Органический синтез и молекулярный дизайн новых лекарственных препаратов
Дипломная работа - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие дипломы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
только в 1969 г. в работах Кори и Уипке. Ниже мы разберем некоторые аспекты методологии, разработанной этой группой.
Первым естественным шагом в развитии такого проекта было создание возможности вводить и получать химическую информацию на языке и в формате, привычных для химиков, с тем, чтобы они могли работать с компьютером в режиме диалога. Так называемая система LHASA (Logic and Heuristic Applied to Synthetic Analysis), разработанная группой Кори, позволяет к тому же химику непосредственно вмешиваться в ее работу на любой стадии ретросинтетического анализа. В сущности, эта система помещает химика-пользователя за пульт управления, так что он (или она) имеет возможность с самого начала избрать направление ретросинтетического поиска, а затем отвергать тот или иной мало перспективный путь и направлять поиск в более многообещающую сторону (обрезать неплодоносные ветви ретросинтетического древа). Благодаря такому взаимодействию химика с компьютером (точнее говоря, с системой) искусство каждого из них дополняет друг друга. Действительно, даже искушенный химик-синтетик может зевнуть тот или иной нетривиальный ретросинтетический путь, тогда как система специально нацелена на иiерпывающий перебор всех вариантов, удовлетворяющих определенному набору критериев. В то же время химик имеет возможность полностью использовать свой опыт, интуицию и профессиональное чутье для окончательного выбора наиболее многообещающего направления последовательного ретросинтетического анализа.
Гибкость и широкая область применения являются важнейшими особенностями системы LHASA. Она включает набор хорошо разработанных подпрограмм и процедур, обеспечивающих эффективные многоступенчатые транiормации целевой структуры. Как критерии выбора стратегической связи, так и природу избираемой стратегической реакции можно варьировать, не нарушая общую структуру системы. В результате система LHASA может успешно применяться как достаточно универсальный инструмент анализа самых разнообразных целевых соединений.
Рассмотренный выше подход Кори-Уипке состоит в поиске ретросинтетического пути с помощью компьютера в интерактивном режиме, где пользователь может направить поиск по наиболее многообещающему пути. При этом роль компьютера состоит в накоплении, хранении и переработке химической информации, поддающейся формализации, в то время как на долю химика-пользователя остается управление направлением поиска и принятие окончательных решений.
Иной принцип положен в основу системы SYNGET, разработанной в лаборатории Хендриксона. Эта система не интерактивная, независимая от предвзятого мнения пользователя. Она направлена на генерацию оптимальных путей для конвергентной сборки целевой молекулы из доступных исходных материалов. На первом этапе работы системы структура подвергается анализу iелью обнаружения набора связей, особенно пригодных для двух последовательных разборок, ведущих к четырем (или меньше) предшественникам, скелет которых отвечает скелету соединений, содержащихся в каталоге (последний включает около 6000 соединений). После этого система генерирует изменения функциональности, требующиеся для образования каждой образуемой связи, иначе говоря, генерирует необходимый ретрон (используя терминологию Кори, хотя Хендриксон не использует этот термин), т. е. устанавливает необходимую картину функциональности исходных соединений. Если последние отсутствуют в каталоге, делаются попытки генерировать необходимые производные путем рефункционализации доступных соединений. Система эффективно функционирует без участия пользователя в случае не слишком сложных структур и открывает возможность иiерпывающего анализа всех допустимых простых путей, ведущих к синтезу целевого соединения из доступных исходных.
Как отмечали в своем обзоре Берсон и Эсак, история применения компьютера в любой области отличается первоначальным сверхоптимизмом, обусловленным большими успехами применения компьютеров для решения простых модельных задач в своей области. Однако переход от них к задачам реальным и более сложным оказывается значительно труднее, чем предполагалось в начале. Действительно, общее отношение к эффективности применения компьютера в разработке планов синтезов в настоящее время гораздо более сдержанное, чем это было 30 лет назад, сразу же после этапных публикаций группы Кори. Тем не менее сохраняется огромный потенциал применения мощностей современных компьютеров для решения синтетических задач. Основная область применения этих инструментов была следующим образом очерчена в обзоре Хендриксона:
1.Сложные вычисления: молекулярные свойства, реакционная динамика, молекулярное моделирование.
2.Хранение и предоставление информации: очень большие массивы сохраняемых данных, возможность доступа к которым полностью зависит от эффективности системы поиска.
.Искусственный интеллект для решения интеллектуальных задач: дизайн синтеза и анализ структур.
.Автоматизация лабораторных экспериментов: роботизация серийных экспериментов, имеющих целью оптимизацию условий проведения реакций.
Неудивительно, что эти инструменты становятся рутинной составляющей арсенала средств, используемых человеческим интеллектом при обращении к задачам конструирования молекул разнообразной сложности. Нет разумных оснований ожидать, что компьютеры любой мощности когда-либо смогут обеспечить окончательное решение проблемы полного синтеза. Конеч?/p>