Биологические и эпидемиологические эффекты облучения в малых дозах
| Вид материала | Документы |
- Эффекты облучения в твердых телах, 247.82kb.
- Алкоголь… Практически все мы употребляем алкоголь, кто-то очень редко, исключительно, 78.97kb.
- Статья Общие положения > Настоящие Требования к выдаче Свидетельства о допуске к работам, 138.38kb.
- Трии, служит тезис о принципиальной допустимости, приемлемости, а порой даже благотворности,, 411.15kb.
- Курсовая работа тема: «Алкалоиды и история их открытия», 101.03kb.
- Некоторые нерешенные вопросы в исследовании сенсорной системы у человека и ее обусловленности, 144.69kb.
- Тверской Государственный Университет Химико-Биолого-Географический факультет Кафедра, 103.37kb.
- Травы Гекаты в роли целителей, 2705.54kb.
- Дозы излучения и единицы измерения, 180.6kb.
- Болезнь, характеризующаяся непреодолимым влечением к наркотикам (напр., морфину), вызывающим, 19.62kb.
3. МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ
Мишель Бишоп (Michael Bishop), Нобелевский лауреат, открывший онкоген, отмечает [1]:
«Единственной мутации недостаточно, чтобы вызвать рак. На протяжении жизни каждый ген любого человеческого организма подвергается мутациям в количестве 1010 (десять в десятой степени) отдельных случаев. Проблема рака не в том, почему он происходит, а в том, почему он происходит так редко.
Очевидно, что выживаемость млекопитающих должна зависеть от некоторой формы двойного или более чем двойного страхования тех механизмов, которые защищают нас от переизбытка клонов мутантных клеток, имеющих селективное преимущество по сравнению со здоровыми клетками: если единственной мутации в каком-то специфическом гене было бы достаточно для преобразования здоровой клетки в раковую, то бы мы не смогли быть живыми организмами».
Наша жизнеспособность зависит от контроля над постоянными метаболическими повреждениями ДНК, в основном, окислительной природы, который осуществляется антимутагенной биосистемой, предотвращающей, репарирующей и удаляющей почти все повреждения ДНК46. Количественная модель этой системы контроля за повреждениями ДНК, которая сравнивает (compares) постоянные повреждения, индуцируемые в процессе метаболизма, с повреждениями, индуцируемыми радиацией, представлена на рис. 6.
Рис. 6. Биосистема антимутагенного контроля повреждений ДНК. Расчеты основаны на литературных данных (Pollycove M., Feinendegen L.E.).
Изменения в ДНК, которые не элиминируются системой, становятся фиксированными повреждениями (назовем их для краткости «мутациями») и постепенно накапливаются в течение жизни стволовых клеток, оставшихся в покое или же делящихся и реплицирующихся. Эта аккумуляция остаточных мутаций связана со снижением эффективности биосистемы (Рис. 7, 8), возрастом и раком, который развивается, начиная с 3-его по 5-й срок возраста [2, 5, 17, 30, 34, 35].
Для популяции США рак является причиной смерти в приблизительно 25% случаев. Для сравнения, частота мутаций, продуцируемых ионизирующей радиацией ЕРФ, также генерирующего свободные радикалы кислорода, количественно ничтожна: приблизительно в 10 миллионов (million) раз ниже, чем частота мутаций при нормальном метаболизме (рис. 6).
Тем не менее, радиация производит очень значительный эффект на нашу биосистему контроля за повреждениями, что имеет результатом пространственные и временные различия в распределении индуцируемых повреждений ДНК. Высокодозовая радиация преимущественно приводит к большому количеству повреждений ДНК с увеличением вероятности развития рака. С другой стороны, низкодозовая радиация стимулирует усиление системы контроля за метаболическими повреждениями ДНК радикалами кислорода, снижая, таким образом, количество спонтанных метаболических повреждений и мутаций с соответствующим уменьшением смертности от рака и увеличением продолжительности жизни [4, 9, 10, 11, 15, 13, 33, 36] (рис. 9).
Рис. 7. Активность хлорамфениколацетилтрансферазы (САТ), определяющая способность к репарации ДНК, прогрессивно снижается с возрастом и находится в обратной корреляции с ростом карциномы. Редкие молодые пациенты с генетическими дефектами по способности к репарации ДНК также имеют случаи базального клеточного рака, который характерен для старшего возраста (Wei O. et al., 1993).
Рис. 8. Антиоксидантная способность в коре головного мозга крыс: активность СОД (супероксиддисмутазы) и уровень перекисного окисления липидов (ПОЛ) в зависимости от возраста и от дозы облучения (Yamaoka K., 1991).
Адаптивный ответ стимулирует антимутагенную биосистему, то есть, защиту, репарацию и удаление повреждений ДНК [4]. Это задокументировано в отчете НКДАР 1994 г. После облучения в малой дозе in vivo антиоксидантный ответ составил 133%, ферментативная репарация активировалась в три раза, а ответ иммунной системы превысил контроль в 1,4 раза (рис. 8, 10, 11).
Рис. 9. Ответ биосистемы контроля за повреждениями ДНК и уровень таких повреждений (ошибочно репарированные и нерепарированные) после воздействия радиации с низкой ЛПЭ (Pollycove M., Feinendegen L.E.).
Рис. 10. Репарация ДНК, индуцированная малыми дозами радиации (Le X. et al. Science. 280: 1066, (1998).
Рис. 11. Иммунный ответ на облучение. Клетки селезенки мышей обрабатывали (primed) в качестве антигена эритроцитами барана (Makinodan T., James S.J. (1990).
10-ти кратное повышение годового ЕРФ стимулирует общую активность биосистемы приблизительно на 20%, продуцируя значительное снижение метаболической частоты мутаций и соответствующее уменьшение смертности от рака и от других причин (рис. 6).
Прямой биологический эффект радиации не пропорционален линейно числу образующихся мутаций ДНК, но он модулируется стимулирующим эффектом низкодозовой радиации на антимутагенную биосистему. Высокие дозы сокрушают биосистему со значительным повышением количества мутаций и соответствующим увеличением риска канцерогенеза. Низкодозовая радиация стимулирует биосистему контроля за повреждениями ДНК с последующим значительным снижением уровня метаболических мутаций (рис. 8, 9, 10, 11). Эта бифазная реакция антимутагенного адаптивного ответа устраняет возможность использования ЛБК при определении эффектов облучения на здоровье [28]. Снижение числа генных мутаций в ответ на низкие дозы, то есть, гормезис, дает биологическое объяснение статистически значимым наблюдениям по снижению смертности от рака и от других причин, которые находятся в противоречии с биофизическим пониманием основных механизмов. А ведь на этих биофизических механизмах и основывается, в конечном счете, доверие к ЛБК.
4. ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ
Допустимые пределы профессионального облучения должны быть достаточно низки, чтобы исключить высокие дозы, которые вредят сложной адаптивной системе контроля за повреждениями (что демонстрируется статистически значимым увеличением риска рака при высоких дозах). Пределы, однако, должны оставаться на тех уровнях радиации, которые стимулируют адаптивную систему (что однозначно демонстрируется и эпидемиологическими, и молекулярно-биологическими данными).
С 1959 г. ЛБК остается основой для всей политики радиационной защиты, и она использует суммарную коллективную дозу для расчета смертности, обусловленной малыми фракциями ЕРФ {18}.
Повышенное общественное опасение смертных случаев, вызванных «смертельной» радиацией, привело к огромным расходам, направленным на «защиту» населения от всех аспектов применения ядерной технологии: медицинского, исследовательского, энергетического, добывающего и обогащающего.
Эти фонды ассигнованы назначенным комитетам на исследования, которые они проводят, а также многочисленным регулирующим (нормирующим) агентствам по охране окружающей среды и в частную промышленность. ЛБК и мультимиллиардные долларовые радиационные активности находятся в симбиозе с самоподдерживающимися мощными политическими и экономическими силами, нацеленными на снижение допустимых пределов облучения.
5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Научное понимание позитивных эффектов для здоровья, обусловленных адаптивным ответом к низким дозам, является результатом реалистической оценки радиационного риска окружающей среды. Вместо соблюдения ненаучных влияний на стандарты радиационной защиты и практики [32], которые вредят здравоохранению, исследованию и другим выгодам от ядерной технологии, а также приводят к трате ненужных миллиардов долларов ежегодно на защиту от гипотетических рисков, указанные источники финансов могут быть (could be) использованы продуктивно для мероприятий по действительному улучшению здоровья и на другие полезные цели.
Статья представляет точку зрения авторов и не обязательно соответствует таковой Комиссии США по ядерному регулированию («U.S. Nuclear Regulatory Commission»).
ЛИТЕРАТУРА
1. Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Eds. Molecular Biology of the Cell, 3rd Ed. Garland Pub., New York, New York, 1994.
2. Ames BN, Gold LS, Willet WC. The causes and prevention of cancer. Proc Natl Acad Sci USA 92: 5258-5265 (1995)
3. Anderson RE. Effects of low-dose radiation on the immune response, Chap. 5 In: Biological Effects of Low Level Exposures: Dose-Response Relationships (Calabrese EJ, ed). Chelsea, MI: Lewis Publishers, 1992; 95-112.
4. Azzam EL, de Toledo SM, Raaphorst GP, Mitchell REJ. Low-dose ionizing radiation decreases the frequency of neoplastic transformation to a level below the spontaneous rate in C#H 10T1/2 cells. Radiat Res 146: 369-373 (1996)
5. Beckman KB, Ames BN. Free radical theory of aging matures. Physiol Rev 78(2): 547-581 (1998)
6. Cardis E, Gilbert ES, Carpenter L, Howe G, Kato I, et al. Effects of low doses and low dose rates of external ionizing radiation: cancer mortality among nuclear industry workers in three countries. Radiat Res 142: 117-132 (1995)
7. Cohen BL. Test of the linear no-threshold theory of radiation carcinogenesis in the low dose, low dose rate region. Health Phys 68: 157-174 (1995)
8. Craig L, Seidman H. Leukemia and lymphoma mortality in relation to cosmic radiation. 0006-4971 Blood 17: 319-327 (1961)
9. Duke RC, Ojcius DM, Young JD-E. Cell suicide in health and disease, Scientific American Dec: 80-87 (1996)
10. Feinendegen LE, Loken MK, Booz J, Muhlensiepen H, Sondhaus CA, Bond VP. Cellular mechanisms of protection and repair induced by radiation exposure and their consequences for cell system responses. Stem Cells 13 (Suppl. 1): 7-20 (1995)
11. Feinendegen LE, Sondhaus CA, Bond VP, Muhlensiepen H. Radiation effects induced by low doses in complex tissue and their relation to cellular adaptive responses. Mutation Res. 199-205 (1996)
12. Howe GR, McLaughlin J. Breast cancer mortality between 1950 and 1987 after exposure to fractionated moderate-dose-rate ionizing radiation in the Canadian fluoroscopy cohort study and a comparison with breast cancer mortality in the atomic bomb survivors study. Radiat Res. 149: 694-707 (1996)
13. Jaworowski Z. Beneficial radiation. Nukleonika 40: 3-12 (1995)
14. Kondo S. Health Effects of Low-Level Radiation. Osaka, Japan: Kinki University Press Madison, WI: Medical Physics Publishing, 1993.
15. Le XC, Xing JZ, Lee J, Leadon SA, Weinfeld M. Inducible repair of thymine glycol detected by an ultra sensitive assay for DNA damage. Science 280: 1066-1069 (1998)
16. Makinodan T, James SJ. T cell potentiation by low dose ionizing radiation: possible mechanisms. Health Phys 59 (1): 29-34 (1990)
17. Martin GM. Somatic mutagenesis and antimutagenesis in aging research. Mutation Res. 350: 35-41 (1996)
18. Matanoski GM. Health effects of low-level radiation in shipyard workers final report. Report No. DOE DE-AC02-79 EV 10095. Washington: US Department of Energy, 1991.
19. Miller AB, Howe GR, Sherman GJ, Lindsay JP, Yaffe MJ, Dinner PJ, Risch HA, Preston DL. Mortality from breast cancer after irradiation during fluoroscopic examination in patients being treated for tuberculosis. N. Engl. J. Med. 321: 1285-1289 (1989)
20. Mine M, Nakamura T, Mori H, Kondo H, Okajima S. The Current mortality rates of A-bomb survivors in Nagasaki City. Jpn. J. Public Health 28: 337-342 (1981)/(In Japanese with English abstract).
21. Morgenstern H, Froines J, Ritz B, Young B. Epidemiologic study to determine possible adverse effects to Rocketdyne/Atomics International Workers from exposure to ionizing radiation. Final report 324A-8701-S0163. Public Health Institute, Berkeley, California: 1997.
22. National Academy of Sciences, Committee on Biological Effects of Ionizing Radiation. Health Effects of Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation (BEIR V). Washington: National Academy Press, 1990.
23. National Academy of Sciences, Committee on Biological Effects of ionizing Radiation. Health Risks of Radon and Other Internally Deposited Alpha Emitters (BEIR IV). Washington: National Academy Press, 1998.
24. National Council on Radiation Protection and Measurements. Principles and Application of Collective Dose in Radiation Protection. NCRP Report No. 121. Bethesda, MD: NCRP, 1995; 45.
25. Nucleonics Week. Linear nonthreshold model said vindicated by new data. McGraw, 37(46): 1-3; (1996).
26. Pierce DA, Shimizu Y, Preston DL. Vaeth M, Mabuchi K, Studies of the mortality of atom bomb survivors. Report 12, Parti, Cancer: 1950-1990. Radiat. Res. 146: 1-27 (1996)
27. Pollycove M., Positive health effects of low level radiation in human populations. In: Biological Effect of Low Level Exposures: Dose-Response Relationships. Ed. E.J. Calabrese, Lewis Pub. Inc., Chelsea, Michigan, 1994, 171-187.
28. Pollycove M., Nonlinearity of radiation health effects. Env. Health Perspect. 106: 363-368 (1998).
29. Sakamoto K, Myogin M. Hosoi Y, Ogawa Y, Nemoto K, Takai Y, Kakuto Y, Yamada S, Watabe M. Fundamental and clinical studies on cancer control with total or upper half body irradiation. J Jpn Soc Ther Radiol Oncol 9: 161-175 (1997)
30. Sohal RS, Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging. Science 273: 59-63 (1996)
31. Takai Y, Yamada S., Nemoto K, Ogawa Y, Kakutou Y, Hosi, Sakamoto K. Anti-tumor effect of low dose total (or half) body irradiation and changes in the functional subset of peripheral blood lymphocytes in non-Hodgkins lymphoma patients after TBI (HBI). In: Low Dose Irradiation and Biological Defense Mechanisms (Sugahara T, Sagan LA, Aoyama T, eds). Amsterdam, the Netherlands: Elsevier Science Publishers, 1992: 113-116.
32. Taylor LS. Some non-scientific influences on radiation protection standards and practice. Health Phys. 39: 851-874 (1980)
33. United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation. Sources and Effects of Ionizing Radiation; UNSCREAR 1994 Report to the General Assembly, with Scientific Annexes. New York, NY: United Nations, 1994; Annex B. Adaptive Responses to Radiation in Cells and Organisms: 185-272.
34. Varmus H, Weinberg RA. Genes and the Biology of Cancer. New York, NY: Scientific American Library; 1993:153.
35. Wei Q, Matanoski GM, Farmer ER, Hedayati MA, Grossman L. DNA repair and aging in basal cell carcinoma: a molecular epidemiology study. Proc Natl Acad Sci USA 90: 1614-1618 (1993)
36. Yamaoka K. Increased SOD activities and decreased lipid peroxide in rat organs induced by low X-irradiation. Free Radical Biol Med 11: 3-7 (1991).
Гипотеза ЛБК {19}
Dr. Eike Roth
RWE Energie AG47, Kraftwerk Muelheim Kaerlich, Германия
Roth E. LNT Hypothesis. In: “The Effects of Low and Very Low Doses of Ionizing Radiation on Human Health”, ed. by WONUC. 2000. Elsevier Science B.V. P. 421–430.
Dr. Eike Roth
RWE Energie AG, Kraftwerk Muelheim Kaerlich, Germany
РЕЗЮМЕ
«ЛБК» основана на том положении, что возникновение канцерогенного эффекта радиации строго пропорционально дозе, без наличия порога. В подкрепление ее обычно используют три аргумента:
- Радиация поражает клетки стохастически.
- Рак развивается моноклонально.
- Репарация повреждений ДНК может происходить с ошибками.
Эти аргументы могут быть верными, однако заключение о «линейности» — нет. Стохастический характер лучевых попаданий, несомненно, делает число пораженных клеток пропорциональным дозе (при малых дозах). Но логическое размышление не дает нам возможности вывести из этого заключение о «линейности», поскольку ошибочно не рассматриваются два эффекта:
- Возможная связь между радиацией и частотой раковых образований, обусловленных другими факторами.
- Возможные взаимодействия между эффектами лучевых попаданий.
Рак является заключительным следствием злокачественных трансформаций в молекулах ДНК индивидуальных клеток. Многочисленные повреждения ДНК происходят даже в отсутствии радиации, причем большинство из них успешно репарируется. Без систем репарации мы не смогли бы выжить. Только если системы репарации потерпят неудачу, возможно развитие рака.
Важным, однако, является то, что радиация приводит к более чем только повреждениям ДНК. Она также стимулирует защитный ответ клеток и тканей к канцерогенным агентам. Существование «адаптивного ответа» доказано, и может обсуждаться только его степень. Адаптивный ответ способен уменьшать число раковых образований, индуцированных другими факторами.
Общий эффект радиации заключается в балансе между индукцией рака и его предотвращением48. Поэтому существование других причин рака и возможность взаимодействия с их эффектами через адаптивный ответ отменяет заключение о «линейности».
Кроме того, всякий раз, когда эффекты радиационного поражения индивидуальных клеток взаимодействуют между собой, эффект n попаданий не может быть равен умножению эффекта одного попадания на n (без взаимодействия). Это нелинейность!
Примеры: пораженные клетки способны передавать адаптивный ответ соседним клеткам, создавая «стимулированные области», перекрывающиеся друг с другом в зависимости от дозы; несколько пораженных клеток могут вызвать ответ ткани или целого органа (то есть, стимуляцию иммунной системы). Любое подобное взаимодействие эффектов исключает линейность.
Для суждения о законности аргументации в защиту ЛБК достаточно знать, что могут существовать взаимодействия радиации с эффектами других канцерогенных факторов, или взаимодействия между радиационными эффектами. Всякий раз, когда наблюдается подобная картина, заключение о «линейности» недопустимо. И во всех случаях, где демонстрируется существование таких взаимодействий, сама ЛБК полностью неправомерна.
Помимо взаимодействий, есть и другие контраргументы, например:
- Эпидемиологические эксперименты на животных демонстрируют порог.
- Биологические и теоретические модели объясняют порог.
- Эволюционная адаптация жизни к неблагоприятной окружающей среде обеспечила дополнительное и подавляющее свидетельство против «линейности».
Поэтому лучшее, что мы можем сказать, так это то, что «линейность» «является все еще открытым научным вопросом». Но, вопреки аргументам «против», аргументы «за» ЛБК не основаны ни на логическом размышлении, ни на здравом смысле49. Поэтому ЛБК не должна рассматриваться как научная истина.
1. ВВЕДЕНИЕ
Высокие дозы радиации являются причиной рака. Но для более низких доз наше знание менее определенно. В области низких доз единственное ясное свидетельство, которое мы имеем — это то, что эффекты являются очень малыми, если они имеются вообще. Мы даже не знаем их знак (+ или –)! При количественном определении эффектов мы полностью зависим от моделей. Одна из этих моделей — ЛБК. Она постулирует пропорциональность между возникающим риском и дозой, без всякого порога.
Первоначально эта гипотеза была представлена для облегчения выработки процедур радиационной защиты и трактовалась как очень консервативный подход. Однако с течением времени гипотеза стала рассматриваться как реалистическое описание природных процессов.
Я не хочу вникать в подробности подобной подмены (change), я только упомяну несколько по-видимому повлиявших на сей процесс факторов.
Становление привычки к использованию ЛБК, конечно, играло важную роль, когда начались дебаты относительно ядерной энергии, ставившие каждого перед угрозой, что он будет обвинен в принесении в жертву благосостояния миллионов людей ради прибыли. И, конечно, ныне общество изменилось в плане большей ориентации в вопросах собственной безопасности. Это — хорошее изменение, и никто не вправе обвинять людей в том, что они осторожны. Однако мы не должны избегать малых рисков, получая, в результате, столкновение с другими, более высокими рисками50. Широко распространенное опасение любой радиации может быть хорошим примером данного заключения.
Независимо от указанного изменения, сегодня законность гипотезы ЛБК обсуждается в открытых научных дебатах, и я попробую внести свой малый вклад. Я верю, что смогу показать, как, на основании логического размышления аргументы, обычно используемые сторонниками ЛБК, должны быть отклонены, если принять во внимание имеющие силу контраргументы.
2. СЛЕДСТВИЯ ИЗ ЛБК
Позвольте мне вначале кратко описать несколько последствий ЛБК, которые имеют мощное воздействие на общественное восприятие «радиации».
Акцент на беспороговость. ЛБК постулирует, что любая радиация вредна, независимо от того, насколько мала доза; не имеется никакого безопасного порога, ниже которого радиация не создает повреждений; единственная -, - или -частица может вызвать рак.
Имеются два важных психологических следствия из этих математически верных положений. Большинство людей не обучены сравнивать перспективы рисков; они не сравнивают расчетный риск малых доз с другими добровольными и ненамеренными рисками, получаемыми при жизни, день ото дня; поэтому они не понимают, насколько бесконечно мала величина такого риска. Люди связывают любую радиацию с угрожающим риском и хотят избежать ее.
Но, с другой стороны, они хорошо понимают чрезвычайно малый размер -, - или -частиц, и они слышат, что эти более чем крошечные частицы могут вызвать рак и смерть. Это что-то вроде граничного перехода «ноль — бесконечность», который является математической проблемой для большинства из нас и, даже, большой психологической проблемой, создавая неопределенность и опасение51. Вместо чувства комфорта, обусловленного тем, что риск очень мал, люди воспринимают радиацию как крайне опасный фактор и беспокойно реагирует даже на самую малую дозу облучения.
Концепция коллективной дозы. Если умножить среднюю дозу подвергшейся воздействию когорты на число индивидуумов в этой когорте, то получается «коллективная доза».
На основе ЛБК постулируется, что указанная «коллективная доза» является корректной мерой вреда, создаваемого в когорте, независимо от индивидуальных доз в ее пределах. Это означает, что если, например, из 1000 людей каждый получил точную дозу x, и это ведет к y раковых образований, то мы снова получаем то же самое число раковых образований y, если подвергаем 1.000.000 людей воздействию чрезвычайно низкой дозы 1/1000 x {20}.
Ясно, насколько сомнительными являются подобные вычисления, а также то, что на их основании рассчитываются ужасающие количества летальных исходов для фактических или потенциальных ядерных инцидентов. Не выразить впечатления от больших областей, являющихся непригодным для жилья после того, как там произошли подобные несчастные случаи. Однако при этом просто игнорируется тот факт, что все эти количества смертных случаев являются весьма небольшой долей от других смертных случаев для той же самой группы населения, и, поэтому, радиационно-обусловленные летальные исходы никогда не могут быть обнаружены. Гипотетическое расчетное число, таким образом, принимается за действительность!
Принцип ALARA. При радиационной защите любая доза должна быть (kept) «Столь низка, сколь это разумно достижимо» (ALARA), где слово «разумно» гарантирует хорошо сбалансированное рассмотрение всех социальных, финансовых и других последствий.
В практическом применении же этот принцип ALARA трансмутирует, главным образом, в «Столь низко, насколько это достижимо, независимо от затрат». Сам по себе принцип обусловлен физической защитой и, поэтому, способствует восприятию уникальных опасностей радиации. Усиленный упомянутым неправильным употреблением, он вносит вклад в неоправданную боязнь радиации.
Эти три следствия — реальная проблема, бóльшая, чем непосредственно гипотеза ЛБК. Они влияют на общественное восприятие радиации в несбалансированном виде, и они не дают возможности принять лучевые риски в соответствии с их расчетными оценками.
Население не судит о радиации согласно величинам риска, рассчитанным в соответствии с ЛБК, но оно судит о радиации согласно тому восприятию риска, который определяется, в основном, упомянутыми следствиями из ЛБК52. Поэтому мы должны разъяснять законность ЛБК и не скрываться за теоретической обусловленностью проблемы.