Структура и транспорт андрогенов
Информация - Биология
Другие материалы по предмету Биология
со своим рецептором, происходит изменение пространственной трехмерной структуры последнего, в результате чего рецептор освобождается от белка теплового шока.
Затем запускается сложный каскад реакций, включающий фосфорилирование, димеризацию (удвоение комплекса гормон-рецептор), перемещение его в ядро, взаимодействие со специфической последовательностью ДНК, активацию РНК-полимеразы и усиление транскрипции регулируемого гена. В результате изменяется синтез белков, ответственных за биологические эффекты гормонов.
Взаимодействие стероидного гормона и его рецептора находится под контролем особых ядерных белков: корепрессоров и коактиваторов. Эти белки играют, вероятно, основную роль в тканеспецифичности селективных модуляторов. Коактиваторы способствуют взаимодействию рецепторов с ДНК, а корепрессоры удерживают рецепторы в неактивном состоянии. Если лиганд является агонистом рецепторов, происходит взаимодействие комплекса лиганд-рецептор со специфическим коактиватором. Если лиганд является антагонистом рецепторов, взаимодействия с коактиватором не происходит.
В целом на активность стероидных рецепторов в различных тканях влияют несколько факторов:
концентрация стероидных рецепторов;
концентрация лиганда;
функция лиганда (агонист, частичный агонист, антагонист)
концентрация и тип коактиваторов и корепрессоров;
фосфорилирование ядерных рецепторов
Рецепторы лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина - одни из самых крупных рецепторов. Каждый рецептор лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина состоит из внеклеточного домена, трансмембранного домена, содержащего 7 субъединиц, и внутриклеточного домена. Структура рецептора фолликулостимулирующего гормона изучена хуже. Обнаружено и клонировано несколько генов, кодирующих рецепторы лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина. Все эти гены локализуются на 2-й хромосоме. Ген рецептора фолликулостимулирующего гормона также клонирован; он локализуется на 14-й хромосоме. Рецепторы лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина и рецепторы фолликулостимулирующего гормона обнаружены не только в половых железах, но и во многих других органах.
Рецепторы андрогенов также принадлежат к семейству внутриклеточных рецепторов. Эти рецепторы локализуются в цитоплазме и включают гормонсвязывающий домен, ДНК-связывающий домен и домен, активирующий транскрипцию гена-мишени. Рецептор андрогенов- это гликопротеид, содержащий 910 аминокислот. Ген рецептора андрогенов расположен на X-хромосоме и состоит из 100000 нуклеотидов. Рецептор андрогенов способен связывать как тестостерон, так и другие андрогены. Аффинность связывания максимальна для дигидротестостерона, несколько ниже - для тестостерона и минимальна - для андростендиона. Андрогены и функционирующий андрогеновый рецептор (АР) являются ключевыми в развитии и поддержании мужского фенотипа и сперматогенеза. Мутации гена андрогенового рецептора (АР) вызывают разнообразные дефекты, связанные с потерей чувствительности к андрогенам. Это проявляется в виде различных нарушений - от полной феминизации до фенотипических мужчин, страдающих бесплодием. Резистентность к андрогенам - распространенная причина мужского псевдогермафродитизма у лиц с кариотипом 46 ХУ.
Андрогены осуществляют свои эффекты преимущественно через классический ядерный рецептор, влияющий на транскрипцию генов. Кроме того, андрогены, как и другие классы стероидных гормонов, оказывают быстрые негеномные эффекты в результате взаимодействия с классическими рецепторами стероидов или рецепторами, сопряжёнными с G-белками, локализованными в плазматической мембране. Современные представления о действии андрогенов в клетках-мишенях приведены на рисунке.
Среди основных функций андрогенов - регуляция секреции гонадотропинов гипоталамо-гипофизарной системой, стимуляция сперматогенеза, формирование мужского фенотипа во время половой дифференцировки и стимуляция полового созревания при пубертации. В клетке тестостерон может превращаться в дигидротестостерон под действием стероид-5a-редуктазы 1 или 2; стероид-5a-редуктаза 2 является преобладающим изозимом в большинстве тканей-мишеней для андрогенов. Тестостерон или дигидротестостерон затем связывается с белком рецептора андрогенов. Рецептор андрогенов кодируется геном на длинном плече X-хромосомы и имеет размер приблизительно 110000 Да. Он сходен с другими членами семейства рецепторов стероидов/тиреоидных гормонов/ретиноидов с индивидуальными гормонсвязывающим, ДНК-связывающим и функциональным доменами.
В несвязанном состоянии рецептор андрогенов находится преимущественно в ядре. Связывание андрогена с гормонсвязывающим доменом рецептора с образованием гормон-рецепторных комплексов является необходимым условием для реакции трансформации, при которой гормон-рецепторные комплексы приобретают повышенное сродство к ядерным компонентам. После этого ДНК-связывающие домены рецепторов связываются с андрогенчувствительными элементами (АЧЭ) промоторной области генов-мишеней, активируя транскрипцию.
На основании исследований на человеке и животных представляется, что тестостерон-рецепторный комплекс ответственен за регуляцию гонадотропинов, стимуляцию сперматогенеза и вирилизацию вольфовых протоков во время половой дифференцировки, тогда как дигидротестостерон-рецепторный комплекс ответст