Органический синтез и молекулярный дизайн новых лекарственных препаратов
Дипломная работа - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие дипломы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
, удлиняющих общую схему синтеза. Тем не менее, выигрыш, который достигается за iет обеспеченной такими модификациями возможности использовать эффективную стратегическую реакцию, обычно с избытком компенсирует эти потери.
Следует также иметь в виду, что при первичной ретросинтетической обработке целевой структуры не только имеющийся в ней набор и расположения функциональных групп, но и сама структура скелета не должны рассматриваться как жестко фиксированная данность. Напротив, анализ возможных скелетных перестроек (в том числе перегруппировочных транiормов) может привести к воистину впечатляющим решениям. Поучительным примером плодотворности такого подхода может служить найденный Мета путь синтеза трициклопентаноидов (схема 3.22). Как помнит читатель, в этом синтезе первая стадия ретросинтетического анализа состояла в замыкании четырехчленного цикла путем кросс-сочетания боковых граней циклопенте- новых циклов субцелевой молекулы, что открывало возможность для успешного применения хорошо разработанной последовательности реакций: [2 + 4]- и [2 + 2]-циклоприсоединения.
Наконец, важный аспект предварительного изучения целевой структуры состоит в ретросинтетическом удалении всех тех ее фрагментов и группировок, которые не являются принципиально значимыми для разработки стратегической концепции. Результатом таких операций является выявление стратегического кора молекулы. Для достижения этой цели могут быть использованы самые разнообразные ретросинтетические операции, как было показано выше на многочисленных примерах.
Порядок, в котором были перечислены общие рекомендации, никоим образом не следует рассматривать как предпочтительную последовательность шагов ретросинтетического анализа. Для практических целей все эти рекомендации целесообразно одновременно иметь в виду не только в начале анализа, но на всем протяжении нисхождения от целевой структуры к простым исходным соединениям.
Можно, наверное, не упоминать о том, что оптимальный путь должен включать наиболее эффективные синтетические методы, обеспечивающие максимальные выходы и селективность реакций на стадиях. К тому же разряду очевидных требований относится простота операций, необходимых для выделения и очистки продуктов реакций, а такие технические задачи могут, как уже упоминалось, оказаться ахиллесовой пятой самой блистательной во всех остальных отношениях синтетической схемы.
Несомненно, приведенные выше рекомендации вполне очевидны - их мог бы iормулировать любой химик еще в 1920-х годах. Однако только достигнутые в последние десятилетие успехи в развитии новых синтетических методов позволили превратить их из умозрительных благих пожеланий в надежную систему мышления, опирающуюся на прочный методический фундамент.
Очевидно, что стратегический арсенал современного органического синтеза не есть застывшая, iормировавшаяся раз и навсегда система - в нем отражается достигнутый на сегодня уровень искусства в области синтетических методов. Должно быть совершенно ясно, что эффективное использование обсуждавшихся рекомендаций возможно только на базе широкой химической эрудиции, независимо от того, идет ли речь о стратегических реакциях или транiормациях функциональных групп. Точно так же применение концепции синтонов требует глубоких познаний в основных тенденциях и достижениях соответствующей области органической химии. Все сказанное приводит к главной рекомендации, адресованной любому органику-синтетику: читать и анализировать текущую научную литературу.
.5 Компьютер как гид и помощник в ретросинтетическом анализе
Необходимость собирать и анализировать большие объемы химической информации, растущие буквально ежедневно, приводит нас к следующим соображениям: Определенно было бы странно в наши дни, если бы не предпринимались поиски возможностей при составлении планов синтезов привлечь в помощники искусственный интеллект.
Методы современной органической химии позволяют превратить что угодно во что угодно. Поэтому в принципе ретросинтетический анализ можно начинать с любой произвольно выбранной связи. Следовательно, если в памяти компьютера содержится иiерпывающая база данных по синтетическим методам плюс программа упрощения структуры путем последовательной разборки связей, то такой компьютер сможет генерировать множество ретросинтетических схем, ведущих в итоге к простым исходным соединениям. В действительности число таких формально правильных схем может оказаться столь велико, что выбрать среди них несколько достаточно осмысленных путей будет чрезвычайно трудно, а то и просто невозможно. Таким образом, практически полезная программа должна включать химическую логику, способную производить определенную селекцию вариантов, давая на выходе лишь те, которые имеют лучшие шансы на реализацию. Программа должна также распознавать и обрывать тупиковые, химически бессмысленные ветви. Кроме того, очевидно, что нецелесообразно выполнять поиск ретросинтетических путей в полностью автоматическом режиме, т. е. без активного вмешательства человеческого интеллекта. Было разработано несколько существенно различных концепций создания программ для разработки стратегий синтеза с помощью компьютера.
Первоначально идея применения компьютера в практике органического синтеза была выдвинута в публикации "эдуца в 1963 г., однако истинное значение исследований в этой области было обосновано