Лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны. Физиологическая роль и механизмы регуляции
Информация - Биология
Другие материалы по предмету Биология
°мая распространённая причина бесплодия у женщин репродуктивного возраста. Патогенез этой болезни до конца неясен, но отличительным признаком данного заболевания является нарушение менструального цикла, связанное с повышением содержания ЛГ в сыворотке крови и снижением содержания ФСГ, и это приводит к повышению продукции андрогенов клетками теки яичников. Это изменение динамики гонадотропинов приводит к повышенной нейрональной активности гипоталамуса, которая проявляется увеличением частоты выброса ГнРГ. Напротив, гипоталамическая аменорея у женщин связана с низкой частотой выброса ГнРГ.
Методы изучения функций гонадотрофов
Передний гипофиз - совокупность различных типов клеток, каждый из которых вырабатывает определённый гормон. Несмотря на то, что гонадотрофы составляют лишь 5-10% от числа клеток гипофиза, они играют ведущую роль в становлении и поддержании фертильности. Учитывая малое количество этих клеток в гетерогенном гипофизе, изучение гонадотрофов в первичных культурах клеток гипофиза является трудной задачей. Поэтому культивирование клеточных линий ?Т3-1 и L?Т2 - типов даёт базу для изучения молекулярных и клеточных процессов, лежащих в основе синтеза и секреции ЛГ и ФСГ.
Важно отметить, что искусственно поддерживаемые клеточные линии по характеристикам отличны от зрелых гонадотрофов функционирующего гипофиза, и есть возможность, что они будут отражать лишь немногую часть всех свойств, характерных для данного клеточного типа. Чтобы преодолеть эти ограничения, исследователи разработали методику выделения, идентификации и очистки гонадотрофов из гипофиза трансгенных животных.
Дифференциальная активация сигнальных каскадов пульсирующим или постоянным выбросом ГнРГ
Гонадотропин-рилизинг гормон - ГнРГ - воздействует на гонадотрофы гипофиза посредством рецепторов, сопряжённых с G-белками. Последствия этой сигнализации зависят от частоты пульсации ГнРГ; но механизмы декодирования данной частоты остаются не до конца выясненными. Важную роль в них играют внеклеточные сигнал-регулирующие киназы (ERK), митоген-активирующие протеинкиназы (МАРК), и другие посредники.
Как было сказано выше, ГнРГ выделяется гипоталамусом в виде коротких импульсов и посредством семи трансмембранных рецепторов воздействует на гонадотрофы, стимулируя фосфолипазу С, мобилизуя Са2+ и активируя изозимы протеинкиназы С. Это ведёт к активации МАРК и запуску МАР-киназного каскада, а также стимулирует Са2+-эффекторы (такие как кальмодулин). Последние, в свою очередь, опосредуют эффекты ГнРГ на гонадотрофы, влияя на экспрессию множества генов, включая гены субъединиц ЛГ и ФСГ, и на секрецию гонадотропинов.
Эффекты ГнРГ частотно-зависимы. Постоянная секреция гипоталамусом ГнРГ подавляет секрецию и ЛГ, и ФСГ, в то время как возобновление пульсирующей секреции этого гормона индуцирует нормальное физиологическое выделение гонадотропинов in vivo. Такая десенситизация ГнРГ-индуцируемой секреции гонадотропинов используется в терапевтических целях: пульсирующее введение агонистов ГнРГ может повысить количество циркулирующих в крови гонадотропинов и половых стероидов, что в свою очередь повышает возможность зачатия (такая методика используется, например, при гиперстимуляции яичников, предшествующей искусственному оплодотворению). Напротив, устойчивое присутствие агонистов ГнРГ, вводимых в организм, снижает секрецию стероидов, что лежит в основе лечения форм рака, зависимых от стероидных гормонов.
Когда частота пульсации ГнРГ возрастает до физиологического уровня, увеличивается влияние этого гормона на экспрессию генов, кодирующих ?-субъединицы ЛГ и ФСГ а также тех генов, которые кодируют рецепторы к ГнРГ (ГнРГР). Но если частота станет превышать физиологические значения, транскрипция снизится. Вычислительные модели показывают, что такие колоколообразные амплитудно-частотные взаимоотношения требуют механизмов обратной связи, которые могут включать отрицательную регуляцию ГнРГ, индукцию RGS-2 (регулятор сигнализации G-белка), ингибирование Са2+-каналов кальмодулин-зависимым G-белком Kir/Gem, или индукцию фосфатазы MAP-киназы. Но быстрой десенситизации ГнРГ-рецепторов типа 1 у человека не происходит, что говорит о присутствии некоего механизма, предупреждающего такое развитие событий. Этот механизм заключается в отсутствии у этих рецепторов С-концевого участка, который опосредует фосфорилирование, связывание аррестина и десенситизацию многих других трансмембранных рецепторов схожего типа.
Альтернативный механизм расшифровки пульсирующих сигналов ГнРГ включает взаимодействия между транскрипционным фактором Egr-1 (белок раннего ответа) и корегулятором (Nab-2) в промоторе ?-субьединицы ЛГ. Согласно этой модели, низкая частота пульсации ГнРГ вызывает непродолжительную экспрессию Egr-1 (вызванную экспрессией Nab-2), что ингибирует экспрессию гена ?-субьединицы ЛГ. В то же время, повышение частоты пульсации ГнРГ вызовет более устойчивое усиление экспрессии Egr-1, погасит Nab-2 и индуцирует экспрессию гена ?-субьединицы ЛГ (хотя и неясно, происходит ли это in vivo). Сходные взаимодействия происходят в рамках промотора ФСГ (между регулятором транскрипции c-Fos и корегулятором TGIF), являясь основой экспрессии гена ?-субьединицы соответствующего гормона при низкой частоте пульсации ГнРГ. Некоторые исследователи предлагают ещё один вариант декодирования, считая что роль могут играть CREB (фактор, связывающий цAMФ-респонс?/p>