Лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны. Физиологическая роль и механизмы регуляции
Информация - Биология
Другие материалы по предмету Биология
?вный элемент) и цАМФ-индуцибельный репрессор. В этом случае высокочастотные импульсы ГнРГ активируют цАМФ-индуцибельный репрессор, вызывая подавление транскрипции путём конкурирования за сайт CRE (цAMФ-респонсивный элемент) в промоторе гена ?-субъединицы ФСГ.
Итак, вышеприведенные данные описывают 2 возможных механизма декодирования импульсов ГнРГ: частота пульсации либо отражается механизмами обратной связи и запускает сигнальные каскады в цитоплазме, либо декодируется уровнем транскрипции и экспрессии определённых генов. Исследовать первый из предполагаемых путей, используя обычные методы, оказалось довольно сложно. Исследователи изучают возможность декодирования импульсов ГнРГ посредством ERK-сигнального каскада.
Декодирование импульсов ГнРГ посредством ERK-сигнального каскада
Как и многие другие семи-доменные трансмембранные рецепторы, ГнРГР запускает Raf/MEK/ERK-комплекс.- консервативный сигнальный белок, активируемый Raf-серин/треонин киназами. Raf активирует MAPK/ERK киназу (MEK)1/2 - протеинкиназу двойной специфичности - которая затем активирует ERK1/2 фосфорилированием. Raf активируется изозимами протеинкиназы С (их активность как раз индуцирует ГнРГ, связываясь с ГнРГР).
Рис.4 Общая схема функционирования Raf/MEK/ERK-комплекса[4]
Важнейшую роль в регуляции ERK играет т.н. TEY-участок (Thr-Glu-Tyr). Его фосфорилирование активирует ERK и освобождает от цитоплазматических якорей, позволяя войти в ядро клетки. В ядре ERK контролирует экспрессию генов, фосфорилируя факторы транскрипции. Таким образом, ГнРГ-активированные ERK1/2 являются медиаторами декодирования пульсации ГнРГ: они трансформируют частоту пульсации в регулирование транскрипции генов ?-субъединиц ЛГ и ФСГ. (Рис.2)
ГнРГ также активирует МКР из семейства протеинкиназ двойной специфичности (DUSP), и вычислительные модели иллюстрируют возможную причастность МАР-киназных каскадов и активируемых фосфатаз к декодированию импульсов ГнРГ.
Рис.5 Зависимость количества активированных молекул ERK от частоты импульсов ГнРГ[5]
Эпигенетическая регуляция функций гонадотрофов
гонадотропин репродуктивный яичник гормон
В последнее время были достигнуты значительные успехи в понимании того, как изменения структуры хроматина провоцируют угнетение транскрипции каких-либо генов. Определённые трансформирующие ферменты обеспечивают посттрансляционную модификацию хвостов гистонов, например ацетилирование или метилирование. Эти модификации выражаются изменением генной экспрессии. Совсем недавно была выявлена связь между модификациями хвостов гистонов и ключевыми процессами в гипофизарных гонадотрофах, включая интересующие нас процессы транскрипции генов ?-субъединиц гонадотропинов и влияние ГнРГ на эти процессы.
Ацетилирование и деацетилирование гистонов, ассоциированных с участками - промоторами генов ?-субъединиц гонадотропинов, играет важнейшую роль в активации и супрессии этих генов. Этот динамический процесс связан с вовлечением и активацией двух групп трансформирующих ферментов: гистоновых ацетилтрансфераз (HATs) и гистоновых деацетилаз (HDACs). HATs ацетилируют лизиновые остатки хвостов гистонов, и это рассматривается как процесс, вызывающий локальную деконденсацию хроматина. Деконденсация, в свою очередь, повышает доступность генных промоторных участков для транскрипционных факторов и увеличивает возможность образования комплекса РНК-полимераза - промотор и инициации транскрипции. Напротив, ферменты группы HDAC деацетилируют гистоны; при этом их хвосты приобретают положительный заряд, и это приводит к возрастанию компактизации хроматина (обусловленной электростатическими взаимодействиями между отрицательно заряженной ДНК и положительно заряженными гистонами). Некоторые из последних исследований приводят доказательства влияния ГнРГ на стимуляцию генов ?-ЛГ и ?-ФСГ субъединиц, опосредованного вышеописанной модификацией гистонов.
Вследствие отсутствия экспрессии ?-субъединиц ЛГ и ФСГ и, соответственно, отсутствия секреции гонадотропинов, считается, что ?T3-1-клеточная линия гонадотрофов представляет собой совокупность незрелых гонадотрофов. Согласно результатам исследований, различные ферменты группы HDAC в клетках этой линии подавляют транскрипцию генов ?-субъединиц гонадотропинов практически до нулевого уровня, оккупируя их промоторы, и вызывают т.н. транскрипционную тишину. Воздействие ГнРГ на тип клеток вышеозначенной линии (?T3-1) вызывает экспорт из ядра HDAC класса IIА, и это делает возможным предположение, что ГнРГ потенциально может менять состояние гистонов (т.е. присутствие или отсутствие ацетильных групп в их составе) и индуцировать генную экспрессию, элиминируя факторы, подавляющие транскрипцию. Этот факт доказывает, что ГнРГ модулирует активность гистонмодифицирующих ферментов в гонадотрофах. Более того, было обнаружено что с промоторами генов ?-субъединиц ЛГ и ФСГ связаны разные типы HDAC, что позволяет сделать предположение о механизме, посредством которого осуществляется дифференциальная регуляция ЛГ и ФСГ в рамках клеток одной линии.
Исследования более зрелых гонадотрофов L?T2-клеточной линии, которые экспрессируют преимущественно мРНК ?ЛГ и, в меньшей степени, мРНК ?ФСГ, показали, что ферменты HAT опосредуют ГнРГ-стимуляцию обоих видов ?-субъединиц гонадотропинов. HAT p300 ассоциирован с геном ?-субъединицы ЛГ, и ГнРГ это связывание усили?/p>