприятной окружающей среде всегда демонстрируют порог. В конце концов жизнь развивалась при облучении существенно более высокого уровня, чем сегодня, и это привело к возникновению систем, поддерживающих оптимальное состояние здоровья при изменяющихся условиях окружающей среды. Жизненные системы снабжены надежными механизмами защиты против нередких отклонений [от нормы условий окружающей среды].
  

В качестве примера на рис. 1 показаны результаты 8-ми исследований работников ядерной отрасли [2]. Представлена смертность от рака в процентах от группы контроля в зависимости от дозы, полученной в течение жизни. Общая тенденция к снижению с увеличением дозы очевидна. Так называемый «эффект здорового работника» не может быть принят в качестве объяснения, поскольку для групп контроля взяты необлученные или подвергавшиеся воздействию совсем низкого уровня работники тех же самых предприятий (с той же самой системой здравоохранения). Статистика никогда не доказывает причинные связи, но результаты говорят сами за себя.



Рис. 1. Кривая «Доза — эффект» для смертности от рака (в процентах от контроля), в зависимости от дозы, полученной в течение жизни работниками ядерной отрасли. Цифрами обозначены результаты различных исследований [2].


Другой пример — рис 2 [3]. Кожа мышей облучалась -лучами 3 раза в неделю в течение жизни. Приведен процент мышей с развившимися раками. При облучении в дозе 0,5 Гр за фракцию (1,5 Гр в неделю) раковые образования не возникали. При более высоких дозах частота рака быстро увеличивалась и достигла 100% на 1 Гр за фракцию (3 Гр в неделю). Может ли порог быть более очевидным?



Рис. 2. Пороговая зависимость от дозы частоты появления опухолей в течение жизни после облучения кожи мышей -лучами 3 раза еженедельно [3].

• Тотальное воздействие радиации в низкой дозе существенно улучшает эффективность лечения рака [4]: частота 9-ти-летнего выживания пациентов с неходжкинской лимфомой (non Hodgkin's) повысилась от 50 до 84%, когда к обычному лечению с высокими местными дозами и химиотерапией было добавлено тотальное облучение тела в малой дозе 10 cГр (3 раза в неделю в течение 5-ти недель). Мое мнение, что столь реальное спасение жизней добавленными малыми дозами радиации должно быть оценено намного выше, чем гипотетические расчетные смертные случаи в результате таких доз⁵⁴.
  
• В сентябре 1957 г. тепловой взрыв на перерабатывающем комбинате СССР «Маяк» загрязнил 22 деревни Восточного Урала [5]. Для 7852 людей, живущих там, в течение 30-ти лет был доступен детальный анализ. Сравнение с группой контроля (облучение только за счет ЕРФ — 0,1 сГр в год) показало, что смертность от рака в группе со средней дозой 12 cГр от несчастного случая составила только 61%, и что в группе со средней дозой 49,6 cГр получено значение 72%.
  
• ЕРФ существенно отличается в различных регионах мира, вплоть до фактора десять и более. Области с высоким ЕРФ использовались для изучения законности ЛБК. Все подобные исследования не показали никакой корреляции вообще. Некоторые из них являются относительно «бедными» статистически для конкретного региона, или же результаты демонстрируют отрицательную корреляцию (сниженная частота рака в областях с более высоким ЕРФ). Ни одно обследование не продемонстрировало положительной корреляции, ожидаемой согласно ЛБК. Специфический интерес представляет детальное исследование в Китае, где были взяты две сельские группы населения с идентичными, по существу, условиями жизни, но отличавшимися в 3,6 раза по уровню ЕРФ. Эпидемиология тщательно имзучалась в течение приблизительно 30-ти лет [6]. Для живущих в областях с более высоким ЕРФ обнаружена сниженная частота рака, особенно для жителей 40–70 лет возраста, обычно рассматриваемого как группа высокого риска применительно к канцерогенезу.
  
• Трудным вопросом является выявление корреляции между облучением радоном населения (и его потомства) в жилых помещениях и частотой рака легких. Одна из главных причин неопределенности в большинстве исследований — коррекция на курение. Курение известно как главная причина раковых образований легких, и люди не обязательно точно определяют количество выкуренных ими сигарет. Особенно, когда они знают, что рак — цель опроса. Тогда они, по-видимому, систематически недооценивают потребление сигарет. Более важным является новое исследование корреляции между частотой рака и внутренней концентрацией радона в областях Саксонии (Германии) для некурящих женщин, которое устраняет этот мешающий фактор [7]. Результат убедителен: выявлено отчетливое уменьшение частоты рака легких с увеличением концентрации радона в зданиях!
  

Примеры можно продолжить. Их имеются еще сотни, если не большее количество. Все они обеспечивают очевидность аргументации против «линейности». Действительно ли эта очевидность достаточна, чтобы быть принятой как доказательство? Это — вопрос мировоззрения (judgement), и я имею намерение ответить «да».

9. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Без сомнения, априори ясно, что могут происходить взаимодействия радиации с эффектами других факторов канцерогенеза, а также взаимодействия между событиям лучевых попаданий. Поэтому, на основе логического размышления, мы должны отклонить обычно используемую аргументацию сторонников ЛБК.

Кроме того, многие эксперименты демонстрируют, что указанные взаимодействия происходят фактически, по крайней мере, в границах этих экспериментов. То есть, по крайней мере в указанных случаях, гипотеза ЛБК очевидно неверна.

И мы имеем много дополнительных контраргументов. Они демонстрируют совершенно отчетливую картину. Но все еще имеется много экспертов, которые верят в гипотезу ЛБК. Это трудно понять, поскольку, строго говоря, такие эксперты не имеют корректных аргументов. Обычно используемые аргументы не проходят, а другие не появляются. Поэтому лучшее, что мы можем сказать — так это то, что «законность ЛБК является все еще открытым научным вопросом». Однако открытость не симметрична: пока что логика не позволяет поддержать ЛБК на основании обычно используемых ее сторонниками аргументов «за», в то время как аргументы «против» не нарушают ни логику, ни здравый смысл. Следовательно, согласно сегодняшнему знанию, ЛБК не должна рассматриваться как научная истина, и она не должна использоваться для предсказания реальных эффектов, то есть, смертных случаев от рака из-за ммалых лучевых доз.

Под конец я хочу указать на быстрый рост нашего знания. В результате вырисовывается однозначный ответ на вопрос о законности ЛБК. Я лично ожидаю, что этот ответ отклонит гипотезу и удостоверит порог.