Органический синтез и молекулярный дизайн новых лекарственных препаратов
Дипломная работа - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие дипломы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
нженерии, а отнюдь не чисто химически.
Создание методов проектирования и синтеза катализаторов, долженствующих воспроизвести все положительные особенности ферментов без их недостатков, - это проблема головокружительной сложности и трудности. Ее полное решение, безусловно, дело не столь близкого будущего, так что сегодня подобные проекты в практическом плане никто даже не рассматривает. Тем не менее широкие исследования, направленные к этой отдаленной цели, ведутся во многих лабораториях мира. Здесь нет противоречия: просто такие исследования построены не на лобовой атаке на проблему, а следуют стратегии планомерной осады - последовательного создания искусственных систем, моделирующих те или иные особенности ферментативного катализа. Постепенно накапливаемые в ходе этих работ опыт и знания создают ту базу, на которой, каиаминных связывающих сайтов, соединенных полиметиленовыми цепями. Такая структура была специально разработана для узнавания линейных двухзарядных частиц, в частности дикарбоксилат-бисанионов, которые превосходно укладываются между связывающими сайтами рецептора. Еще более интересно и важно Очень простой и поучительный пример представлен гексаазамакроциклами, построенными из двух триаминных связывающих сайтов, соединенных полиметиленовыми цепями. Такая структура была специально разработана для узнавания линейных двухзарядных частиц, в частности дикарбоксилат-бисанионов, которые превосходно укладываются между связывающими сайтами рецептора. Еще более интересно и важно то, что селективность такого связывания обнаруживает явную корреляцию между длиной мостиковых цепей рецептора (параметр n) и длиной цепи в субстрате (параметр m). Подобным же образом рецепторы (два макро циклических донорных сайта, разделенных мостиками из ароматических остатков различной длины) способны узнавать и селективно связывать бис-аммониевые ионы линейной структуры в зависимости от длины фрагмента, соединяющего аммонийные центры.
Вряд ли нужно в очередной раз повторять, что свойства указанных систем как селективных лигандов - это не неожиданное открытие, а предвиденный результат тщательно спланированного, целенаправленного молекулярного конструирования простой модели искусственного рецепторов с вариабельной и управляемой картиной субстратной специфичности.
В предыдущем примере геометрия рецептора была ответственна за селективность взаимодействия с субстратом, а собственно связывание обеспечивалось кулоновскими взаимодействиями четко локализованных, почти точечных заряженных групп рецептора и субстрата. В электронейтральных, чисто ковалентных субстратах таких дискретных центров, разумеется, нет. Их связывание может быть основано только на гораздо более слабых и пространственно рыхлых, диффузных вандерваальсовых взаимодействиях. Поэтому задача создания специфических рецепторов подобных соединений исключительно трудна. Тем не менее, и в этой области уже найдены эффективные решения.
Циклофаны были синтезированы как молекулы-хозяева для ароматических углеводородов. Наличие гидрофобной полости достаточного размера придает соединениям способность комплексоваться с гидрофобными ароматическими соединениями. Четвертичные аммониевые группы на периферии молекулы придают этим моделям растворимость в воде. В ряду соединений варьирование длины цепей позволяет управлять размерами внутренней полости, а введение дополнительных метильных групп - формой полости и ее гидрофобостыо. В водных растворах эти лиганды способны образовывать прочные комплексы с ароматическими соединениями. Стабильность таких комплексов и селективность связывания молекул-гостей весьма чувствительна к упоминавшимся выше вариациям структурных параметром молекул-хозяев. Удалось даже изучить селективный транспорт ароматических соединений через водную фазу с помощью модифицированных производных лигандов сходного структурного типа.
Для того чтобы создать рецептор, настроенный на более крупные молекулы субстратов, а не только на простые ароматические соединения, был синтезирован аналог, в котором фениленовые остатки в были заменены нафтиленовыми. В результате этой модификации лиганд получил способность образовывать комплексы с такими крупными молекулами, как стероиды, одновременно с резким снижением его сродства к субстратам меньшего размера.
Очень важно подчеркнуть это обстоятельство: увеличение размеров внутренней полости лиганда, его связывающего сайта, - это не просто возрастание объема контейнера, в который теперь можно заложить вместо одной маленькой молекулы одну большую или несколько маленьких, а именно изменение характера селективности рецептора (в большом контейнере прочно удерживаются крупные молекулы, а мелкие из него вываливаются). И дело здесь не просто в размерах - видимо, не менее важно и определенное структурное соответствие субстрата рецептору. Так, при варьировании структуры стероидного субстрата константа связывания с рецептором может изменяться в пределах двух-трех порядков величины. Таким образом, этот лиганд может служить эффективным инструментом для избирательного связывания определенных стероидов и выделения их из смесей.
Эти примеры показывают, что молекулярный дизайн, основанный даже на достаточно прямолинейном анализе размеров и формы субстрата и рецептора, может служить эффективной стратегией для достижения высокой селективности в ?/p>