Органический синтез и молекулярный дизайн новых лекарственных препаратов
Дипломная работа - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие дипломы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
гидрофобных или гидрофильных групп и т.п.). Достаточно часто конечные цели синтеза формулируются не химиком, и потому особенно важно, чтобы оба участника работы - заказчик и исполнитель - достигли полного взаимопонимания, могли общаться на одном профессиональном языке, единообразно понимали характер работы над проектом и его ожидаемые результаты. Поясним сказанное таким умозрительным примером.
Допустим, врач-клиницист обращается к химику с заказом создать лекарство, скажем, от малярии. Химик в ответ может только пожать плечами. Для того чтобы такой заказ имел для него смысл, между химиком и врачом должна выстроиться целая цепочка переводчиков - специалистов-посредников, конкретизирующих задачу и приводящих ее к состоянию читабельности на молекулярном языке. Это прежде всего эпидемиолог, который устанавливает природу возбудителя - малярийного плазмодия, затем - микробиолог, изучивший жизненный цикл и физиологию паразита, далее биохимик, устанавливающий природу болевых точек плазмодия, тех ферментов, ингибирование которых способно убить паразита или заблокировать его размножение. После этого энзимолог должен установить структуру активного центра такого фермента, природу его субстрата, а на этой основе iормулировать структурные требования к возможному ингибитору. Только после этого в дело может включиться химик - специалист по функционально-ориентированному дизайну и начать проектировать структуры возможных ингибиторов - потенциальных противомалярийных средств. В этой работе он будет постоянно консультироваться и с энзимологом, и с еще одним специалистом - фармакологом, который укажет ему, каковы должны быть свойства ингибитора для того, чтобы из него можно было приготовить собственно лекарство. Это могут бьггь такие требования, как, например, растворимость в воде, устойчивость при хранении и стерилизации, устойчивость к действию ферментов пищеварительного тракта (если предполагается пероральное введения лекарства) и многое, многое другое. С энзимологом и фармакологом химик может уже разговаривать на привычном ему молеку- лярно-структурном языке, и после этого уже приступить к своей профессиональной деятельности. В ней тоже есть свои этапы. Опираясь на выработанные структурные критерии, генерируют некоторый набор молекулярных конструкций и выбирают среди них оптимальные (как с точки зрения ожидаемой функции, так и с точки зрения доступности для синтеза). Затем следует синтез этих отобранных соединений и проверка их действительных свойств. После этого на основе фактических данных о свойствах полученных соединений производят второй цикл оптимизации структуры и, наконец, если это оказывается необходимым, повторяют такие итеративные циклы оптимизации многократно, пока не будет найдено вещество, в максимальной степени удовлетворяющее всем поставленным требованиям.
Очерченная последовательность этапов - это идеализированная схема, которая далеко не всегда реализуется в полном объеме. Это - долгий путь, но очевидно, что он приводит к цели гораздо быстрее и с меньшими затратами, чем старый традиционный метод проб и ошибок. Последний требует огромного объема рутинного труда - получения и тестирования сотен и тысяч веществ, где находка оптимального кандидата является в значительной степени вопросом удачи. Напротив, стратегия молекулярного дизайна предполагает глубокое понимание существа задачи, изучение молекулярных механизмов целевой функции вещества, систематическое накопление знаний о связи структуры молекулы с изучаемыми свойствами и проектирование целевого соединения с рациональным учетом всего объема полученной при этом информации и использованием всего доступного химику воображения и интуиции. Понятно, почему в современном мире серьезные успехи в создании практически полезных веществ достигаются главным образом в больших многопрофильных коллективах - крупных промышленных компаниях или специализированных научно-исследовательских институтах. В то же время даже сейчас нередко бывает, что первоначальный импульс к подобному исследованию дает то или иное случайное открытие или неожиданное наблюдение. Тем не менее, стратегия и методы молекулярного дизайна служат мощными инструментами для ускорения и облегчения переработки такого открытия в объект тщательно спланированного, целенаправленного исследования, доводящего случайную удачу до законченного, практически значимого результата.
.4 Биомиметика ферментов и молекулярного узнавания
Современная органическая химия может с гордостью заявить о своей способности синтезировать неизвестные Природе соединения огромной сложности и об обладании набором разнообразнейших методов, позволяющих выполнять почти любые химические транiормации. Такое заявление надежно подкрепляется множеством выдающихся достижений органического синтеза последних десятилетий. Тем не менее, впечатление от таких мажорных аккордов немедленно тускнеет при сопоставлении с работой химических механизмов даже простейшей живой клетки. Тысячи соединений (и простых, и исключительно сложных) синтезируются ферментами в любой момент жизни клетки при обычных (физиологических) условиях: в воде, в узком интервале значений рН, без применения высоких температур и давлений и без помощи наших суперактивных реагентов типа сверхкислот, сверхсильных оснований, щелочных металлов, галогенов, литийорганических соединений и т. п.. В любой клетке