Структура и транспорт андрогенов
Информация - Биология
Другие материалы по предмету Биология
?редставить в виде трёх общих и начальных этапов:
)освобождение холестерина из липидных капель и его переход в митохондрии, где неэстерифицированный холестерин образует комплексы с белками внутренней митохондриальной мембраны;
)укорочение боковой цепи холестерина на 6 углеродных атомов (C27 - C21) с образованием прегненолона - ключевого предшественника гормонов, покидающего митохондрии;
)переброска двойной связи из кольца B в кольцо A и отщепление водорода у C3 с образованием D4-3-кетостероидов типа прогестерона, осуществляемых в микросомах клетки.
Все указанные этапы контролируются в основном соответствующими тропными гормонами гипофиза, а именно АКТГ и ЛГ.
Пути биосинтеза андрогенов в разных тканях были подробно исследованы в лабораториях Сэмьюэльса (1956 - 1963) и Дорфмана (1956 - 1965). Характерная черта большинства линий биогенеза андрогенов - отщепление боковой цепи от C21-стероидов (производных прогестерона и прегненолона) с образованием C19-соединений:
При наличии 17a-гидроксила в молекуле C21-стероидов под влиянием специального фермента десмолазы происходит окислительное отщепление 20-го и 21-го углеродных атомов, приводящее к образованию андрогенной молекулы. Однако образование C19-стероидов может происходить и одноступенчато из холестерина, минуя стадию C21-стероидов.
В гонадах тестостерон может образовываться из 17a-оксипрогестерона через прогестерон-ацетат, минуя стадию андростендиона. Синтез андрогенов в семенниках и яичниках, но не в надпочечниках, регулируется ЛГ, который обладает способностью значительно увеличивать биосинтез и секрецию суммарных андрогенов, но не влияющий на их соотношение. В отличие от гонад, в коре надпочечников, по-видимому, преобладают пути D5-пути синтеза андрогенов. Главный секреторный продукт семенника - тестостерон, однако некоторые предшественники пути синтеза, а также небольшие количества дигидротестостерона и эстрадиола также прямо секретируются семенником. Главные места образования дигидротестостерона и эстрадиола - ткани-мишени для андрогенов и жировая ткань соответственно. Концентрации тестостерона в семенниковой лимфе и семенниковой венозной крови сходны, однако из-за большей скорости кровотока главный путь секреции тестостерона лежит через семенную вену. В нормальных семенниках находится приблизительно 25 мкг тестостерона, так что общее содержание гормона должно оборачиваться несколько сот раз каждый день для обеспечения ежедневной секреции 5-10 мг тестостерона. Секретируемые надпочечниками и гонадами андростендион и неконъюгированный дегидроэпиандростерон также могут превращаться на периферии в тестостерон.
Андрогены надпочечников представляют собой третий класс стероидов надпочечников. Несмотря на их название, ни дигидроэпиандростерон, ни сульфатированное призводное дигидроэпиандротерон-сульфат не активируют андрогенный рецептор. Однако в периферических тканях они являются предшественниками, которые могут превращаться в сильный андроген - тестостерон. Интересно, что секреция громадного количества предшественников андрогенов сетчатой зоной ограничивается приматами, у которых уровни ДГЭА и ДГЭА-С в циркуляции имеют зависимые от возраста и пола профили, отличные от таковых любого другого стероидного гормона. Надпочечники плода продуцируют in utero громадные количества ДГЭА-С, который превращается в эстрогены в плаценте. После рождения продукция ДГЭА-С резко снижается и остаётся на низком уровне в младенчестве и раннем детстве. Возобновление продукции ДГЭА-С сетчатой зоной надпочечников в 7-8 лет называют адренархе. Такое возобновление ведёт к превращению андрогенов надпочечников в активные андрогены в тканях-мишенях, что инициирует рост лобковых и подмышечных волос перед наступление стероидогенеза в гонадах. Продукция продолжает расти в течение второго десятилетия жизни, но затем прогрессивно снижается с возрастом. Хотя ДГЭА и ДГЭА-С вовлечены в огромное количество физиологических и патофизиологических процессов, андрогены надпочечников не существенны для жизни, и их обычно не вводят при заместительной терапии первичной надпочечниковой недостаточности. Следует отметить, однако, что ДГЭА доступен в США как пищевая добавка, которую можно применять без совета или наблюдения врача.
Точная физиологическая роль андрогенов надпочечников и механизмы, регулирующие их продукцию, остаются плохо выясненными. Наиболее важен среди андрогенов надпочечников ДГЭА. У женщин этот андроген выделяется надпочечниками в физиологических условиях, однако при некоторых патологических состояниях его в значительных количествах секретируют яичники. У мужчин 2/3 всего количества андрогенов секретируют семенники и только 1/3 - надпочечники. Высокая концентрация АКТГ также стимулирует синтез и секрецию андрогенов. Известно, что АКТГ может индуцировать продукцию андрогенов надпочечников, но характерные изменения уровней ДГЭА и ДГЭА-С в течение жизни не параллельны изменениям АКТГ; таким образом, другие внешние или внутренние факторы также должны модулировать синтез андрогенов надпочечников. Это действие АКТГ играет центральную роль в развитии адреногенитального синдрома (врождённой гиперплазии надпочечников). При этом заболевании образование кортизола частично или полностью блокировано из-за ферментной недостаточности. На гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему данный дефект оказывает такое же влияние, как адреналэктомия, т.е. ?/p>