Лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны. Физиологическая роль и механизмы регуляции
Информация - Биология
Другие материалы по предмету Биология
мь трансмембранных доменов. Рецептор представляет собой гликопротеин с предсказанной молекулярной массой около 75000, кодируемый одним геном, картируемым на 2 хромосоме генома человека. Хотя рецептор ЛГ картирован на той же хромосоме, он не локализован в той же области хромосомы. Белок рецептора ФСГ человека кодируется открытой рамкой считывания из 2085 нуклеотидов, которая даёт зрелый белок из 678 аминокислот с предсказанной молекулярной массой около 75000. Экспрессия рецептора высокоспецифична, поскольку его удаётся обнаружить только в клетках Сертоли семенника и гранулёзных клеток яичника. Связывание ФСГ приводит к образованию цАМФ и мобилизации кальция. Не ясно, является ли мобилизация кальция следствием повышения образования цАМФ, или независимым от цАМФ феноменом. Известно, однако, что цАМФ активирует протеинкиназу А, которая в свою очередь индуцирует фосфорилирование нескольких нижележащих белков, участвующих в регуляции экспрессии цАМФ-чувствительных генов.
Рецептор ЛГ также сопряжён с G-белком рецептором, содержащим семь трансмембранных доменов. Его аминокислотная последовательность проявляет значительную гомологию с рецептором ФСГ, особенно в трансмембранных доменах. Зрелый белок представляет собой полипептид, содержащий 674 аминокислотных остатка. Его короткий внутриклеточный домен содержит ряд потенциальных сайтов фосфорилирования. Интересно, что, хотя активация рецептора ЛГ вызывает явное увеличение уровня цАМФ, внутриклеточный домен рецептора содержит слабый консенсус для фосфорилирования, опосредуемого зависимой от цАМФ протеинкиназой.
Гипофизарный контроль образования гормонов яичников
Рис.2. Биосинтез стероидов в яичнике. 1: комплекс фермента, отщепляющего боковую цепь холестерина; 2: 3?-гидроксистероиддегидрогеназа; 3: 17?-гидроксилаза; 4: 17,20-лиаза; 5: ароматаза; 6: 17?-стероиддегидрогеназа.[2]
Под контролем ЛГ и ФСГ находится продукция стероидов яичников. Также, эксперименты на грызунах показали, что в зависимости от уровня гормона пролактина последний может либо ингибировать, либо поддерживать стимулирующее действие ЛГ на стероидогенез в яичниках посредством модуляции количества рецепторов ЛГ. А вот гормон роста, напротив, у крыс облегчает действие ФСГ посредством механизма, включающего местную продукцию ИФР-1.
Секреция прогестерона может стимулироваться и ЛГ, и ФСГ, секреция андрогенов увеличивается только под воздействием ЛГ. Образование эстрадиола зависит от обоих гонадотропинов. В то время как ЛГ стимулирует продукцию андрогенов, ФСГ прямо активирует ферментный комплекс ароматазы, который катализирует превращение андрогенов в эстрогены.
Рис.3. Контроль продукции эстрогенов, прогестерона и андрогенов в яичниках посредством ЛГ и ФСГ. ЛГ действует на клетки теки и гранулёзы; ФСГ - только на клетки гранулёзы. [3]
Рецепторы ЛГ обнаружены в стероидогенных клетках стромы, жёлтого тела и клетках теки фолликулов; все они продуцируют прогестерон и андрогены. Когда фолликулы становятся антральными, клетки гранулёзы приобретают рецепторы к ЛГ. Поскольку эти клетки содержат ограниченную 17,20-лиазную активность, их экспозиция с ЛГ приводит преимущественно к повышению продукции прогестерона и небольшой, если она вообще есть, продукции андрогенов. Таким образом, хотя клетки гранулёзы наделены существенной ароматазной активностью, ЛГ не может стимулировать образование эстрогенов, если только андрогены не обеспечиваются клетками другого типа. То же самое относится и к ФСГ. Его рецепторы локализованы исключительно на клетках гранулёзы, которые отвечают на ФСГ образованием эстрогенов, если они адекватно снабжены андрогенами.
Эти взаимодействия послужили основой для выдвижения гипотезы две клетки - два гонадотропина для объяснения гонадотропного контроля стероидогенеза яичников (См. рис.3).
Согласно этой гипотезе, тека фолликула под влиянием ЛГ продуцирует андрогены, которые после диффузии к компартменту гранулёзных клеток фолликула превращаются в эстрогены посредством поддерживаемой ФСГ реакции ароматизации.
Нарушение регуляции гонадотрофов ассоциировано с рядом заболеваний
Тесная взаимосвязь между секрецией ГнРГ и продукцией гонадотропинов доказана на примере больных с синдромом Кальмана, у которых недостаток ГнРГ выражается низким уровнем синтеза гонадотропинов, отсутствием полового созревания, бесплодием. Таким образом, контроль биосинтеза и секреции ЛГ и ФСГ гонадотропин-рилизинг гормоном зависит от паттерна доставки ГнРГ к гонадотрофам передней доли гипофиза.
Пульсирующий характер транспорта ГнРГ осуществляет положительное регулирование уровня содержания мРНК субъединиц гонадотропинов и секрецию ЛГ и ФСГ, в то время как продолжительное воздействие ГнРГ отрицательно влияет на уровень мРНК и секрецию гонадотропинов. Возрастание частоты пульсации выброса ГнРГ вызывает преимущественную транскрипцию ?-субъединицы ЛГ, соответственно, большую секрецию ЛГ по сравнению с ФСГ.
Напротив, снижение частоты выброса ГнРГ, характерное для лютеальной и ранней фолликулярной стадий менструального цикла, проявляется преимущественной секрецией ФСГ, играющему важную роль в процессах выбора доминантного фолликула.
Таким образом, ответ гонадотрофов на ГнРГ (путём дивергенции синтеза и секреции ЛГ и ФСГ) крайне чувствителен к паттерну его выброса. Это иллюстрирует синдром поликистозных яичников, с?/p>