Структура и транспорт андрогенов
Информация - Биология
Другие материалы по предмету Биология
?ри нём отсутствует отрицательная обратная связь, осуществляемая в нормальных условиях кортизолом. Гипоталамус секретирует поэтому больше КРГ, что приводит к повышенной секреции АКТГ гипофизом. В связи с ферментной недостаточностью надпочечник не может вырабатывать достаточное количество кортизола, но секретирует в избытке другие стероиды, в том числе андрогены. Избыток андрогенов может вызвать вирилизацию плода, имеющего женский генотип, и развитие у него мужского фенотипа.
Адреногенитальный синдром может быть выражен в разной степени, и в некоторых случаях имеет место не только вирилизация, но и потеря солей, связанная с низкой секрецией альдостерона. Иногда ферментная недостаточность сказывается в более позднем возрасте, и симптомы заболевания проявляются только в период полового созревания или вскоре после его завершения (поздний адреногенитальный синдром). Андрогены надпочечников наиболее важны клинически при наследственной гиперплазии надпочечников, врождённых дефектах стероидогенеза надпочечников, при которых большие количества предшественников направляются по пути синтеза андрогенов. Наличие и степень избытка или недостаточности андрогенов зависит от дефекта конкретного фермента.
Нарушения биосинтеза андрогенов.
На рисунке представлен путь синтеза тестостерона из холестерина в семенниках. Многие из этих же ферментов участвуют в продукции кортикостероидов в коре надпочечников. Таким образом, дефекты на ранних этапах пути, которые необходимы для биосинтеза кортикостероидов и андрогенов, вызывают и недостаточность надпочечников, и мужской ложный гермафродитизм. Стероидогенные ферменты, мутации которых могут вызвать эту сочетанную клиническую картину, включают фермент отщепления боковой цепи холестерина (CYP11A), 3b-гидроксистероиддегидрогеназу и 17a-гидроксилазу (CYP17). Для регулируемой продукции всех классов стероидных гормонов необходим также гликопротеин митохондрий - стероидогенный белок быстрой регуляции (StAR), существенный для доставки холестерина к стероидогенному комплексу внутри митохондрий. Мутации StAR вызывают редкое аутосомное рецессивное нарушение - врождённую липоидную гиперплазию надпочечников.
Дефекты в глюкокортикоидном пути дистальнее 17-гидроксипрогестерона ведут и к недостаточности надпочечников, и к вирилизации у женщин андрогенами надпочечников; развивается женский ложный гермафродитизм. Наконец, отдельный мужской ложный гермафродитизм возникает из-за дефектов в пути синтеза андрогенов дистальнее образования 17-гидроксипрогестерона: например, C17-20 лиазной реакции CYP17 и превращений, катализируемых изозимом типа 3 17b-гидроксистероиддегидрогеназы.
Нарушенная продукция андрогенов ассоциирована также с гипоплазией или агенезом клеток Лейдига. Это состояние возникает из-за инактивирующих мутаций в гене, кодирующем рецептор лютеинизирующего гормона (ЛГ). У субъектов 46 XY с наиболее тяжёлой формой этого нарушения наружные гениталии оказываются женскими; более умеренные дефекты могут быть причиной микрофаллоса и гипопластических наружных гениталий. Может происходить некоторая вирилизация структур, берущих начало от вольфовых протоков, что предполагает некоторую способность к автономной продукции андрогенов на ранней стадии беременности. Отсутствие гипоплазии/аплазии клеток Лейдига у больных с недостаточной секрецией гипофизарных гонадотропинов позволяет предполагать, что продукция тестостерона плодом во время критического периода вирилизации наружных гениталий может направляться хорионическим гонадотропином человека. В отличие от больных с дисгенезом гонад, у этих больных продукция АМГ является нормальной, и мюллеровы структуры нормально регрессируют. По-видимому, нарушенное развитие клеток Лейдига из-за отсутствия сигнализации рецептора ЛГ предотвращает адекватную продукцию тестостерона с последующей недостаточностью вирилизации. Таким образом, 46 XX-индивидуумы с гомозиготными инактивирующими мутациями рецептора ЛГ имеют нормальное развитие вторичных половых признаков при пубертации, но у них наблюдается повышенный уровень ЛГ и аменорея.
ТРАНСПОРТ АНДРОГЕНОВ
половой гормон андроген сперматогенез
Стероидные гормоны, синтезированные в клетках соответствующих эндокринных желёз, содержатся в составе липидных капель растворимой части цитоплазмы в свободном виде. В силу высокой липофильности стероидов они могут относительно свободно диффундировать через плазматические мембраны в кровь, не накапливаясь в продуцирующих их клетках. В данном случае процесс секреции гормонов, очевидно, сводится в основном к их диффузии из гормонпродуцирующих клеток в кровь в соответствии с градиентом концентрации, однако имеются данные и об участии гранул и микрофиламентов в секреции стероидов. Тестостерон циркулирует в плазме преимущественно связанным с белками плазмы, главным образом с альбумином и сексстероидсвязывающим глобулином (ССГ). ССГ плазмы и его двойник семенников, андрогенсвязывающий белок (АСБ), обладают идентичной структурой и кодируются одним и тем же геном на хромосоме 17. В отсутствие лиганда ССГ взаимодействует с рецептором клеточной поверхности. У здоровых мужчин только около 2% тестостерона находится в несвязанном состоянии, в то время как 44% связано с ССГ и 54% связано с альбумином и другими белками. Альбумин обладает приблизительно в 1000 раз меньшим сродством к тестостерону по сравнению с ССГ, но связывающая ёмко