Книги, научные публикации
Pages: | 1 | ... | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ... | 22 | Titul_ctr_1.qxd 21.11.2006 13:38 Page 1 РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ СЕРДЕЧНО СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Редакционный совет серии Ю.Б. Белоусов, председатель А.А. Баранов Г.М. Барер Ю.Н. Беленков Б.С. ...
-- [ Страница 5 ] --50%) и максимальная концентрация в плазме (на 20%), но снижение доз не требуется. Взаимодействия Агонисты I1 рецепторов усугубляют Место в терапии снижение ЧСС и удлинение АВ прово димости при сочетанном применении с Терапевтические возможности ЛС этой блокаторами и сердечными глико группы до конца не определены. Они мо зидами. Результатом взаимодействия с гут быть альтернативой для лечения АГ алкоголем и анксиолитическими сред у больных с метаболическим синдромом. ствами могут быть угнетение ЦНС и тя желая гипотония. Другие антигипер тензивные ЛС способны повышать гипо Побочные эффекты тензивный эффект агонистов I1 рецеп торов.
Побочные эффекты: сухость во рту (14Ч23% для моксонидина), утомляе мость и головные боли (10%), иногда Ч головокружение, нарушения сна, сла Литература бость. При длительном приеме ЛС эти эффекты обычно проходят. Моксонидин Brain N.C. Prichard & Barrie R. Gra может снижать содержание общего хо ham. I1imidazoline agonists. General лестерина. clinical pharmacology of imidazoline receptors. Drugs 2000;
17: 133Ч59.
Противопоказания и предостережения Моксонидин не следует назначать боль ным с синдромом слабости синусно пред Glava6.qxd 21.09.04 12:41 Page Глава 6. Вазодилататоры прямого действия (миотропные) Глава 6. Вазодилататоры прямого действия (миотропные) Использующиеся в кардиологической практике пери Указатель описаний ЛС ферические вазодилататоры классифицируют по ос Гидралазин..............630 новному фармакологическому эффекту на преимуще ственно артериальные, действующие главным обра Диазоксид** зом на резистивные сосуды, и смешанные, влияющие Миноксидил............. на тонус как резистивных, так и емкостных сосудов.
Нитропруссид натрия К первой группе относятся гидралазин, диазоксид и миноксидил, ко второй Ч нитропруссид натрия.
Механизм действия и фармакологические эффекты В основе действия вазодилататоров прямого действия (миотропных) лежит непосредственное влияние (тор можение легких цепей миозина) на сосудистую стенку, следствием чего и является расширение сосуда, или ва зодилатация. ЛС данной группы угнетают вход кальция в гладкие мышечные клетки (ГМК) сосудов и, возмож но, подавляют высвобождение его из внутриклеточных депо. Миноксидил и диазоксид, кроме того, оказывают влияние на мембранные калиевые АТФ каналы, вызы вая их активацию. Действие нитропруссида натрия оп ределяется наличием нитрозогруппы, которая в орга низме трансформируется в оксид азота, активирующий гуанилатциклазу. Накопление последней приводит к увеличению концентрации циклического гуанилмоно фосфата (цГМФ) в ГМК сосудов и вазодилатации.
В результате уменьшается периферическое сопро тивление сосудов, снижается системное артериаль ное давление, давление в правом желудочке, что сопровождается рефлекторным повышением тону са симпатической нервной системы, увеличением ча стоты сердечных сокращений и минутного объема, а также активности ренина плазмы (рис. 6.1).
Активация нейрогуморальных систем, отмеча ющаяся на фоне терапии вазодилататорами прямого действия, проявляется усилением инотропной функции миокарда и повышением потребления кислорода кар диомиоцитами. В отдельных случаях это может приве сти к ухудшению контроля АД, появлению ангинозных приступов и декомпенсации сердечной функции.
Указанные явления нехарактерны для нитропрусси да натрия, который, эффективно снижая венозный то нус, в меньшей степени повышает ЧСС и активность ренина плазмы, снижает преднагрузку, а также по требность миокарда в кислороде, улучшает перфузию миокарда благодаря расширению коронарных артерий.
Glava6.qxd 21.09.04 12:41 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Рис. 6.1. Последствия гемодинамических эффектов артериальных вазодилататоров и основные подходы к коррекции обусловливаемых ими побочных эффектов Вазодилататоры прямого действия повы ся до последнего времени недостаточно шают скорость клубочковой фильтрации и изученными. В целом представители дан почечный кровоток. Однако за счет актива ной группы, за исключением нитропрусси ции ренин ангиотензин альдостероновой да натрия, хорошо всасываются и облада системы данные ЛС вызывают задержку ют высокой биодоступностью (табл. 6.1).
натрия и жидкости в организме. Кроме того, Метаболизм гидралазина осуществля миноксидил оказывает и прямое антидиу ется путем ацетилирования, которое на ретическое действие, повышая реабсорб чинается уже на уровне кишечника.
цию ионов натрия в почечных канальцах. В зависимости от скорости ацетилирова Для уменьшения этих нежелательных эф ния ЛС, предопределяемой генетически, фектов его рекомендуется назначать в ком принято выделять так называемые быст бинации с блокаторами и петлевыми диу рые и медленные ацетиляторы. При мед ретиками. Миноксидил вызывает увеличе ленном ацетилировании нарушается его ние легочного кровотока, которое благодаря метаболизм.
уменьшению сопротивления легочных со Фармакологические эффекты гидрала судов не сопровождается повышением дав зина тесно коррелируют с его концентра ления в легочной артерии. цией в крови. Поэтому суточная доза гид ралазина, назначаемая пациентам с низкой скоростью ацетилирования, должна быть в Фармакокинетика 2Ч4 раза меньше, чем для больных с высо кой скоростью ацетилирования. Макси Многие фармакокинетические параметры мальная концентрация в крови создается периферических вазодилататоров остают через 3Ч4 ч после приема внутрь и спустя Glava6.qxd 21.09.04 12:41 Page Глава 6. Вазодилататоры прямого действия (миотропные) Таблица 6.1. Фармакокинетические параметры вазодилататоров прямого действия ЛС Биодоступ Связывание Период Продолжи Путь Экскреция ность, % с белками полувы тельность элими в неизменен плазмы, % ведения действия нации ном виде, % Гидралазин 16;
351 85 4Ч5 ч До 12 ч Почечно 1Ч печеночный Диазоксид 86Ч962 90 20Ч60 4Ч24 ч Почечный 20Ч (48) ч Миноксидил 952 0 4 ч 24Ч48 ч Почечный Нитропруссид 2 мин 1Ч10 мин Почки Ч натрия2 (тиоцианат), легкие (гидро цианид) 16% у больных с высокой скоростью ацетилирования, 35% у больных с медленной скоростью ацети лирования.
Для лечения артериальной гипертонии применяют только парентеральные формы.
10Ч80 мин после внутривенной инфузии.
Место в терапии Экскретируется в основном почками (86%) и через желудочно кишечный тракт. Артериальные вазодилататоры находят Нитропруссид натрия является крайне применение в отдельных ситуациях при нестойким соединением. Его фармаколо лечении артериальной гипертонии и за гическое действие развивается в течение стойной сердечной недостаточности.
нескольких секунд после начала внутри С появлением современных средств пато венной инфузии и сохраняется 1Ч5 мин генетической терапии, эффективность ко после ее прекращения. торых доказана в ходе крупных многоцен Особенностью фармакокинетики диа тровых исследований, область клиничес зоксида является то, что более 90% ЛС кого использования артериальных вазо связывается с белком, поэтому внутривен дилататоров существенно снизилась и, ное введение должно быть быстрым. После как правило, ограничивается случаями болюсного введения снижение АД отмеча неэффективности ЛС первого ряда или их ется уже через 30 с и достигает макси непереносимости. В других ситуациях на мальной выраженности через 3Ч5 мин. значение этих средств в качестве базовой В отличие от гидралазина и диазоксида терапии АГ и застойной СН не обосновано.
миноксидил практически не связывается Касаясь применения артериальных ва с белками. Период полувыведения ЛС со зодилататоров при АГ, следует отметить, ставляет около 4 ч, однако фармакодина что до настоящего времени не доказано их мические эффекты после однократного позитивное влияние на прогноз;
они не применения внутрь отчетливо проявля имеют значения в процессе обратного ются через 30 мин, достигают максимума развития гипертрофии левого желудоч через 2Ч3 ч (после приема внутрь) и со ка;
при их применении необходимо ис храняются 24Ч48 ч, иногда до 72 ч, что пользование других ЛС, корригирующих связано с накоплением активного метабо вызываемые ими гемодинамические и ме лита в сосудистой стенке. Активный ме таболические эффекты.
таболит дает меньший гипотензивный В исследовании Veterans Admistration эффект, чем миноксидил, но в течение бо Study, в котором была продемонстрирова лее длительного времени задерживается на несомненная польза активного лечения в организме. пациентов с тяжелой АГ, гидралазин ис Glava6.qxd 21.09.04 12:41 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ пользовали в группе активной терапии в гического инсульта и расслаивающей ане составе комбинированного ЛС, содержа вризмы аорты. Введение препарата щего также резерпин и гидрохлоротиазид. сопровождается улучшением гемодина Позднее в другом исследовании Multiple мических показателей, за исключением Risk Factor Interventional Trial гидрала ситуаций с исходной артериальной гипо зин применяли с целью потенцирования тонией (систолическое АД менее 100 мм гипотензивного эффекта в группе актив рт. ст.). При АГ нитропруссид натрия рас ной терапии. Ни в этих, ни в других иссле сматривается в качестве ЛС выбора для дованиях прямые (миотропные) вазодила создания состояния управляемой гипото таторы не изучали в качестве антигипер нии во время оперативных вмешательств, тензивных средств первого ряда. в том числе по поводу феохромоцитомы.
Внутривенное введение гидралазина мо жет быть использовано для снижения АД при гипертонических кризах у беременных. Побочные эффекты Диазоксид используют только для купирования гипертонических кризов. Группу вазодилататоров прямого дейст Диазоксид у беременных расслабляет му вия нельзя отнести к ЛС с хорошей пере скулатуру матки и способен прерывать носимостью. Частота побочных эффектов родовую деятельность. возрастает при увеличении доз применя Миноксидил иногда назначают при тя емых препаратов. На фоне применения желой АГ, устойчивой к лечению ЛС пер всех ЛС этой группы наиболее часто от вого ряда. мечаются головная боль, головокруже Едва ли не единственное доказательство ние, гиперемия кожных покровов, ре эффективности вазодилататоров при флекторная тахикардия и пальпитация застойной СН получено в исследовании (особенно в начале лечения).
V Heft I. В отличие от празозина, комбина Для диазоксида и миноксидила харак ция гидралазина и изосорбида динитрата терны задержка натрия и воды в организ снижала риск смерти, причем после 1 года ме, увеличение содержания креатинина в лечения эти различия достигали статисти крови больных ХПН, инверсия зубца Т на ческой значимости. Необходимо отметить, ЭКГ.
что данная комбинация вазодилататоров Наиболее ярким побочным эффектом оказывала много побочных действий, та диазоксида является выраженная арте ких как головная боль (свойственная нит риальная гипотония, которая тоже может ратам) и сердцебиение, а также чрезмер привести к ишемии мозга. Кроме того, диа ное снижение АД (характерно для гидра зоксид угнетает выделение инсулина и мо лазина). В результате уже через 6 мес от жет вызвать гипергликемию, особенно при начала наблюдения полные дозы обоих ЛС наличии ХПН. Введение диазоксида в пе получали только 50% больных. Ранее риоде раскрытия шейки матки может при применялась комбинация миноксидила с вести к прекращению самостоятельной сердечными гликозидами и диуретиками. родовой деятельности, так как ЛС вызыва Однако развивающаяся активация СНС и ет выраженное расслабление миометрия.
рефлекторная тахикардия ограничивают При длительном применении минокси применение миноксидила. В настоящее дила возможно развитие гипертрихоза, время ЛС данной группы практически не истончение и усиление пигментации во используют при лечении хронической СН. лос на теле. В редких случаях у больных с Клиническое значение нитропруссида застойной СН и ХПН возможно развитие натрия связано с использованием его в гидроторакса и гидроперикарда. У боль ургентной практике. ЛС применяют в ком ных со стенокардией на фоне приема ми плексной терапии острой СН, а также ноксидила возможно учащение ангиналь гипертонических кризов, в том числе ос ных приступов. Описано развитие синд ложненных развитием отека легких, ги рома СтивенсаЧДжонсона и цитопений у пертонической энцефалопатии, геморра пациентов, получавших миноксидил.
Glava6.qxd 21.09.04 12:41 Page Глава 6. Вазодилататоры прямого действия (миотропные) При применении гидралазина могут раз нии, атрофии зрительного нерва, глауко виваться отеки различной локализации, бо ме, при наличии артериовенозного свища, ли в области сердца, усиление потоотделе коарктации аорты. Не рекомендуется на ния, слезотечение, тошнота, рвота, повы значение ЛС беременным и лицам моло шение температуры тела. Кроме того, гид же 16 лет. Препарат следует применять ралазин как мощный церебральный вазоди с осторожностью у людей старческого лататор может перераспределять кровоток возраста, при гипотиреозе, нарушении в направлении участков головного мозга, ко функции почек.
торые снабжаются кровью неизмененными артериями в ущерб тем его участкам, кото рые получают кровь по стенозированным Взаимодействия артериям, т.е. вызывать феномен лобкрады вания. В отдельных случаях может разви Вазодилататоры прямого действия (мио ваться волчаночноподобный синдром. тропные) потенцируют эффект других Биотрансформация нитропруссида на ан тигипертензивных ЛС (диуретиков, трия идет с образованием цианметгемог блокаторов и др.) при сочетанном назна лобина и цианидиона, поэтому в случаях чении. Одновременно с этим снижается передозировки данного ЛС могут наблю выраженность побочных эффектов пре даться явления, характерные для отравле паратов данной группы. Эстрогены, гормо ния цианидами: шум в ушах, головокруже нальные контрацептивы, симпатомимети ние, миоз, мышечные подергивания, гипер ки, нестероидные противовоспалитель рефлексия, эмоциональное и двигательное ные средства ослабляют действие миот возбуждение, боли в животе, непроходи ропных вазодилататоров. Миноксидил не мость кишечника. В подобных случаях сле следует назначать одновременно с гуане дует немедленно прекратить введение ЛС и тидином из за опасности развития ор ввести внутривенно в течение 15 мин рас тостатической гипотонии. При сочетанном твор оксикобаламина в дозе, равной двой применении нитропруссида натрия с до ной дозе введенного нитропруссида натрия. бутамином возможно повышение минут ного объема сердца и понижение давления заклинивания легочных капилляров.
Противопоказания и предостережения Литература Гидралазин противопоказан при систем 1. Беленков Ю.В., Мареев В.Ю. Вспомога ной красной волчанке, при развитии пе тельные средства лечения ХСН. Прин риферической нейропатии, резко выра ципы рационального лечения ХСН (Биб женных атеросклеротических изменени лиотека Consilium medicum). М., 2000;
ях сосудов, а также при повышенной чув 200Ч55.
ствительности к ЛС. 2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепа Диазоксид противопоказан при остром хин В.К. Клиническая фармакология и нарушении мозгового кровообращения, в фармакотерапия. М., 1997.
остром периоде инфаркта миокарда. С ос 3. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь.
торожностью препарат назначают боль М., 1997.
ным с СН и ИБС. 4. Мазур Н.А. Основы клинической фар Миноксидил противопоказан при фео макологии и фармакотерапии в кар хромоцитоме, митральном стенозе, вто диологии. М.: Медицина, 1988.
ричной легочной гипертонии, при бере 5. Машковский М.Д. Лекарственные менности и во время лактации. средства. В двух частях. Ч. 1, 12 е Нитропруссид натрия противопоказан изд., перераб. и доп. М.: Медицина, при повышенном внутричерепном давле 1993.
Glava7.qxd 20.09.04 18:59 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Глава 7. Альфа адреноблокаторы Указатель описаний ЛС Среди ЛС, влияющих на адренергическую регуляцию сосудистого тонуса, выделяют наряду с препаратами Альфузозин центрального механизма действия (агонисты цент Доксазозин..............652 ральных адренорецепторов, агонисты имидазолино вых рецепторов) блокаторы периферических адре Клонидин................ норецепторов.
Празозин................ Адренорецепторы широко распространены в раз Тамсулозин ных органах и тканях и выполняют различные функ Теразозин............... ции. В связи с этим выделяют и адренорецепто Фентоламин............. ры, для каждого из которых идентифицированы два подтипа. Они различаются по преобладающему коли честву в разных органах, функциям, чувствительнос ти к норадреналину и адреналину (табл. 7.1).
В регуляции сосудистого тонуса участвуют и адренорецепторы, локализованные в окончаниях сосудосуживающих нервов. Их медиатором является норадреналин. В синаптической щели норадреналин, высвобождающийся из пресинаптического окончания, стимулирует постсинаптические 1 адренорецепторы сосудистой стенки, количество которых на постсинап тической мембране больше, чем 1 адренорецепторов, что приводит к суживанию сосудов. Пресинаптичекие 2 и 2 адренорецепторы осуществляют регуляцию норадренергических медиаторных механизмов обрат ной связи. При этом стимуляция 2 адренорецепторов сопровождается усилением обратного депонирования медиатора из синаптической щели в везикулы пре синаптического окончания и подавлением последую щего высвобождения норадреналина (отрицательная обратная связь). 2 Адренорецепторы, наоборот, уси ливают высвобождение норадреналина в щель (поло жительная обратная связь).
Класс блокаторов представлен ЛС, неселективно воздействующими на 1 и 2 адренорецепторы (фен толамин) и селективными 1 блокаторами.
Неселективная блокада -адренорецепторов, как у фентоламина, вызывает кратковременное снижение артериального давления, так как потеря контроля над 2 адренорецепторами стимулирует высвобождение норадреналина и приводит к утрате эффекта. Такой препарат непригоден для длительной терапии (он ис пользуется только для купирования гипертонических кризов).
С 1980 г. в клиническую практику вошли селективные 1 блокаторы. В настоящее время в группу селектив ных 1 блокаторов входят несколько ЛС. Условно их разделяют на два поколения в связи с продолжительно стью действия: I поколение (ЛС короткого действия) Ч празозин, II поколение (ЛС длительного действия) Ч доксазозин, теразозин. Имеются уроселективные Glava7.qxd 20.09.04 18:59 Page Глава 7. Альфа адреноблокаторы Таблица 7.1. Локализация и функции 1 адренорецепторов Клетки, ткань или орган Тип рецептора Функция Постсинаптические адренорецепторы Гладкая мускулатура сосудов 1 Суживание сосудов 2 постсинаптический Суживание сосудов Гладкая мускулатура 1А, 1В, 1D1 Сокращение урогенитального тракта Сердце 1 Инотропный эффект Печень 1 Гликогенолиз Жировая ткань 1 Гликонеогенез 2 постсинаптический Ингибирование липолиза ЦНС 1 Стимуляция 2 постсинаптический Снижение АД Эндокринные железы 1 Стимуляция секреции Клетки поджелудочной железы 2 постсинаптический Подавление секреции инсулина Энтероциты кишечника 1 Стимуляция транспорта 2 постсинаптический жидкости и электролитов Тромбоциты 2 постсинаптический Агрегация Пресинаптические адренорецепторы Норадренергические нейроны 2 Подавление высвобождения норадреналина Холинергические нейроны 2 Подавление высвобождения ацетилхолина Серотонинергические нейроны 2 Подавление высвобождения серотонина Уроселективные рецепторы.
1 блокаторы альфузозин, тамсулозин, ксазозина сродство к 1 адренорецепто блокирующие 1А и 1D адренорецепторы, рам в два раза меньше, чем у празозина.
которые локализованы в гладкой мускула туре урогенитального тракта.
Блокада 1 адренорецепторов приво Механизм действия дит к снижению сосудистого тонуса и АД. и фармакологические эффекты Вместе с тем чувствительность адрено рецепторов к препаратам неодинакова: Фармакодинамические эффекты 1 бло празозин, теразозин и доксазозин облада каторов: гипотензивный, гиполипидеми ют наибольшим сродством к 1 адреноре ческий, улучшение оттока мочи.
цепторам, а клонидин Ч к 2 адреноре По механизму гипотензивного действия цепторам. Кроме того, у теразозина и до 1 блокаторы представляют собой чис Glava7.qxd 20.09.04 18:59 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ тые вазодилататоры. В результате бло торов не сопровождается повышением кады 1 адренорецепторов достигается активности ренина плазмы.
расширение как резистивных (артери Наиболее выраженное снижение АД альных), так и емкостных (венозных) со наблюдается после приема первой дозы, судов, уменьшение общего перифериче особенно в положении стоя. Эквивалент ского сосудистого сопротивления и сни ные дозы ЛС, вызывающие одинаковое жение АД. Вследствие расширения пери снижение АД, следующие: 2,4 мг празо ферических сосудов Ч одновременно ар зина, 4,5 мг доксазозина или 4,8 мг тера терий и вен Ч наблюдается рефлектор зозина.
ная стимуляция симпатической нервной Гипотензивный эффект 1 блокаторов системы, сопровождающаяся небольшим может сопровождаться развитием ре увеличением сердечного выброса и тахи флекторной тахикардии, так как преси кардией той или иной степени выражен наптические 2 адренорецепторы оста ности. Эти гемодинамические эффекты ются не блокированными;
либо вследст проявляются в покое и при физических вие антагонизма к центральным 1 адре нагрузках, чем контрастируют с эффекта норецепторам, которые подавляют ре ми блокаторов (табл. 7.2). Наиболее бла флекторную тахикардию. Достоверное гоприятным и физиологичным влиянием увеличение частоты сердечных сокра гипотензивного средства на гемодинамику щений отмечается после приема первой является снижение АД за счет значитель дозы, особенно в положении стоя;
при ного снижения ОПСС, обусловленного длительном применении 1 блокаторов примерно одинаковым снижением тонуса ЧСС существенно не изменяется.
артериол и венул с сохраненным сердеч Одним из недостатков 1 блокаторов но сосудистым рефлекторным механиз является возможность развития толе мом и неизменным СВ. рантности, которая наглядно продемонст рирована при регулярном назначении Таблица 7.2. Сравнительная празозина.
характеристика гемодинамических 1 Блокаторы не изменяют почечный эффектов и блокаторов кровоток и экскрецию электролитов. Вме сте с тем доксазозин приводит к умень Показатели Блокаторы Блокаторы шению микроальбуминурии, что может гемодинамики свидетельствовать о его нефропротектив ЧСС ном действии при АГ.
АД 1 Блокаторы способны вызывать об ратное развития гипертрофии левого АВ проведение желудочка при длительной монотерапии Сократимость у больных АГ. Однако, по данным мета миокарда анализа клинических исследований, эти ОПСС (?) ЛС уступают по эффективности антаго нистам кальция и ингибиторам ангиотен Почечный (?) зинпревращающего фермента;
степень кровоток уменьшения массы миокарда при приме ЧСС Ч частота сердечных сокращений;
АД Ч нении 1 блокаторов составляет в сред артериальное давление;
АВ проведение Ч ат нем не более 10%.
риовентрикулярное проведение;
Ч увеличе 1 Блокаторы оказывают благоприят ние;
Ч уменьшение;
Ч нет влияния.
ное влияние на липидный и углеводный обмен. Они вызывают небольшое, но до Имеются данные, свидетельствующие о стоверное снижение уровня общего холе центральных механизмах гипотензивного стерина (ХС), липопротеидов низкой действия 1 блокаторов вследствие пони плотности (ЛПНП) и, особенно, триглице жения центрального симпатического то ридов (ТГ) Ч до 30%, одновременно повы нуса. Гипотензивное действие 1 блока шая содержание липопротеидов высокой Glava7.qxd 20.09.04 18:59 Page Глава 7. Альфа адреноблокаторы плотности (ЛПВП). Механизмы этих изме ний может быть снижение АД, с одной нений связаны с антагонизмом к 1 адре стороны, или увеличение кровотока в мы норецепторам, участвующим в метаболиз шечной ткани, с другой.
ме ХС и ТГ: уменьшением активности Сравнительная характеристика эф 3 гидрокси 3 метилглютарил коэнзим фектов гипотензивных ЛС разных клас А редуктазы (ГМК КоА редуктазы), уча сов приведена в таблице 7. 3.
ствующей в ключевой реакции биосинте Дополнительным эффектом 1 блокато за ХС в печени;
повышением функцио ров является снижение мышечного тонуса нальной активности рецепторов для шейки мочевого пузыря и мочеиспуска ЛПНП, обеспечивающих их связывание, тельного канала в области предстательной вслед ствие снижения синтеза ХС почти железы, который регулируется 1А и на 40%;
снижением активности эндотели 1D адренорецепторами. Снижение мы альной липопротеинлипазы, участвую шечного тонуса способствует уменьшению щей в катаболизме ТГ;
стимуляции син сопротивления току мочи и улучшению теза аполипопротеина А1 (основного ком мочеиспускания у пациентов с доброкаче понента ЛПВП). Способность доксазозина ственной гиперплазией предстательной снижать содержание общего ХС, ХС железы. Кроме того, специфическая бло ЛПНП и ТГ была продемонстрирована в када этих адренорецепторов вызывает за открытом нерандомизированном иссле висимое от дозы расслабление детрузора и довании HALT (Hypertension and Lipid мускулатуры предстательной железы, что Trial), выполненном с участием относи уменьшает ее гиперплазию.
тельно небольшого числа больных, однако никаких данных о способности этого ЛС влиять на выраженность атеросклероза в Фармакокинетика настоящее время нет.
1 Блокаторы при длительном приме 1 Блокаторы являются липофильными нении приводят к снижению уровня гли ЛС. Данные о сравнительной фармакоки кемии и инсулина вследствие повыше нетике 1 блокаторов представлены в ния чувствительности тканей к глюкозе таблице 7. 4.
и инсулинозависимой утилизации глю 1 Блокаторы хорошо и полностью вса козы тканями. Механизмом этих явле сываются после приема внутрь;
биодос Таблица 7.3. Метаболические эффекты гипотензивных ЛС у больных артериальной гипертонией Показатель 1 Блокаторы Блокаторы Диуретики Антагонисты Ингибиторы кальция АПФ Уровень общего,,, холестерина Уровень ЛПВП Уровень триглицеридов Гипергликемия Толерантность к глюкозе Чувствительность к инсулину АПФ Ч ангиотензинпревращающий фермент;
ЛПВП Ч липопротеиды высокой плотности;
Ч уве личение;
Ч уменьшение;
Ч нет влияния.
Glava7.qxd 20.09.04 18:59 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 7.4. Сравнительная фармакокинетика 1 блокаторов Время Длитель Биотранс Т1/2, Элиминация, % ЛС Биодо Связь Тmax, макси ность форма ч желчь/почки ступ с бел ч ность, ками, мального дейст ция в пе (% в неизме % % действия, вия, ч чени ненном виде) ч Празозин 50Ч85 97 1Ч3 2Ч4 7Ч10 +1(3 актив 2Ч3 90 (5Ч11%) / 6Ч ных) Теразозин 90 90Ч94 1 2Ч3 24 + (1 актив 12 60 (20%) / 40(10%) ный) Доксазозин 65 98Ч99 1,5Ч3,6 5Ч6 24 + (есть ак 19Ч22 63Ч65 (5%) / тивные) Есть пресистемный метаболизм.
тупность составляет 50Ч90%. Время до Место в терапии стижения максимальной концентрации несколько различается от 1 ч у празозина Основным показанием к назначению до 3 ч у доксазозина, что влияет на ско 1 блокаторов является АГ. Лекарствен рость развития гипотензивного эффекта ные средства этой группы в соответствии и его переносимость. Уровень максималь с международными и большинством на ной концентрации зависит от дозы в ши циональных (в том числе российских) роком диапазоне доз ЛС. рекомендаций по лечению АГ входят в С белками плазмы 1 блокаторы связы список основных групп гипотензивных ваются на 98Ч99%, преимущественно с препаратов.
альбуминами и 1 кислым гликопротеином и имеют большой объем распределения. Данные медицины, основанной 1 Блокаторы подвергаются активной на доказательствах биотрансформации в печени с помощью Существует лишь одно крупное контроли микросомальных ферментов (цитохрома руемое рандомизированное испытание Р450). Гипотензивное действие активного ALLHAT (Antihypertensive and Lipid метаболита празозина имеет клиническое Lowering treatment to prevent Heart Attack значение. У празозина высокий печеноч Trial), в котором использовали доксазозин ный клиренс (в том числе пресистемный);
в качестве основного ЛС. Его назначали печеночный клиренс доксазозина и тера вначале в дозе 1 мг, затем при необходимо зозина не коррелирует со скоростью пе сти дозу увеличивали до 2Ч8 мг/сут. Ока ченочного кровотока и значительно мень залось, что у больных, получавших докса ше, чем у празозина. 1 Блокаторы экс зозин, суммарная частота сердечно сосу кретируются преимущественно с желчью дистых осложнений и особенно риск разви (более 60%) в неактивном виде;
почечный тия сердечной недостаточности были ста клиренс имеет меньшее значение. Важ тистически значимо выше, чем в группе ную роль в продолжительности гипотен больных, получавших диуретик хлортали зивного действия 1 блокаторов играет дон. В связи с этим было принято решение Т1/2: длительный Т1/2 имеют теразозин и досрочно прекратить лечение доксазози доксазозин. ном всех больных, получавших это ЛС.
Возраст, функция почек не влияют на Возможно, данные исследования ALLHAT фармакокинетику 1 блокаторов. заставят ограничить клиническое приме Уроселективные ЛС характеризуются нение 1 блокаторов при АГ конкретными сходной фармакокинетикой и длитель дополнительными показаниями (в первую ным Т1/2 (у альфузозина 9 ч, у тамсулози очередь сопутствующими заболеваниями на 10Ч13 ч). предстательной железы).
Glava7.qxd 20.09.04 18:59 Page Глава 7. Альфа адреноблокаторы Показаниями к назначению 1 блокато случаях может увеличиваться риск раз ров являются: вития постуральных эффектов. Отеки Ч АГ (празозин, теразозин, доксазозин);
менее частый побочный эффект 1 блока доброкачественная гиперплазия пред торов (около 4%);
сердцебиение отмечает стательной железы (альфузозин, там ся редко (около 2%).
сулозин). У 5Ч10% больных описано развитие синдрома отмены при прекращении при ема 1 блокаторов.
Побочные эффекты Большинство побочных эффектов 1 бло Противопоказания каторов является результатом их фарма Гиперчувствительность.
кодинамического (гемодинамического) Артериальная гипотония.
действия и зависят от скорости его на Беременность (категория С).
ступления.
Кормление грудью.
Клинически наиболее значимые побоч Детский возраст.
ные эффекты 1 блокаторов Ч артери альная гипотония и ортостатический коллапс, наблюдаются чаще после приема первой дозы празозина, чем теразозина и Взаимодействия доксазозина, потому что последние дейст и комбинированная терапия вуют медленнее. Этот побочный гемодина мический эффект получил название фе У 1 блокаторов возможны фармакоди номен (или эффект) первой дозы. Фено намические взаимодействия, связанные с мен первой дозы зависит от дозы и прояв изменением выраженности гипотензив ляется в период развития максимального ного эффекта: гипотензивные ЛС и диу гипотензивного эффекта (через 2Ч6 ч). ретики усиливают эффект, нестероидные При приеме повторных доз 1 блокаторов противовоспалительные средства, эстро постуральные явления не наблюдаются. гены, симпатомиметики приводят к ос Однако они могут проявиться и во время лаблению эффекта.
длительного лечения при необходимости Празозин Ч селективный блокатор увеличения доз ЛС, тогда первый прием постсинаптических 1 адренорецепторов.
увеличенной дозы может проявиться вы Гипотензивный эффект празозина не со шеописанными эффектами. провождается повышением активности Ортостатический коллапс описан у 2Ч ренина. Рефлекторная тахикардия выра 10% больных, получавших 1 блокаторы, жена в небольшой степени в основном и менее чем у 5% Ч при приеме уроселек только при первом приеме ЛС. Празозин тивных ЛС. Для предотвращения орто расширяет венозное русло, уменьшает статического коллапса первую дозу пра преднагрузку, а также понижает сис зозина следует уменьшить до 0,5 мг и на темное сосудистое сопротивление, поэто значить ее на ночь. Другими проявления му его можно использовать при застойной ми постуральных эффектов являются го сердечной недостаточности. Празозин су ловокружение, головная боль, сонли щественно не влияет на функцию почек и вость, усталость, встречающиеся почти у обмен электролитов, поэтому его можно 20% больных. Резкий сосудорасширя принимать при почечной недостаточнос ющий эффект может быть причиной обо ти. Гипотензивный эффект ЛС увеличи стрения ишемической болезни сердца и вается в комбинации с тиазидными диу стенокардии. Осторожность требуется в ретиками. Препарат обладает выражен случае применения 1 блокаторов у по ным гиполипидемическим свойством.
жилых больных, а также у больных, полу Празозин по разному абсорбируется у чающих сопутствующую гипотензивную больных в зависимости от приема пищи и терапию (особенно диуретики);
в этих других индивидуальных особенностей.
Glava7.qxd 20.09.04 18:59 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Средняя биодоступность составляет око лированию, метаболиты малоактивны (их ло 60%. Период его полувыведения равен значение в клинической эффективности 3 ч, однако гипотензивный эффект, как и неизвестно). Препарат кумулируется при у многих других гипотензивных ЛС, не длительном приеме, в связи с чем конеч связан с уровнем препарата в плазме ный Т1/2 увеличивается от 16 до 22 ч;
воз и продолжается дольше. Празозин начи раст, состояние функции почек и доза не нает действовать через 0,5Ч3 ч после влияют на Т1/2.
приема внутрь. Препарат активно мета Доксазозин применяют в дозе от 1 до болизируется;
90% его экскретируется с 16 мг 1 р/сут, причем эффект первой до калом, 10% Ч с мочой и только 5% Ч в зы не выражен. При комбинированной те неизмененном виде. Имеется активный рапии у больных резистентной АГ тера метаболит празозина, оказывающий ги певтическое действие доксазозина повы потензивное действие и способный накап шается при его сочетании с нифедипином, ливаться в организме. атенололом, каптоприлом, эналаприлом и ЛС назначают начиная с небольших доз хлорталидоном.
(0,5Ч1 мг) с тем, чтобы избежать разви Побочные эффекты: головокружение, тия побочных эффектов (тахикардия, ар тошнота, головная боль.
териальная гипотония), связанных с пер Теразозин также оказывает сосудорас вым приемом. Дозу постепенно увеличи ширяющее, антидизурическое и гиполи вают до 3Ч20 мг/сут в 2Ч3 приема. Пол пидемическое действие. Теразозин рас ный гипотензивный эффект наблюдается ширяет крупные резистивные сосуды через 4Ч6 нед. Поддерживающая доза в и снижает ОПСС, а также избирательно среднем составляет 5Ч7,5 мг/сут. блокирует 1 адренорецепторы гладкой Побочное действие: постуральная гипо мускулатуры чревных сосудов, предста тония, головокружение, слабость, уста тельной железы и шейки мочевого пузы лость, головная боль. В незначительной ря. Нормализует липидный профиль степени выражены сонливость, сухость плазмы.
во рту, импотенция. В целом ЛС перено После приема ЛС внутрь он быстро и сится хорошо. полно всасывается, биодоступность пре Доксазозин относится к длительно дей вышает 90%, пресистемная биотрансфор ствующим 1 блокаторам. Расширение со мация почти не наблюдается. Максималь судов и снижение периферического сосу ная концентрация в крови достигается в дистого сопротивления вызывают сниже течение 1 ч. В плазме препарат на 90Ч ние АД как в покое, так и при физической 94% связан с белками. В печени из теразо нагрузке. При этом не наблюдается увели зина образуются ряд неактивных метабо чение ЧСС и СВ. Уровень норадреналина литов. Время полувыведения составляет не меняется или слегка повышается при около 12 ч, однако терапевтический эф лечении доксазозином, а уровень адрена фект сохраняется не менее 24 ч. 60% ЛС лина, ренина, дофамина и серотонина ос экскретируется печенью;
при патологии тается прежним. Прием доксазозина при печени наблюдается снижение клиренса водит к снижению сопротивления току мо препарата и пролонгирование его тера чи. ЛС оказывает гиполипидемическое певтического действия.
действие, клиническая значимость кото Побочные эффекты: слабость, утомляе рого пока неясна. Имеются данные о благо мость, сонливость, беспокойство, голо приятном влиянии доксазозина на фибри вная боль, головокружение, парестезии, нолиз, а также о наличии у препарата снижение либидо, нарушение зрения, антиагрегационных свойств. шум в ушах, эффект первой дозы, арте Биодоступность доксазозина составля риальная гипотония, тахикардия, арит ет 62Ч69%, максимальная концентрация мии, периферические отеки, кашель, в крови наблюдается через 1,7Ч3,6 ч по бронхит, ксеростомия, фарингит, тошно сле приема внутрь. ЛС подвергается в ор та, рвота, артралгия, миалгия, аллергиче ганизме О деметилированию и гидрокси ские реакции.
Glava7.qxd 20.09.04 18:59 Page Глава 7. Альфа адреноблокаторы Теразозин усиливает гипотензивную ак 2. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А.
тивность мочегонных средств, адренобло Лечение артериальной гипертонии.
каторов, антагонистов кальция, ингибито М., 1999.
ров АПФ. ЛС принимают внутрь по 1 мг 3. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецеп 1 р/сут перед сном в положении лежа (для торы. М.: Медицина, 1987;
83Ч92.
того чтобы избежать ортостатической ги 4. Fulton B., Wagstaff A.J., Sorkin E.M.
потонии);
при необходимости дозу посте Doxazosin: an update of its clinical пенно увеличивают до 10Ч20 мг 1 р/сут. pharmacology and therapeutic applica tions in hypertension and benign pros Литература tatic hyperplasia. Drugs 1995;
49 (2):
295Ч320.
1. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. 5. Johnson S., Johnson F.N. Revies in Con Артериальная гипертония. Библиоте temporary Pharmacotherapy: Doxa ка журнала Ремедиум. М., 1999. zosin. 1992;
V. 3.
Glava8-9.qxd 21.09.04 12:42 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Глава 8. Ганглиоблокаторы Указатель описаний ЛС Ганглиоблокаторы используют только для купирова ния гипертонических кризов и управляемой гипото Азаметония бромид нии при оперативных вмешательствах. Однако в на Гексаметония бензосульфонат стоящее время их применение ограничено.
Ганглиблокаторы традиционно выпускаются в на шей стране под именами бензогексоний и пентамин.
Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики Ганглиоблокаторы блокируют вегетативные (симпа тические и парасимпатические) ганглии, в резуль тате чего происходят дилатация как резистивных (артериальных), так и емкостных (венозных) сосу дов, уменьшение общего периферического сопро тивления сосудов и очень быстрое резкое снижение артериального давления. Гемодинамический (вазо дилатирующий) эффект сопровождается также уменьшением давления в легочной артерии, депони рованием крови в расширенных венах брюшной по лости и конечностей, уменьшением венозного воз врата к сердцу. В результате гемодинамической разгрузки сердца улучшается сократительная спо собность миокарда и увеличивается сердечный выброс. При избыточном снижении АД может уменьшаться коронарный кровоток. Вследствие де понирования крови наблюдается снижение объема циркулирующей крови, возможно развитие орто статической гипотонии и даже коллапса (особенно в первые 2 ч).
Блокада парасимпатических ганглиев приводит к угнетению моторики желудочно кишечного тракта и др., уменьшению секреции слюнных желез и пищева рительных желез желудка (сухость во рту и др.), рас стройству аккомодации.
Ганглиоблокаторы оказывают седативное действие.
Из за ограниченного применения фармакокинетика этих ЛС не изучалась.
Место в терапии Благодаря быстрому развитию эффектов, основным показанием к применению ганглиоблокаторов являет ся гипертонический криз, в том числе осложненный левожелудочковой недостаточностью, гипертониче ской ретинопатией и энцефалопатией. Дозу ЛС подби рают индивидуально по уровню АД. Гипотензивный Glava8-9.qxd 21.09.04 12:42 Page Глава 8. Ганглиоблокаторы эффект начинается через 5Ч15 минут Для контроля побочных эффектов, в после начала введение, достигает макси первую очередь артериальной гипотонии, мума к 30 й минуте и в большинстве слу ЛС вводят внутривенно медленно под по чаев сохраняется в течение 3Ч6 ч. стоянным контролем уровня АД. В тече ние не менее 1 ч после введения препара тов больной должен сохранять горизон Побочные эффекты, тальное положение.
противопоказания Ганглиоблокаторы противопоказаны и предостережения при остром инфаркте миокарда, тромбозе мозговых артерий (в течение 2 мес), фео В связи с блокадой парасимпатических хромоцитоме.
ганглиев могут возникать паралитиче ская непроходимость кишечника, парез Литература желчного пузыря, атония мочевого пузы ря, сухость слизистой оболочки рта, орто 1. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Вара статическая гипотония в первые 2 ч после кин Ю.Я. Диагностика и лечение арте введения ЛС, нарушение аккомодации, риальной гипертонии. Методические импотенция. В связи с побочными эффек рекомендации. М., 1997.
тами ганглиоблокаторы почти никогда не 2. Метелица В.И. Справочник кардиолога применяют длительно. К бензогексонию по клинической фармакологии. М.: Ме развивается привыкание. дицина, 1987.
Glava8-9.qxd 21.09.04 12:42 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Глава 9. Диуретики Диуретики, или мочегонные средства, Ч группа ЛС, Петлевые (мощные) которые применяют для регуляции объема или соста диуретики.............. ва жидкостей организма. Они повышают экскрецию Тиазидные натрия и воды, подавляя механизм активной реабсорб и тиазидоподобные ции натрия в различных отделах почечных канальцев.
диуретики.............. Диуретики изменяют экскрецию не только натрия и Ингибиторы воды, но также калия, кальция, магния, хлора, фосфа карбоангидразы........107 тов и бикарбонатов, что проявляется в основном неже лательными эффектами при длительной терапии эти Калийсберегающие ми ЛС. Диуретики различаются по механизму и силе диуретики.............. действия, способности изменять кислотно щелочное Антагонисты состояние, по скорости наступления и продолжитель альдостероновых ности действия. Диуретики широко применяют в кар рецепторов............. диологии. Они являются одними из наиболее часто ис пользуемых средств для лечения артериальной гипер тонии, так как дают самостоятельный гипотензивный эффект и усиливают эффективность практически всех других гипотензивных средств. Способность диурети ков уменьшать отек легких и венозный застой делают их незаменимыми при лечении как острой, так и хрони ческой сердечной недостаточности.
Физиологические механизмы диуреза Образование мочи начинается с выработки безбелко вого ультрафильтрата плазмы крови. За 1 мин через капилляры клубочков проходит около 120Ч125 мл жидкости. В результате образуется только 1 мл мочи, так как 99% всей фильтруемой жидкости реабсорби руется по мере ее продвижения по канальцам почки.
Скорость образования ультрафильтрата определя ется соотношением гидростатического и онкотическо го давления по разные стороны стенки капилляра, скоростью тока плазмы через клубочки, а также коли чеством фильтрующих капилляров. Ультрафильтрат по своему составу отличается от плазмы крови отсут ствием белков и жиров, т.е. веществ, размер молекул которых приближается к размеру молекул альбуми нов плазмы крови. Лекарственные вещества, связан ные с белками плазмы, также не проходят через ка пиллярный барьер.
В почечных канальцах происходит обратное всасыва ние воды и электролитов и формируется конечная моча.
В зависимости от механизмов реабсорбции электроли тов и воды канальцы можно разделить на 4 зоны. Пер вая зона, известная как проксимальный каналец, высо ко проницаема для воды. Здесь происходит реабсорбция приблизительно 65% всего натрия, профильтровавше гося через клубочки. Натрий и калий активно обменива ются на водород. Сопровождающие анионы на 2/3 со Glava8-9.qxd 21.09.04 12:42 Page Глава 9. Диуретики стоят из хлоридов, остальное составляют рафильтрате. Любой диуретик, снижаю бикарбонаты. Во второй зоне (восходящая щий реабсорбцию натрия проксимальнее часть петли нефрона, или петли Генле) четвертой зоны, вызовет повышение его реабсорбируется 25% профильтровавше концентрации в этой зоне и стимуляцию гося натрия. Ионы хлора, натрия и калия обмена натрия на калий, что ведет к уве реабсорбируются здесь с помощью актив личению потерь калия с мочой. Реабсорб ных транспортных механизмов. Эта часть ция воды в этой зоне контролируется ан петли непроницаема для воды и концент тидиуретическим гормоном (АДГ). Соби рация натрия и хлора в ультрафильтрате рательные трубочки проходят через моз последовательно падает. Третья зона, или говое вещество почки, интерстициальная начальный отдел дистальных извитых жидкость которого содержит большое ко канальцев, как и предыдущая, непроница личество солей. В присутствии АДГ соби ема для воды, но активно пропускает ионы рательные трубочки становятся проница натрия и хлора, что еще больше снижает емы для воды и она в соответствии с осмо осмотическое давление ультрафильтрата. тическим градиентом давления выходит Объем реабсорбции натрия в этой зоне со из просвета трубочек, где концентрация ставляет около 5% от общего количества солей ниже, чем в интерстициальной тка профильтровавшегося натрия. Четвертая ни мозгового вещества почки. Этот процесс зона (конечная часть дистальных каналь приводит к образованию концентрирован цев и система собирательных трубочек) ной мочи.
является местом окончательной регули ровки состава и объема мочи. Здесь идет Классификация диуретиков дальнейшая реабсорбция некоторого ко Диуретики традиционно классифициру личества натрия в обмен на калий и водо ют по различным характеристикам: хи род. Этот процесс контролируется альдо мической характеристике, месту, силе и стероном и концентрацией натрия в ульт механизму действия (табл. 9.1).
Таблица 9.1. Характеристика основных групп диуретиков Традиционное Основные Основное Сила Механизм Химическая название группы представители место действия действия характеристика действия Петлевые Фуросемид, Восходящая Мощная Ингибиторы Сульфонамидные диуретики этакриновая к та, часть петли транспорта производные буметанид, торсе нефрона натрия, калия, мид, пеританид хлора Тиазидные Гидрохлоротиа Дистальный Умерен Ингибиторы Сульфонамидные и им подобные зид, хлорталидон, каналец ная транспорта тиазидные и клопамид, натрия нетиазидные индапамид и хлора производные Ингибиторы Ацетазоламид Проксималь Слабая Ингибитор Сульфонамидное карбоангидразы ный каналец карбоангидразы производное Калийсберега Триамтерен, Конечная часть Слабая Блокаторы Несульфонамидные ющие диуретики амилорид проксимально натриевых соединения разной го канальца каналов эпи структуры и собиратель телия почек ные трубочки Антагонисты Спиронолактон, То же Слабая Блокатор Стероидное альдостероновых канренон альдостероно соединение рецепторов вых рецепторов За исключением этакриновой кислоты.
Glava8-9.qxd 21.09.04 12:42 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Петлевые (мощные) диуретики Указатель описаний ЛС ЛС представлены химически разнообразными соеди нениями. Все они, за исключением этакриновой кисло Буметанид ты, имеют в своей структуре сульфонамидную группу.
Пиретанид** Препараты действуют в толстом сегменте восходящей части петли нефрона и оказывают мощное, но относи Торасемид* тельно короткое диуретическое действие. В России за Фуросемид регистрированы фуросемид, буметанид, пиретанид, Этакриновая кислота торсемид, ксипамид и этакриновая кислота.
Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики ЛС этой группы обладают способностью блокировать активный транспорт натрия. Эффект реализуется че рез ингибирование транспортного белка, обеспечива ющего перенос ионов натрия, калия и хлора через эпи телиальные клетки канальцев.
Петлевые диуретики повышают экскрецию не толь ко натрия, но также калия, хлора, кальция и магния.
Сульфонамидные ЛС, за исключением буметанида и пиретанида, способны блокировать карбоангидразу и за счет этого повышать экскрецию бикарбонатов и фос фатов. Однократное применение петлевых диурети ков вызывает повышение экскреции мочевой кислоты, а регулярный прием снижает ее экскрецию.
ЛС этой группы могут в разной степени повышать по чечный кровоток. Возможно, этот эффект опосредуется простациклином, синтез которого диуретики увеличи вают. Препараты не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Фуросемид и другие петлевые диуретики выражено стимулируют образование ренина, а при сни жении объема циркулирующей жидкости вызывают ре флекторную активацию симпатической нервной системы и стимулируют механизмы внутрипочечной барорецеп ции. Компенсаторное повышение синтеза альдостерона ограничивает дальнейшие потери электролитов и воды.
Повышение синтеза простациклина приводит к рас ширению венозного русла и снижению давления на полнения в левом желудочке. Этот эффект особенно выражен у фуросемида и проявляется при отеке лег ких еще до начала диуретического действия ЛС.
Высокие дозы петлевых диуретиков могут блокиро вать транспорт электролитов во многих тканях, но клиническое значение имеет нарушение электролит ного состава эндолимфы внутреннего уха, что прояв ляется в ототоксичности.
Петливые диуретики достаточно полно всасываются из желудочно кишечного тракта, хотя индивидуальные по Glava8-9.qxd 21.09.04 12:42 Page Глава 9. Диуретики казатели абсорбции могут варьировать в ма внутрисосудистой жидкости, что при широких пределах. ЛС относительно водит к снижению давления наполнения быстро метаболизируются в печени. Из левого желудочка и повышению эффек за выраженного связывания с белками тивности работы сердца.
плазмы клубочковая фильтрация ЛС ог Из за выраженного, но короткого дей раничена. Однако благодаря наличию ме ствия мощные диуретики не являются ЛС ханизма активного транспорта они в до выбора для длительного лечения АГ. Од статочном количестве секретируются в нако их можно назначать для купирова проксимальном отделе канальцев и в не ния гипертонического криза или больным измененном виде поступают к месту свое с недостаточным гипотензивным эффек го действия (табл. 9.2). том других диуретиков.
Другие области применения Место в терапии Мощный диуретический эффект этих средств используется для ускорения Основной областью применения мощных выведения экскретируемых почками ЛС диуретиков является лечение отечного в случае их передозировки. При острой синдрома, вызванного задержкой натрия почечной недостаточности (ОПН) при (хроническая СН, хроническая почечная менение петлевых диуретиков увеличи недостаточность Ч ХПН, нефротический вает диурез и способствует переходу синдром, отеки и асцит при циррозе пече олигурической формы ОПН в неолигу ни). Мочегонное действие ЛС не зависит рическую. Благодаря способности повы от сдвигов кислотно основного состояния. шать экскрецию кальция петлевые диу ЛС сохраняют эффективность и в услови ретики можно использовать для лече ях почечной недостаточности, даже при ния гиперкальциемии, при которой их снижении скорости клубочковой фильт вводят в сочетании с изотоническим рации до 2 мл/мин. При ежедневном при раствором натрия хлорида для предот еме мочегонный эффект мощных диуре вращения излишних потерь жидкости и тиков ослабляется, что связано с компен электролитов.
саторной активацией выработки ренина в ответ на снижение объема внеклеточной жидкости. Для сохранения диуретическо Побочные эффекты го эффекта ЛС рекомендуется применять в прерывистом режиме. Большая часть побочных эффектов пет Эффект мощных диуретиков при отеке левых диуретиков связана с нарушени легких обусловлен быстрым расширени ем электролитного и водного баланса.
ем венозного русла и уменьшением объе Истощение запасов натрия в организме и Таблица 9.2. Некоторые фармакокинетические показатели петлевых диуретиков ЛС Относительная Абсорбция Период полу Экскреция мощность из ЖКТ, % выведения из почками в неиз плазмы, ч мененном виде, % Буметанид 40 59Ч89 0,3Ч1,5 Пиретанид 3 ~ 80 0,6Ч1,5 Торсемид 3 79Ч91 0,8Ч6,0 Фуросемид 1 11Ч90 0,3Ч3,4 Этакриновая 0,7 ~ 100 0,5Ч1,0 кислота Glava8-9.qxd 21.09.04 12:42 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ уменьшение объема экстрацеллюлярной Противопоказания жидкости может сопровождаться арте и предостережения риальной гипотонией, снижением ско рости клубочковой фильтрации, сосу Противопоказания к назначению петлевых дистым коллапсом, тромбоэмболиче диуретиков включают состояния, связан скими осложнениями и у больных с за ные с выраженной гиповолемией и гипона болеваниями печени печеночной энце триемией, гиперчувствительность к суль фалопатией. Гипокалиемия и гипомагни фонамидам и анурию, не отвечающую на емия могут осложниться развитием арит введение соответствующих доз диуретика.
мий, особенно у больных, получающих сердечные гликозиды. Возможно разви тие гипокальциемии, но она редко стано Взаимодействия вится причиной судорог. Быстрое внутри венное введение мощных диуретиков ча Петлевые диуретики способны вступать в ще, чем прием их внутрь, может привести фармакодинамические и фармакокинети к развитию различных нарушений слуха ческие взаимодействия со многими ЛС.
и даже глухоте, которые в большинстве Они усиливают действие антикоагулян случаев, но не всегда, обратимы. Петлевые тов, гипотензивных средств, других диу диуретики могут вызывать гиперурике ретиков и недеполяризующих миорелак мию и гипергликемию, которые редко са сантов;
повышают риск развития побоч ми по себе способны стимулировать раз ных эффектов аминогликозидов, сердеч витие подагры и сахарного диабета. Дли ных гликозидов, выводящих калий диуре тельный прием петлевых диуретиков вы тиков и глюкокортикостероидов: повыша зывает повышение уровней липопротеи ют концентрацию пропранолола и лития в дов низкой плотности и триглицеридов и плазме крови: снижают эффекты перо снижение уровня липопротеидов высокой ральных гипогликемических средств.
плотности. Среди других побочных эф Действие самих мощных диуретиков фектов встречаются кожная сыпь, фото может снижаться при одновременном чувствительность, парестезии, тромбоци применении с индаметацином и другими топения, агранулоцитоз и желудочно ки нестероидными противовоспалительны шечные нарушения. ми средствами.
Glava8-9.qxd 21.09.04 12:42 Page Глава 9. Диуретики Тиазидные и тиазидоподобные диуретики Указатель описаний ЛС Эта группа ЛС включает в себя сульфонамидные про изводные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид, метик Гидрохлоротиазид........ лотиазид) и нетиазидные сульфонамиды (хлорталидон, Индапамид.............. клопамид, индапамид). Основным местом действия всех Акрипамид.............586 этих ЛС является начальный отдел дистального изви Индапамид............. того канальца. Проксимальный отдел рассматривается Ионик................. как дополнительное место действия. Все диуретики Клопамид...............685 этой группы оказывают умеренное мочегонное дейст вие. Достаточная продолжительность диуретического Лизиноприл/гидрохлоротиазид эффекта позволяет назначать ЛС 1 р/сут.
Ирузид................ Тиазидные и тиазидоподобные диуретики условно Хлорталидон............. можно разделить на два поколения. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлоро тиазид, бендрофлюметиазид, политиазид, и др.) и фта лимидина (хлорталидон и др.), второе поколение Ч про изводные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон). Второе поколение тиазидо подобных диуретиков отличается от первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий и диуре тическое действие при почечной недостаточности.
Механизм действия и фармакологические эффекты Тиазидные и тиазидоподобные диуретики ингибируют транспортный белок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, вследствие чего снижается реабсорбция этих ионов в дистальных отде лах канальцев. Некоторые ЛС этой группы обладают слабой способностью подавлять карбоангидразу в про ксимальном отделе канальцев и повышают экскрецию бикарбонатов и фосфатов. Повышение концентрации натрия в системе собирательных трубочек стимулирует его обмен на калий, что приводит к повышению потерь калия. Однократный прием ЛС повышает, а регулярный понижает экскрецию мочевой кислоты. Тиазидные и ти азидоподобные диуретики вызывают слабую магний урию, которая при длительном приеме диуретиков мо жет иметь клиническое значение, особенно у пожилых больных. При регулярном приеме препаратов наблюда ется снижение экскреции кальция.
Диуретики этой группы не изменяют почечный кро воток и только вариабельно снижают скорость клубоч ковой фильтрации в определенных условиях.
В отличие от тиазидных диуретиков первого поко ления индапамид увеличивает скорость клубочковой Glava8-9.qxd 21.09.04 12:42 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 9.3. Некоторые фармакокинетические показатели тиазидных и тиазидоподобных диуретиков ЛС Абсорбция Период полувы Экскреция почками из ЖКТ,% ведения, ч в неизмененном виде, % Гидрохлоротиазид 65Ч75 2,51 > Индапамид ~100 10Ч22 ~ Хлорталидон 60Ч70 44 В терминальной фазе выведения (через 10Ч12 ч после приема) Т1/2 10 ч.
фильтрации и оказывает антигипертен достаточной липофильности и умеренно зивное действие у больных АГ как с нор выраженной связи с белками плазмы тиа мальной, так и с нарушенной функцией зидные диуретики хорошо проникают во почек. многие органы и ткани. Они секретируются Способность диуретиков снижать со в проксимальном отделе канальца с помо судистое сопротивление и вызывать ги щью механизмов активного транспорта, не потензивный эффект связана с основ большая их часть фильтруется через по ным салуретическим действием этих ЛС. чечные клубочки. Гидрохлоротиазид и Один из возможных механизмов умень хлорталидон мало метаболизируются в пе шения сосудистого сопротивления вклю чени и почти полностью выводятся почками чает снижение концентрации натрия в в неизмененном виде. Индапамид подверга клетках гладкой мускулатуры, что мо ется в печени практически полной метабо жет опосредованно привести к снижению лизации и лишь небольшая часть активно содержания внутриклеточного кальция. го ЛС экскретируется почками.
В результате гладкомышечные клетки становятся более устойчивыми к спазми рующим стимулам. Эффективная гипо Место в терапии тензивная терапия диуретиками сопро вождается небольшим снижением объе Тиазидные и тиазидоподобные диурети ма плазмы и повышением активности ки используют в качестве мочегонных ренина. средств для лечения отеков при хрониче Индапамид по основному механизму дей ской СН, нефротическом синдроме, ХПН, ствия является периферическим вазодила остром гломерулонефрите. Диуретиче татором. Предполагаются следующие ме ский эффект ЛС начинается примерно че ханизмы его вазодилатирующего действия: рез 1Ч2 ч, достигая максимума действия блокада кальциевых каналов;
через 3Ч6 ч. Продолжительность дейст стимуляция синтеза простагландина I2 вия тиазидных сульфонамидов и клопа (простациклина), простагландина E2, об мида составляет 6Ч15 ч, индапамида око ладающих вазодилатирующими свойст ло 24 ч, а хлорталидона 24Ч72 ч. Все ЛС вами;
этой группы, за исключением индапами агонизм в отношении калиевых каналов. да, неэффективны при скорости клубоч При назначении в высоких дозах индапа ковой фильтрации менее 30Ч40 мл/мин.
мид способен оказывать диуретическое Тиазидные диуретики широко приме действие. няют для длительного лечения АГ. С этой целью их назначают ежедневно длитель но в малых дозах (не более 25 мг/сут гид Фармакокинетика рохлоротиазида или хлорталидона), так как показано, что более высокие дозы мо ЛС обладают высокой биодоступностью гут повышать риск внезапной смерти. Ги при приеме внутрь (табл. 9.3). Благодаря потензивный эффект ЛС в большинстве Glava8-9.qxd 21.09.04 12:42 Page Глава 9. Диуретики случаев развивается после 2Ч4 нед регу диуретиков связаны с изменениями элек лярного приема. Гипотензивный эффект тролитного и водного баланса, которые индапамида проявляется после несколь вызывают ЛС. К этим побочным эффек ких дней лечения и постепенно нарастает, там относятся:
достигая максимума после 12 недель регу Электролитные лярного приема препарата. Гипотензив Истощение запасов внеклеточной жид ный эффект индапамида более выражен, кости.
чем у других тиазидных и тиазидоподоб Артериальная гипотония.
ных диуретиков. Выраженность его анти Гипокалиемия.
гипертензивного действия зависит от тя Гипонатриемия.
жести АГ. У больных с мягкой и умеренной Гипохлоремия.
АГ монотерапия индапамидом позволяет Метаболический алкалоз.
получить хороший антигипертензивный Гипомагниемия, гиперкальциемия.
эффект примерно у 70% больных. Высокая Гиперурикемия.
эффективность препарата сохраняется Нарушения ЦНС при его длительном применении более чем Головокружение.
у 60% больных. Индапамид равномерно Головная боль.
снижает АД в течение 24 часов и эффек Слабость.
тивно предотвращает подъем АД в ранние Парестезии.
утренние часы. Он оказывает антигипер Желудочно кишечные тензивное действие у больных как с нор Анорексия.
мальной, так и с нарушенной функцией Тошнота.
почек. Наряду с антигипертензивным дей Рвота, колика.
ствием индапамид вызывает обратное раз Диарея.
витие гипертрофии миокарда левого же Запоры.
лудочка у больных с АГ и обладает рено Холецистит.
протективными свойствами. У больных с Панкреатит.
диабетической нефропатией индапамид Сексуальные значительно уменьшает экскрецию альбу Импотенция.
минов с мочой. Снижение либидо.
Гематологические (дискразии крови) Другие области применения Тромбоцитопения агранулоцитоз.
Тиазидные диуретики иногда используют Тромбоцитопеническая пурпура.
при гиперкальцийурии и при остеопорозе Дерматологические для ограничения потерь кальция. Тиазид Кожная сыпь.
ные диуретики применяют для уменьшения Фотосенсибилизация.
полиурии у больных несахарным диабетом, Прочие так как при этой патологии они повышают Гипергликемия.
реабсорбцию воды в проксимальном отделе Повышение в крови уровня общего хо канальцев и значительно снижают общий лестерина.
объем образующейся мочи. Новая область Повышение уровня триглицеридов.
применения индапамида Ч вторичная про Повышение уровня липопротеидов низ филактика у больных, перенесших наруше кой плотности.
ние мозгового кровообращения. Одним из опасных побочных эффектов ЛС этой группы является гипокалиемия, которая носит зависимый от дозы харак Побочные эффекты, тер в широком диапазоне доз. Считается, противопоказания что длительное применение даже малых и предостережения доз тиазидных диуретиков может приве сти к развитию такого побочного эффек Большая часть тяжелых побочных эф та. В этой связи их не рекомендуется ис фектов тиазидных и тиазидоподобных пользовать вместе с антиаритмическими Glava8-9.qxd 21.09.04 12:42 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛС группы хинидина из за повышения их циркулирующей жидкости, что может способности провоцировать развитие по вызвать плацентарную гипоперфузию.
лиморфной желудочковой тахикардии на фоне гипокалиемии.
Побочные действия на ЦНС, ЖКТ, а Взаимодействия также сексуальные, гематологические и кожные нарушения достаточно редки. Тиазидные и тиазидоподобные диурети Диуретики этой группы могут снижать ки снижают эффект противоподагриче толерантность к глюкозе и выявлять ла ских средств, препаратов сульфонилмо тентно протекающий СД. Эти средства чевины, инсулина. Они могут усиливать противопоказаны при гиперчуствитель действие анестетиков, диазоксида, сер ности к сульфаниламидным ЛС. Все тиа дечных гликозидов, препаратов лития и зидные и тиазидоподобные диуретики петлевых диуретиков. Такие ЛС, как способны проникать через плаценту, но НПВС и холестирамин, снижают эф они не оказывают прямого повреждаю фективность диуретической терапии, щего действия на плод. Тем не менее при а амфотерицин В и кортикостероиды менение диуретиков этой группы неже могут усилить гипокалиемический эф лательно во время беременности из за фект тиазидных и тиазидоподобных ди риска транзиторного понижения объема уретиков.
Glava8-9.qxd 21.09.04 12:42 Page Глава 9. Диуретики Ингибиторы карбоангидразы Указатель описаний ЛС В настоящее время ЛС этой группы имеют ограничен ное применение в качестве диуретических средств.
Ацетазоламид............ В России используется один препарат Ч ацетазола Диакарб............... мид, являющийся сульфаниламидным производным.
Он оказывает слабое диуретическое действие, которое реализуется в основном на уровне эпителия прокси мального отдела канальцев.
Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики Ацетазоламид ингибирует мембранную и цитоплазма тическую формы фермента карбоангидразы, которая катализирует реакцию образования водородных ио нов в цитоплазме эпителиальных клеток канальцев.
Водородные ионы, поступая в просвет канальца, обме ниваются на ионы натрия, которые поступают из про света канальцев внутрь эпителиальной клетки. В про свете канальца карбоангидраза катализирует диссо циацию гидрокарбоната на углекислый газ и гидро ксильный ион. В результате ингибирования карбоан гидразы снижается реабсорбция ионов натрия (из за недостатка ионов водорода) и одновременно повыша ется выведение гидрокарбонатов (из за блокады их диссоциации), сопровождающееся повышением pH мочи до 8 и развитием метаболического ацидоза.
Дополнительным местом действия ацетазоламида является система собирательных трубочек, где ЛС блокирует карбоангидразу, участвующую в секреции титруемых кислот и аммония, что также вносит свой вклад в повышение pH мочи. Снижение реабсорбции натрия уменьшает реабсорбцию воды, обратное вса сывание которой в проксимальном отделе идет в соот ветствии с осмотическим градиентом концентраций.
Повышение концентрации натрия, а также ионов хло ра в ультрафильтрате, поступающем в дистальные от делы канальца, стимулирует компенсаторное усиле ние реабсорбции электролитов в этих отделах, поэто му общие потери натрия и хлора невелики. Повышен ная концентрация ионов натрия в собирательных тру бочках вызывает усиление его обмена на ионы калия, что вторично приводит к значительным потерям калия с мочой. Ацетазоламид повышает экскрецию фосфа тов, но мало влияет на экскрецию ионов кальция и маг ния. Диуретический эффект ингибиторов карбоангид разы носит самоограничивающийся характер: он сни жается по мере нарастания метаболического ацидоза Glava8-9.qxd 21.09.04 12:42 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ во внеклеточной жидкости. Это происхо в качестве противосудорожного средства.
дит примерно после 4 дней регулярного Ацетазоламид может быть использован приема ЛС. При прекращении приема для коррекции метаболического алкало ацетазоламида щелочные резервы вос за, вызванного другими диуретиками.
станавливаются через 1Ч2 дня. Такая особенность действия ингибиторов карбо ангидразы обусловливает необходимость Побочные эффекты, прерывистого режима лечения этими ЛС. противопоказания Ингибиторы карбоангидразы повыша и предостережения ют сопротивление афферентных арте риол, снижают почечный кровоток и ско Большая часть побочных эффектов инги рость клубочковой фильтрации. биторов карбоангидразы вызваны още Фермент карбоангидраза имеется и в лачиванием мочи и развитием метаболи других тканях организма, но блокада ее ческого ацидоза. Среди них: усиление действия имеет клиническое значение явлений энцефалопатии у больных с только (кроме почек) в тканях глаза и в циррозом печени (снижение выведения ЦНС. Снижение образования гидрокарбо аммония), камнеобразование и развитие ната приводит к уменьшению секреции почечной колики вследствие преципи жидкости в передней камере глаза и тации фосфатов в щелочной моче, уси уменьшению внутриглазного давления. ление метаболического или дыхатель Эффективность ацетазоламида при эпи ного ацидоза у больных с гиперхлореми лепсии частично обусловлена развитием ческим ацидозом или тяжелой дыха метаболического ацидоза, а частично тельной недостаточностью. ЛС могут вы прямым противосудорожным действием. звать гипокалиемию и гипонатриемию.
Ацетазоламид практически полностью Тяжелые токсические реакции (подав всасывается из ЖКТ. В плазме крови до ление костномозгового кроветворения, 95% ЛС связывается с белком. Ацетазола поражение почек) развиваются редко.
мид не метаболизируется в организме и Возможно появление кожной сыпи как полностью экскретируется почками в неиз реакции на сульфаниламидную струк мененном виде. Его Т1/2 составляет 6Ч9 ч. туру ЛС. Высокие дозы ацетазоламида могут вызвать парестезии и сонливость, что объясняется ингибированием карбо Место в терапии ангидразы в тканях ЦНС.
Основными противопоказаниями к на Хотя ингибиторы карбоангидразы можно значению являются заболевания и пато применять для лечения отечного синдро логические состояния, сопровождающие ма при застойной СН, основными показа ся ацидозом (уремия, декомпенсирован ниями к их применению является откры ный СД, тяжелая дыхательная недоста тоугольная глаукома, вторичная глауко точность).
ма и предоперационное снижение внут риглазного давления при острой форме закрытоугольной глаукомы. При приеме Взаимодействия внутрь действие ЛС начинается через 1Ч 1,5 ч, достигает наибольшей выраженно Ингибиторы карбоангидразы вступают во сти через 2Ч4 ч и продолжается в течение взаимодействие с препаратами лития, 6Ч12 ч. Быстрое развитие толерантности что приводит к снижению эффекта диу ограничивает применение ацетазоламида ретиков.
Glava8-9.qxd 21.09.04 12:42 Page Глава 9. Диуретики Калийсберегающие диуретики Указатель описаний ЛС Триамтерен, амилорид и спиронолактон традиционно объединяют в группу калийсберегающих диуретиков, Амилорид** так как они способны снижать экскрецию калия почками.
Спиронолактон Другими общими для них характеристиками являются Верошпирон............622 способность действовать в конечной части дистальных канальцев и системе собирательных трубочек и вызы Триамтерен.............. вать слабый диуретический эффект. Все они по своей структуре относятся к разным химическим соединениям.
Механизм действия и фармакологические эффекты По механизму действия калийсберегающие диурети ки можно разделить на 2 подгруппы: средства, блоки рующие натриевые каналы эпителиальных клеток по чек, и антагонисты альдостерона (блокаторы альдос тероновых рецепторов).
Блокаторы натриевых каналов Триамтерен и амилорид блокируют мембранные нат риевые каналы эпителия, выстилающего конечную часть дистальных канальцев и собирательные трубоч ки. Они снижают трансмембранный потенциал, кото рый является важной электродвижущей силой в пере носе ионов калия, водорода, кальция и магния через мембраны клеток в просвет канальца. Таким образом, триамтерен и амилорид повышают концентрацию нат рия в просвете канальцев и снижают потери калия.
Однако диуретический эффект ЛС выражен довольно слабо, так как реабсорбционная способность собира тельных трубочек ограничена и составляет примерно 2% всего профильтрованного объема солей. Длитель ный прием ЛС может привести к снижению экскреции мочевой кислоты.
Триамтерен и амилорид не оказывают клинически значимого действия на гемодинамику почек.
Фармакокинетика Фармакокинетические характеристики ЛС в значи тельной мере различаются (табл. 9.4). Всасываемость триамтерена вариабельна. Он на 56% связывается с бел ками плазмы, относительно быстро метаболизируется ферментами печени, образуя активный метаболит 4 ги дрокситриамтерен сульфат, который с помощью меха низма активного транспорта секретируется в просвет проксимального отдела почечного канальца. Как пече Glava8-9.qxd 21.09.04 12:42 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 9.4. Некоторые фармакокинетические характеристики калийсберегающих диуретиков ЛС Относительная Всасывание Период полувыведения, ч мощность из ЖКТ, % Амилорид 1,0 15Ч25 Триамтерен 0,1 30Ч70 4, Активный метаболит 3, ночная, так и почечная недостаточность Побочные эффекты, снижают клиренс триамтерена или его ак противопоказания тивного метаболита и могут повышать их и предостережения токсичность.
В отличие от триамтерена, амилорид Наиболее опасным побочным эффектом слабо связывается с белками плазмы, не блокаторов натриевых каналов является метаболизируется в организме и экскре гиперкалиемия, поэтому ЛС противопо тируется в проксимальном отделе ка казаны при наличии этого состояния, а нальцев почек в неизмененном виде.
также в ситуациях повышенного риска ее развития (почечная недостаточность, прием других калийсберегающих, в част Место в терапии ности ингибиторов АПФ, или ЛС, содер жащих калий). У больных циррозом пече ни триамтерен может повысить вероят Из за слабого диуретического действия ность развития мегалобластного типа триамтерен и амилорид практически не кроветворения, так как он является сла применяют как самостоятельные средст бым антагонистом фолиевой кислоты.
ва для лечения отечного синдрома и АГ.
В редких случаях триамтерен может сни Основной целью их применения является жать толерантность к глюкозе, вызывать усиление диуретического действия дру фотосенсибилизацию и мочекаменную гих салуретиков и компенсация гипока болезнь (ЛС плохо растворим и может да лиемии, которую те вызывают.
вать осадок в моче). Наиболее частыми по бочными эффектами амилорида являют Другие области применения ся тошнота, рвота, запоры, головная боль.
Триамтерен и амилорид дают хороший Триамтерен чаще вызывает тошноту, эффект при псевдогиперальдостеронизме рвоту, головокружение, судороги икро (синдром Лиддля), проявляющемся гипо ножных мышц. Оба ЛС в редких случаях калиемическим алкалозом и АГ на фоне могут быть причиной дискразий крови.
низкого уровня альдостерона в крови.
Glava8-9.qxd 21.09.04 12:42 Page Глава 9. Диуретики Антагонисты альдостероновых рецепторов Указатель описаний ЛС К этой группе ЛС относятся спиронолактон и его ак тивный метаболит канренон.
Канренон* Спиронолактон Верошпирон............622 Механизм действия и фармакологические эффекты Оба вещества, имея стероидную структуру, конку рентно по отношению к альдостерону связываются с рецепторами альдостерона, блокируя таким образом биологические эффекты последнего. Действие самого альдостерона развивается в ядре клетки и заключает ся в регуляции синтеза специфических белков. Эти белки активируют различные звенья механизма пере носа натрия из просвета канальцев в интерстициаль ное пространство, повышая трансмембранный потен циал, который, в свою очередь, является электродви жущей силой для переноса ионов калия и водорода из клеток в просвет канальцев.
Аналогично блокаторам натриевых каналов спиро нолактон повышает экскрецию натрия и хлора и сни жает экскрецию калия, водорода, кальция и магния.
Выраженность клинического эффекта спиронолакто на зависит от уровня эндогенного альдостерона. При нормальном уровне альдостерона в крови препарат неэффективен. Мочегонное действие проявляется че рез 3Ч5 дней после начала приема и сохраняется в те чение 2Ч3 дней после окончания приема.
Помимо почечных канальцев и надпочечников, аль достероновые рецепторы обнаружены в головном моз ге, сердце и стенке артерий. Предполагают, что повы шенные концентрации альдостерона в плазме крови является одной из причин развития диффузного ин терстициального фиброза миокарда и его гипертро фии, а также утолщения средней оболочки артерий и периваскулярного фиброза у больных с хронической СН. Блокада альдостероновых рецепторов сердца и коронарных артерий способна уменьшить неблагопри ятные эффекты гиперальдостеронемии.
Спиронолактон может тормозить активность альдос теронсинтетазы и таким образом уменьшать синтез аль достерона. Кроме того, он тормозит активность 5 ре дуктазы, в результате чего уменьшается образование изомера альдостерона, который обладает большей минералокортикоидной активностью, чем его изомер.
Спиронолактон блокирует не только альдостероно вые рецепторы, к которым он проявляет выраженное Glava8-9.qxd 21.09.04 12:42 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ сродство, но и рецепторы к андрогенам. ях применение только ингибиторов АПФ ЛС оказывает слабое неспецифическое является недостаточным для снижения антиандрогенное действие и в ряде слу уровня гиперальдестеронемии, что вызы чаев может быть использован для лече вет необходимость в дополнительном вве ния гирсутизма, вызванного избытком ан дении блокаторов альдостероновых ре дрогенов. цепторов. Проведенные исследования Спиронолактон не оказывает клиниче подтвердили клиническую значимость ски значимого влияния на почечную гемо применения спиронолактона в условиях динамику. гиперальдостеронемии. В рандомизиро ванном плацебо контролируемом иссле довании RALES Mortality Trial (1999 г.) Фармакокинетика было показано, что применение спироно лактона больными с тяжелой хрониче Спиронолактон медленно всасывается из ской СН, получавшими стандартную те ЖКТ и уже при первом прохождении че рапию ингибиторами АПФ, петлевыми рез печень подвергается выраженной био диуретиками и сердечными гликозидами, трансформации. При этом образуется позволило значительно повысить выжи несколько метаболитов, два из которых ваемость этих больных. Так, смертность проявляют ту же фармакологическую от всех причин в группе больных, полу активность, что и спиронолактон. Связь чавших спиронолактон, была на 30% ни спиронолактона с белками плазмы превы же, чем больных, получавших плацебо.
шает 90%. ЛС имеет короткий период по Смертность от сердечно сосудистых при лувыведения (1,6 ч), однако период полу чин снизилась на 40%. Число госпитали выведения его активного метаболита кан заций уменьшилось примерно на 17%, ренона достигает 10Ч16 ч, что удлиняет а число госпитализаций в связи с деком биологический эффект спиронолактона. пенсацией СН Ч примерно на 35%. Общее число случаев смерти и госпитализаций при добавлении спиронолактона умень Место в терапии шилось примерно на 32%.
Место спиронолактона в лечении боль До недавнего времени спиронолактон, как ных с легкой и умеренной степенью СН и другие калийсберегающие диуретики, еще не определено, поэтому применение часто назначали при хронической СН в препарата у таких больных пока не реко сочетании с другими салуретиками для мендуется.
усиления их эффекта и уменьшения по Как самостоятельный диуретик он мо терь калия. Результаты недавно прове жет быть полезен у больных с клинически денных исследований показали, что бло значимой гиперурикемией, гипокалиеми када эффектов альдостерона вызывает не ей и при снижении толерантности к глю только повышение диуреза, но оказывает козе. Спиронолактон особенно показан тормозящее влияние на развитие хрони для лечения первичного (аденома или ческой СН. Спиронолактон предотвраща двусторонняя гиперплазия надпочечни ет структурные изменения в сердечно ков) и других форм вторичного гипераль сосудистой системе, которые развивают достеронизма (цирроз печени, нефроти ся как следствие длительно существу ческий синдром).
ющего гиперальдостеронизма. Повыше ние уровня альдостерона в крови связано как с усилением его секреции в результа Побочные эффекты, те гиперактивности ренин ангиотензино противопоказания вой системы, так и с ослаблением его био и предостережения трансформации в печени, что приводит к удлинению времени циркуляции альдос Как и другие калийсберегающие ЛС, спи терона в крови в 2Ч3 раза. В этих услови ронолактон может вызывать гиперкалие Glava8-9.qxd 21.09.04 12:42 Page Глава 9. Диуретики мию. Поэтому он противопоказан боль личивать риск развития его побочных эф ным с гиперкалиемией и больным с высо фектов, включая аритмии. Сочетанное ким риском ее развития (заболевания или применение ЛС с ингибиторами АПФ, ин прием других ЛС, способных повысить дометацином и другими калийсберега уровень калия в плазме). Спиронолактон ющими диуретиками может привести к может вызывать метаболический ацидоз развитию гиперкалиемии (особенно на у больных циррозом печени. Кроме того, фоне почечной недостаточности). НПВС, возможно развитие тошноты, рвоты, диа снижая клубочковую фильтрацию и диу реи, гастрита, пептической язвы, голово рез, ослабляют мочегонное действие спи кружения, головной боли. В редких слу ронолактона.
чаях могут отмечаться сонливость, атак сия, кожная сыпь, дискразии крови. При Литература длительном применении описаны случаи гинекомастии, нарушения эрекции у 1. Метелица В.И. Справочник по клини мужчин, нарушение менструального ческой фармакологии сердечно сосуди цикла и изменение голоса у женщин. стых лекарственных средств. М., Спиронолактон противопоказан также 2002;
756Ч74.
при состояниях, сопровождающихся ги 2. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.
перкальциемией, гипонатриемией, при Диагностика и лечение хронической ОПН, тяжелых формах ХПН. сердечной недостаточности. М., 2002;
142Ч7.
3. Goodman & Gilman's the pharmacological Взаимодействия basis of therapeutics. Hardman J.G., Limbird L.E., editors. 9th ed. 1995;
685Ч711.
Спиронолактон может повышать концен 4. The ABCs of antihypertensive therapy.
трацию дигоксина в плазме крови и уве Messerly F.H., editor. 2d ed. 2000;
57Ч65.
G-19.qxd 20.09.04 19:46 Page РАЗДЕЛ II КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Хроническая ишемическая болезнь сердца Нестабильная стенокардия Инфаркт миокарда Атеросклероз. Нарушения липидного обмена Артериальная гипертония. Гипертоническая болезнь Вторичная (симптоматическая) артериальная гипертония Метаболический синдром Легочная гипертензия Нарушения ритма сердца Тромбоэмболические осложнения у больных с фибрилляцией предсердий Сердечная недостаточность Кардиомиопатии Миокардиты Болезни перикарда Инфекционные эндокардиты Острая ревматическая лихорадка и ревматическая болезнь сердца Системные васкулиты Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей G-19.qxd 20.09.04 19:46 Page РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Глава 19. Хроническая ишемическая болезнь сердца Общие принципы лечения................................ Указатель описаний ЛС Антиангинальная (антиишемическая) терапия.......... Антиагреганты Антитромботическая терапия......................... Ацетилсалициловая кислота Антиатеросклеротическая терапия.................... Аспирин Кардио........ Ацетилсалициловая кислота/магния гидроксид Кардиомагнил.......... Клопидогрел Ишемическая болезнь сердца (ИБС) Ч заболевание, блокаторы в основе которого лежит несоответствие между по Атенолол................ Бетаксолол..............611 требностью миокарда в кислороде и уровнем его по Бетак................. ступления с коронарным кровотоком.
Бисопролол.............. Выделяют следующие формы течения ИБС:
Бисогамма............. стабильная стенокардия;
Конкор................ безболевая ишемия миокарда;
Карведилол.............. вариантная стенокардия (Принцметала);
Акридилол............. стенокардия, обусловленная дисфункцией или спаз Метопролол............. Метокард..............704 мом микрососудов;
Надолол................ нестабильная стенокардия;
Небиволол............... инфаркт миокарда (ИМ);
Небилет............... сердечная недостаточность (СН);
Окспренолол** нарушения ритма сердца;
Пиндолол............... внезапная смерть.
Пропранолол............. Талинолол...............782 В данной главе речь пойдет преимущественно о ста бильной и вариантной стенокардии, а также безболе Антагонисты кальция Амлодипин..............593 вой ишемии миокарда. Другие формы течения ИБС Омелар Кардио......... описаны в главах Нестабильная стенокардия, Ин Нормодипин........... фаркт миокарда и Нарушения ритма сердца.
Верапамил.............. Дилтиазем............... Диазем................ Эпидемиология Исрадипин Нифедипин.............. Нифекард ХЛ........... ИБС Ч крупнейшая проблема здравоохранения, веду ОСМО Адалат.......... щая причина смертности. Ежегодно число вновь забо Фелодипин.............. левших исчисляется сотнями тысяч. Распространен Нитраты ность заболевания увеличивается с возрастом. Наибо Изосорбида динитрат..... лее часто ИБС возникает у мужчин среднего и пожило Изосорбида мононитрат... го возраста и женщин в постменопаузе. Стабильная Нитроглицерин........... стенокардия является начальным проявлением ИБС Нитрокор спрей......... примерно в половине случаев, примерно у 50% больных Тринитролонг.......... с острым ИМ в анамнезе имеется стенокардия.
Нитратоподобные ЛС Молсидомин............. Цитопротекторы Классификация Триметазидин............ Предуктал МВ.......... Триметилгидразиния пропионат Согласно классификации Канадского сердечно сосу Милдронат............. дистого общества выделяют четыре функциональных класса (ФК) стабильной стенокардии:
G-19.qxd 20.09.04 19:46 Page Глава 19. Хроническая ишемическая болезнь сердца СХЕМА ПОЭТАПНОГО ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ хроническая ишемическая болезнь сердца КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ И СИМПТОМЫ Типичная стенокардия Безболевая ишемия миокарда Загрудинная боль/дискомфорт, длящаяся Бессимптомное течение несколько минут Вариантная стенокардия Возникновение симптомов при физиче Не провоцируется физическим/эмоциональ ском/эмоциональном напряжении ным напряжением Исчезновение симптомов в покое/после при Приступы ночные, длятся дольше, сопровож ема НГ даются вегетативными реакциями Стабильная стенокардия Отличительный признак: смещение ST на ЭКГ Боль иррадиирует в левую руку, шею, нижнюю вверх от изоэлектрической линии в период челюсть приступа Единственным проявлением может быть одышка/нарушение ритма сердца ДИАГНОЗ И РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ДИАГНОЗ ЭКГ Патология пищевода Мониторирование ЭКГ по Холтеру Печеночная колика, холецистит, холангит ЭхоКГ Заболевания мышц и костей Пробы с физической нагрузкой/фармакологиче Начальная стадия опоясывающего ские нагрузочные тесты под контролем ЭКГ, герпеса радионуклидных методов, ЭхоКГ Расслаивающая аневризма аорты Тяжелая легочная гипертензия УЗИ кровотока в плечевой артерии в пробе с реак ТЭЛА, пневмоторакс, пневмония, тивной гиперемией плеврит Внутрисосудистое УЗИ для оценки выраженности АС Перикардит, миокардит, КМП Коронарная ангиография, магнитно резонансная Психические нарушения ангиография Стеноз устья аорты, КМП Анализ содержания адренорецепторов в миокарде Патология коронарных артерий (радионуклидный метод) Васкулиты Анализ содержания 1 рецепторов в лимфоцитах Радиационное повреждение средостения Определение уровня эндотелина в крови Эмболии коронарных артерий Общий анализ крови Прекращение контакта с нитратами Биохимический анализ крови, оценка толерантнос на производстве ти к глюкозе Использование кокаина Определение уровня гормонов щитовидной железы НС, ИМ, дисфункция/спазм Психологическое тестирование и оценка нервно микрососудов вегетативного статуса ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ Антиишемическая терапия Антитромботическая терапия Нитраты и нитратоподобные ЛС Антиагреганты (молсидомин) Антиатеросклеротическая терапия блокаторы и профилактика АС Антагонисты кальция Снижение уровня ХС в крови Цитопротективные ЛС (триметазидин) Коррекция липидного обмена Реваскуляризация миокарда Диетотерапия (коронарная ангиопластика или коронарное Прекращение курения шунтирование) Нормализация АД Устранение факторов, усугубляющих ишемию Подддержание нормогликемии миокарда Устранение гормональных нарушений G-19.qxd 20.09.04 19:46 Page РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ I ФК. Приступы стенокардии редки и недостаточное поступление кислорода возникают при очень больших физиче в миокард вследствие анемии и нару ских или психоэмоциональных нагруз шения функции гемоглобина;
ках. метаболические нарушения в миокар II ФК. Легкое ограничение обычной, де, приводящие к повышенному по привычной для человека физической треблению кислорода;
активности;
приступы стенокардии по генетические факторы (аномалии раз являются при обычных физических на вития коронарных сосудов, их рецеп грузках (ходьба в обычном темпе, мед ции, генетически обусловленные нару ленный подъем по лестнице, выход на шения активности ферментов, участ холод). вующих в регуляции метаболизма мио III ФК. Выраженное ограничение обыч карда и коронарного кровообращения).
ной, привычной для человека физичес кой активности;
боль появляется при ходьбе на небольшие расстояния (200Ч Клинические признаки 400 м), при подъеме по лестнице на пер и симптомы вый этаж.
IV ФК. Любая физическая активность Стабильная стенокардия характеризу вызывает стенокардию, приступы мо ется относительным постоянством кли гут возникать даже в состоянии покоя. нической картины заболевания с опреде ленной частотой и выраженностью при ступов и условиями их возникновения Этиология и патогенез (уровень физического и психоэмоцио нального напряжения, холод, прием пи Причины несоответствия между потреб щи и т.д.). В типичном случае возникает ностью миокарда в кислороде и уровнем давящая загрудинная боль, иногда ирра его поступления с коронарным кровото диирующая в левую руку, шею, нижнюю ком включают: челюсть. В отдельных случаях единст морфологические изменения стенок венным проявлением ишемии миокарда коронарных сосудов вследствие атеро является одышка или нарушение ритма склероза (у подавляющего большинст сердца.
ва больных) или воспалительного про Безболевая ишемия миокарда проте цесса различного происхождения (ин кает бессимптомно и выявляется чаще фекционного, аллергического, токси всего случайно, при мониторировании ческого);
ЭКГ или нагрузочных пробах, редко Ч недостаточность коллатеральных свя при обычном электрокардиографическом зей и их компенсаторных возможностей исследовании. Она может быть единст у пациентов с гемодинамически значи венным проявлением заболевания или об мым сужением коронарных артерий;
наруживаться у больных с клиническими нейрогуморальные нарушения (повы проявлениями ишемии миокарда и лиц, шение активности симпатико адрена перенесших ИМ.
ловой системы, содержания эндотели Вариантная стенокардия (описана на 1, уменьшение содержания оксида М. Prinzmetal в 1959 г.), как правило, не азота, нарушение функции рецептор провоцируется физическим или психо ного аппарата сердца);
эмоциональным напряжением. Боль но значительное увеличение частоты сер сит обычный для стенокардии характер и дечных сокращений (ЧСС) независимо купируется нитроглицерином (НГ), одна от причины;
ко приступы характеризуются большей нарушение микроциркуляции в мио продолжительностью. Они часто сопро карде, обычно за счет повышения агре вождаются вегетативными реакциями Ч гации тромбоцитов, изменения коагу потливостью, слабостью, тошнотой, коле лирующих свойств крови;
баниями артериального давления и обыч G-19.qxd 20.09.04 19:46 Page Глава 19. Хроническая ишемическая болезнь сердца но возникают ночью. Отличительный определение уровня эндотелина в крови;
признак этой формы ИБС Ч смещение общий анализ крови (уровень гемогло сегментов ST на ЭКГ вверх от изоэлект бина, гематокрита, содержание эритро рической линии в период приступа (при цитов, лейкоцитов, тромбоцитов);
других формах стенокардии они смеща биохимический анализ крови: оценка ются вниз). Такая форма ИБС опасна функции почек, печени, содержания развитием предсердно желудочковой белка, уровня гомоцистеина, общего хо блокады, фибрилляции желудочков и на лестерина (ХС), ХС липопротеидов низ ступлением внезапной смерти. кой плотности (ЛПНП), ХС липопроте идов высокой плотности (ЛПВП);
триглицеридов, глюкозы натощак, оцен Диагноз и рекомендуемые ка толерантности к глюкозе);
клинические исследования в отдельных случаях определение уров ня гормонов щитовидной железы.
Для постановки диагноза, помимо оцен Для оценки степени нарушений коронар ки клинической картины заболевания, ного кровотока и резервов его компенса важны результаты инструментальных и ции последовательно проводят ряд иссле лабораторных исследований, позволяю дований (рис. 19.1).
щие получать данные о состоянии коро Для выявления роли функциональных нарного кровообращения, механизмах факторов в возникновении и течении его нарушения и компенсаторных воз ИБС проводят психологическое тестиро можностях. вание и оценку нервно вегетативного статуса.
Инструментальные Для этого используют:
и лабораторные исследования опросник МИЛ, который характеризу ЭКГ;
ет особенности личности и ее психичес мониторирование ЭКГ по Холтеру;
кое состояние;
пробы с физической нагрузкой (велоэр шкалу самооценки Ч. Спилберга и гометрия, тредмил) или фармакологи Ю.Л. Ханина Ч способ самооценки ческие нагрузочные тесты (с использо уровня тревожности;
ванием добутамина, дипиридамола) под тест Бэка Ч шкала самооценки депрес контролем ЭКГ, радионуклидных мето сивных и близких к депрессии состоя дов, эхокардиографии (ЭхоКГ);
ний;
ЭхоКГ для оценки сократительной анализ вариабельности ритма сердца Ч функции миокарда, выявления и оцен способ оценки активности вегетативной ки выраженности его гипертрофии, нервной системы.
оценки состояния клапанного аппарата сердца;
ультразвуковое исследование (УЗИ) Дифференциальный диагноз кровотока в плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией для оценки Типичная стенокардия характеризуется функции эндотелия;
сочетанием трех признаков:
внутрисосудистое УЗИ для оценки вы характерная загрудинная боль (или дис раженности атеросклероза;
комфорт), длящаяся несколько минут;
коронарная ангиография, магнитно ре возникновение симптомов при физиче зонансная ангиография для оценки ло ском или эмоциональном напряжении;
кализации и степени морфологических исчезновение симптомов в покое или изменений в коронарных сосудах;
после приема НГ (от 30 секунд до не анализ содержания адренорецепторов скольких минут).
в миокарде (радионуклидный метод);
Наличие только двух из указанных при анализ содержания 1 рецепторов в знаков говорит о возможной стенокардии лимфоцитах;
(ее атипичных проявлениях).
G-19.qxd 20.09.04 19:46 Page РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ЭКГ мониторирование Отсутствие признаков недостаточности коронарного кровотока Признаки недостаточности Определение толерантности к физической нагрузке коронарного кровотока Положительные результаты Отрицательные результаты Оценка состояния перфузии миокарда с использованием радионуклидных методов Определение содержания кальция в коронарных сосудах Оценка локализации и степени морфологических изменений с помощью коронарной ангиографии Рис. 19.1. Исследования для оценки степени нарушений коронарного кровотока и резервов его компенсации Если имеется только один признак, сле боль с локализацией на небольшом дует искать внесердечную причину появ участке в левой половине грудной ления симптомов: клетки.
эзофагит, гастроэзофагеальный реф Ишемия миокарда может возникать в люкс, нарушение моторики и спазм пи отсутствие ИБС при стенозе устья аор щевода;
ты, гипертрофической и дилатационной печеночную колику, холецистит, хо кардиомиопатиях. Однако наличие этих лангит;
заболеваний не исключает сопутствую заболевания мышц и костей;
щее атеросклеротическое сужение коро начальную стадию опоясывающего гер нарных артерий.
песа;
Другие причины возникновения ише расслаивающую аневризму аорты;
мии миокарда, не связанные с наличием тяжелую легочную гипертонию;
ИБС:
тромбоэмболию легочной артерии врожденные аномалии коронарных ар (ТЭЛА), пневмоторакс, пневмонию, терий;
плеврит;
мышечные мостики над коронарными перикардит, миокардит;
артериями;
психические нарушения. спонтанное расслоение коронарных ар В целом для стенокардии нехарактер терий;
ны: васкулиты;
острая, прокалывающая боль;
радиационное повреждение средосте боль, меняющаяся при дыхании, смене ния;
положения тела;
эмболии коронарных артерий (при ин боль, сохраняющаяся несколько часов;
фекционном эндокардите, протезах боль, локализующаяся выше нижней клапанов сердца, кальцификации аор челюсти, ниже эпигастральной обла тального клапана, тромбах в левом же сти;
лудочке, опухолях сердца);
G-19.qxd 20.09.04 19:46 Page Глава 19. Хроническая ишемическая болезнь сердца прекращение контакта с нитратами на предупреждение тромбоэмболических производстве;
осложнений;
использование кокаина. профилактику прогрессирования ате Стабильные проявления ИБС необходимо росклероза, максимально возможное отличать от нестабильной стенокардии устранение факторов риска:
(НС), развивающегося ИМ. Ч нормализация массы тела;
Отсутствие признаков выраженного су Ч прекращение курения;
жения эпикардиальных коронарных ар Ч нормализация АД;
терий при коронарной ангиографии не ис Ч устранение нарушений липидного ключает наличия преходящего спазма со обмена;
судов, а также дисфункции или спазма Ч поддержание нормогликемии;
микрососудов. В этих случаях наличие Ч устранение гормональных наруше преходящей ишемии миокарда должно ний (например, при кардиологичес быть подтверждено объективными мето ком синдроме Х).
дами исследования.
Антиангинальная Общие принципы лечения (антиишемическая) терапия При выборе терапии учитывают: Устранение ишемии миокарда показано результаты оценки ведущего и допол при всех формах течения ИБС. Для этого нительных механизмов возникновения применяют:
ИБС у конкретного больного с учетом: нитраты и нитратоподобные ЛС (молси Ч морфологического фактора (состоя домин);
ния коронарного русла);
блокаторы;
Ч функционального фактора (характе антагонисты кальция;
ра нервно вегетативной и гумораль цитопротективные ЛС (триметазидин);
ной регуляции, наличия и выражен реваскуляризацию миокарда.
ности дисфункции эндотелия);
Необходимо также выявить и по возмож Ч состояния коагулирующей системы ности устранить различные факторы, крови и микроциркуляции в мио способствующие появлению или усугуб карде;
лению ишемии миокарда (гипертермия, результаты оценки степени нарушений гипертиреоз, АГ, тахиаритмии, анемия, коронарного кровотока и резервов его гипоксемия, лейкемия, тромбоцитоз, ги компенсации;
пергаммаглобулинемия, использование клиническую картину заболевания;
симпатомиметиков).
осложнения основного патологического процесса и наличие сопутствующих за Нитраты и нитратоподобные ЛС болеваний (артериальная гиперто Для лечения ИБС традиционно широко ния Ч АГ, нарушения ритма сердца, применяют нитраты, дающие несомнен ХСН, сахарный диабет, метаболичес ный клинический эффект, способные кий синдром и др.). улучшить качество жизни и предотвра В зависимости от степени и характера тить осложнения острой ишемии мио морфологических изменений в коронар карда. К достоинствам нитратов отно ных сосудах лечение ИБС может быть сится разнообразие лекарственных консервативным и оперативным (инва форм. Это позволяет пациентам с разной зивные вмешательства). тяжестью заболевания использовать их Консервативная терапия направлена как для купирования, так и для профи на: лактики приступов стенокардии. Однако устранение ишемии миокарда (за счет существует целый ряд особенностей, ко снижения потребности в кислороде, торые необходимо учитывать при тера увеличения его доставки);
пии нитратами:
G-19.qxd 20.09.04 19:46 Page РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ применение в начале лечения в качест функционирующих коллатералей, что в ве монотерапии;
конечном итоге должно обеспечить вос индивидуальный подход к выбору ЛС становление необходимого коронарного с учетом переносимости и эффектив кровотока и исчезновение очага ишемии.
ности;
Благоприятные изменения гемодинами подбор оптимальной дозы каждому ки и сосудистого тонуса сохраняются в конкретному больному;
течение 25Ч30 мин Ч времени, доста при недостаточной эффективности оп точного для восстановления равновесия тимальной дозы нитрата необходим пе между потребностью миокарда в кисло реход на комбинированную терапию. роде и его поступлением с коронарным Оценку эффективности лечения следу кровотоком. Если организм за 15Ч20 мин ет проводить не только с учетом субъек не может компенсировать несоответст тивных показателей, но и данных объек вие этих показателей, возникает угроза тивных методов исследования (пробы с развития ИМ.
физической нагрузкой, мониторирова НГ применяют также в так называемых ние ЭКГ). буккальных лекарственных формах:
Молсидомин близок к нитратам по ме Нитроглицерин, прикрепить к слизис ханизму антиангинального действия и не той оболочке рта полимерную плен превосходит их по эффективности. Обыч ку, 1 или 2 мг.
но его назначают пациентам с противопо При наклеивании пленки с НГ на слизи казаниями к применению нитратов (с гла стую оболочку рта эффект наступает че укомой), при плохой переносимости рез 2 мин и продолжается 3Ч4 ч.
(сильная головная боль) нитратов или то НГ используют также в составе капель лерантности к ним. Молсидомин хорошо Вотчала, которые представляют смесь 1% сочетается с другими антиангинальными раствора НГ и 3% спиртового раствора ЛС, в первую очередь с ББ. ментола в пропорции 1:9. Ментол должен Купирование приступа стенокардии. предупредить возможные неприятные Нитраты и нитратоподобные ЛС являют цереброваскулярные реакции на НГ в ви ся единственной группой ЛС, показанных де чувства распирания головы, голо для купирования приступа стенокардии. вной боли, жара. Применяют и капли, С этой целью обычно применяют НГ ко предложенные Б.Е. Вотчалом, включаю роткого действия в сублингвальных и щие 1% раствор НГ в настойке ландыша и аэрозольных лекарственных формах: валерианы:
Нитроглицерин сублингвально Капли Вотчала 15Ч20 капель на прием.
0,3Ч0,6 мг (1 табл.) или 1Ч2 капли Каждый больной ИБС должен посто 1% спиртового р ра (также можно янно иметь при себе НГ быстрого дейст рассасывать во рту, капнув на ку вия. Рекомендуется принять его немед бик сахара) или внутрь 1 капсула ленно, если приступ стенокардии не ку (содержит 0,5 или 1 мг 1% масляного пируется при исключении провоцирую р ра) или ингаляционно 0,2 мг щих факторов (физическая нагрузка, (два нажатия клапана). психоэмоциональное напряжение, хо Эффект наступает через 1,5Ч2 мин лод). Ни в коем случае нельзя ожидать после приема таблетки НГ или его инга самостоятельного прекращения присту ляции и достигает максимума через 5Ч па стенокардии. В отсутствие эффекта 7 мин. При этом происходят выражен прием НГ можно повторить через 5 мин, ные изменения периферического сопро но не более трех раз подряд. При сохра тивления сосудов за счет расширения нении боли необходимо срочно вызвать вен и артерий, снижаются ударный объ скорую помощь.
ем сердца, систолическое АД, укорачи Для купирования приступа стенокар вается период изгнания, сокращается дии можно также использовать изосор объем желудочков сердца, увеличива бида динитрат для ингаляционного вве ется коронарный кровоток и количество дения:
G-19.qxd 20.09.04 19:46 Page Глава 19. Хроническая ишемическая болезнь сердца Изосорбида динитрат ингаляционно ет 3Ч4 таблетки формы мите или 2Ч 1,25 мг (два нажатия клапана). таблетки формы форте. В связи с быст Его эффект развивается медленнее рым развитием толерантности к антиан (начало Ч через 2Ч3 мин, максимум Ч гинальному эффекту изосорбида моно через 10 мин), но он не вызывает фено нитрат пролонгированного действия ре мена лобкрадывания, меньше влияет на комендуется принимать 2 р/сут с пере ЧСС, реже вызывает головную боль, го рывом 7 ч.
ловокружение, тошноту и в меньшей Альтернативным ЛС является молси степени влияет на уровень АД. При суб домин:
и л и лингвальном приеме изосорбида динит Молсидомин 2 мг 3 р/сут или рата эффект может сохраняться в тече Молсидомин пролонгированного дейст ние 1 ч: вия 4 мг 2 р/сут;
8 мг 1 р/сут.
Изосорбида динитрат сублингвально Применение трансдермальных и бук 2,5 мг или 5,0 мг. кальных лекарственных форм нитратов Альтернативным ЛС является молси для профилактики приступа стенокардии домин (начало эффекта через 2Ч10 мин, позволяет предупредить метаболизм ак продолжительность до 5 ч): тивного вещества при первом прохожде Молсидомин сублингвально 2 мг. нии через печень (до поступления в сис Вместе с тем в острых случаях, когда не темный кровоток). Кроме того, они обес обходим быстрый эффект, предпочти печивают длительное действие за счет тельней использование таблеток НГ, так постепенного всасывания ЛС с кожи или как изосорбида динитрат и особенно мол слизистой оболочки рта.
сидомин начинают действовать медленнее. Нитроглицерин, пленку прикрепить Предупреждение приступа стенокар к слизистой оболочке рта, и л и дии. Необходимо длительное поддержа 1 или 2 мг, 4 р/сут или ние в крови достаточной концентрации Изосорбида динитрат, пленку прикре ЛС. Для этого применяют лекарственные пить к слизистой оболочке рта, формы НГ пролонгированного действия в 20 мг, 4 р/сут или 40 мг 3 р/сут.
микрокапсулах, изосорбида динитрат Наибольшее удобство и эффективное или изосорбида мононитрат, которые яв всасывание активного вещества из транс ляются препаратами выбора: дермальных форм нитратов в виде мазей, Нитроглицерин внутрь 2,5Ч2,6 мг, пластырей и дисков обеспечивается при 3Ч4 табл. 4Ч6 р/сут;
5,4Ч6,5 мг, их размещении на левой половине груд и л и 2Ч3 табл. 3Ч4 р/сут или ной клетки:
Изосорбида динитрат внутрь 5Ч40 мг Нитроглицерин 2% мазь, нанести и л и 4 р/сут или 0,5Ч5 см на кожу левой половины Изосорбида динитрат пролонгирован грудной клетки, предплечья, внут ного действия внутрь 20Ч120 мг ренней поверхности левой руки и л и и л и 2Ч3 р/сут или 3Ч4 р/сут или Изосорбида мононитрат внутрь Нитроглицерин, пластырь/диск 10, и л и 10Ч40 мг 2 р/сут или 20 или 50 мг, прикрепить к коже, Изосорбида мононитрат пролонгиро заменить через 18, 24 или 32 ч.
ванного действия внутрь Начало лечебного эффекта мази с НГ 40Ч240 мг 1 р/сут. наступает в среднем через 30Ч40 мин и При назначении ЛС необходимо учи продолжается 3Ч6 ч. Следует учитывать тывать время начала их антиангинально значительные индивидуальные разли го действия и его продолжительность для чия в эффективности и переносимости того, чтобы обеспечить защиту больного в препарата, зависящие от особенностей и периоды наибольшей физической и пси состояния кожного покрова, кровообра хоэмоциональной нагрузки. Дозу подби щения в нем и подкожном слое, а также рают индивидуально, для НГ пролонги от температуры окружающей среды. Ан рованного действия она обычно составля тиангинальный эффект нитратов в фор G-19.qxd 20.09.04 19:46 Page РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ме дисков и пластырей наступает в сред блокаторы нем через 30 мин после аппликации и В отличие от нитратов данные ЛС приме продолжается в течение 18, 24 и 32 ч (в няют только для профилактики приступа двух последних случаях может достаточ стенокардии. В настоящее время ББ Ч но быстро возникнуть толерантность). основное средство в схеме лечения боль Лекарственные формы для внутривен ных ИБС. В большинстве методических ного введения (инфузии) следует исполь рекомендаций предлагают начинать те зовать только в период обострения забо рапию именно с них. Это связано с тем, левания. что ББ не только устраняют симптомы См. гл. 20. Нестабильная стенокар заболевания и улучшают качество жизни дия;
гл. 21. Инфаркт миокарда. больного, но способны улучшить прогноз Возможно развитие толерантности (в частности, уменьшить частоту внезап (ослабление чувствительности) к нитра ной сердечной смерти после перенесен там, особенно при длительном примене ного ИМ).
ния ЛС пролонгированного действия или Рекомендуется назначать ББ в следую трансдермальных лекарственных форм. щих случаях:
Разновидностью толерантности является когда возникновение ишемии миокарда тахифилаксия Ч быстрое привыкание, связано не только с физическими на возникающее после приема одной или грузками, но и со стрессовыми ситуаци нескольких доз ЛС. Развитие толерант ями, психоэмоциональным напряжени ности связывают с уменьшением актив ем и температурным (холодовым) фак ности циклического гуанозинмонофосфа тором;
та в гладкомышечном слое сосудов и сни при сопутствующей тахикардии, повы жением метаболизма органических нит шении АД, нарушениях ритма сердца;
ратов, с истощением запасов сульфгид при стенокардии у больных, перенес рильных групп, активацией ренин анги ших ИМ (опыт применения ББ в этих отензин альдостероновой системы, при случаях показал снижение частоты водящей к задержке жидкости, а также с внезапной сердечной смерти);
повышенной выработкой свободных ра при безболевой ишемии миокарда;
дикалов, разрушающих оксид азота. при неэффективности или недоста Толерантность носит индивидуальный точной эффективности нитратов (в характер и развивается не у всех боль том числе при кардиологическом син ных. Она может проявляться либо в дроме Х).
уменьшении антиишемического эффек Эффективность лечения ББ во многом за та, либо в его полном исчезновении. висит от искусства врача, которое опре Для профилактики толерантности к деляется не только хорошим знанием ЛС, нитратам и ее устранения рекомендуют: но и способностью оценить индивидуаль увеличение их дозы;
ные особенности больного, включая со отмену ЛС на 3Ч5 сут;
путствующие заболевания.
прерывистый прием в течение су Важное значение имеет правильный ток Ч схему приема, обеспечиваю подбор дозы. Сложность подбора дозы щую 8Ч12 часовые периоды, свобод связана с индивидуальными вариациями ные от нитратов (с практической точ метаболизма ББ, который зависит от ки зрения наиболее эффективно);
функционального состояния печени, по прием нитратов короткого действия чек и некоторых других систем. Это опре только по необходимости перед пред деляет особенности фармакокинетики ЛС стоящей нагрузкой;
у конкретного пациента и, соответствен прием ЛС средней продолжительности но, его эффективность.
действия Ч 2 р/сут, пролонгированного При лечении ББ следует учитывать действия Ч 1 р/сут;
пик и продолжительность действия того альтернативную терапию молсидоми или иного ЛС. В одних случаях достаточ ном. но приема препарата 1 р/сут, в других G-19.qxd 20.09.04 19:46 Page Глава 19. Хроническая ишемическая болезнь сердца случаях препарат следует принимать ся даже при использовании кардиосе 3Ч4 р/сут. лективных ББ и препаратов, обладаю Наиболее рационально начинать лече щих внутренней симпатомиметической ние с минимальной дозы, при необходи активностью.
мости постепенно ее повышая. Для про При возникновении побочных эффек филактики побочных эффектов следует тов может потребоваться уменьшение до применять минимальную дозу, оказыва зы или даже отмена препаратов. Резко ющую адекватное терапевтическое дей отменять ББ нельзя, так как это может ствие. привести к развитию синдрома отмены При применении ББ максимальное (учащение приступов стенокардии, отри увеличение коронарного кровотока из цательная динамика на ЭКГ, развитие за увеличения времени диастолической ИМ). Кроме того, может возникнуть ги перфузии возникает при ЧСС 50Ч перренинемия, способствующая повыше 60/мин. У больных с тяжелой стенокар нию АД и агрегации тромбоцитов. Отмену дией при хорошей переносимости лече ББ следует проводить медленно, в тече ния возможно поддержание ЧСС менее ние 7Ч14 сут, с постепенным снижением 50/мин. В случае если ББ являются доз. В связи с риском развития синдрома единственным эффективным средством отмены не следует также использовать лечения ИБС, а нарастающая брадикар метод разгрузочных дней (отмена ЛС дия ставит под угрозу жизнь больного, на 2 дня в неделю).
следует имплантировать искусственный В период лечения необходимо контро водитель ритма. лировать уровень АД, поскольку сущест Некардиоселективные ББ противопо вует небольшая вероятность его выра казаны при тяжелых обструктивных за женного снижения из за уменьшения се болеваниях легких. Требуется особая ос креции ренина и снижения сердечного торожность в случае их использования выброса. Необходимо соблюдать осто при тяжелых нарушениях периферичес рожность у пациентов с хронической СН, кого кровообращения и сахарном диабе синдромом Рейно, нарушениями перифе те. Назначение таких ББ нежелательно рического кровообращения. В случае дли при язвенной болезни или спастическом тельного применения даже кардиоселек колите. тивных ББ нужно учитывать возмож Применение ББ ограничено при бради ность возникновения бронхоспазма и сле кардии и тяжелой ХСН, поскольку они дить за уровнем глюкозы в крови. При могут снижать ЧСС и сократительную длительной терапии следует также учи способность миокарда. тывать возможность нарушений некото В условиях длительной терапии необ рых функций ЦНС (депрессия, патологи ходимо контролировать ЧСС, поддержи ческая сонливость, слабость) и развития вая ее на одном уровне, регулярно оцени импотенции.
вать состояние АВ проводимости (про При оценке результатов лечения же должительность интервала PЧQ на лательно ориентироваться не только на ЭКГ), наличие и выраженность СН, по изменения характера болевого синдро бочных действий и на основании этих ма, но и на показатели объективных ме данных корректировать дозы ЛС. тодов исследования. Для этого проводят После успешного подбора эффектив мониторирование ЭКГ, пробы с физиче ной дозы препарата перед врачом вста ской нагрузкой, изучают перфузию ми ет задача сохранить возможность дли окарда с помощью радионуклидного ме тельного приема ББ, обеспечивающего тода.
больному хорошее качество жизни и Чтобы оценить степень и характер бло подчас ее сохранение. Следует учиты кады адренергических рецепторов, ана вать, что побочные эффекты, которые лизируют вариабельность сердечного осложняют течение болезни и ухудша ритма и состояние нервно вегетативной ют состояние больного, могут появлять регуляции с помощью специальных оп G-19.qxd 20.09.04 19:46 Page РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ росников. При возможности изучают ИБС в сочетании с АГ (особенно гипер плотность адренорецепторов на лимфо рениновой):
цитах и в миокарде. Бетаксолол внутрь 10Ч20 мг 1 р/сут и л и Для профилактики приступа стенокар или дии применяют ЛС выбора: Бисопролол внутрь 5Ч20 мг 1 р/сут и л и Атенолол внутрь, начиная с 25Ч50 мг или 1 р/сут, обычная доза 100Ч200 мг Метопролола сукцинат внутрь и л и и л и за два приема или 100Ч400 мг 1 р/сут или Бетаксолол внутрь 10Ч20 мг 1 р/сут Метопролола тартрат внутрь или 50Ч200 мг 2 р/сут или и л и и л и Бисопролол внутрь 5Ч20 мг 1 р/сут Надолол внутрь 40Ч240 мг 1 р/сут или или и л и и л и Карведилол внутрь 25Ч50 мг 2 р/сут Окспренолол внутрь, начиная или с 20 мг 4 р/сут, обычная доза и л и и л и Метопролола сукцинат внутрь 120Ч240 мг/сут или и л и 100Ч400 мг 1 р/сут или Пропранолол внутрь, начиная Метопролола тартрат внутрь с 10Ч40 мг 4 р/сут, обычная доза и л и 50Ч200 мг 2 р/сут или 120Ч320 мг/сут.
Надолол внутрь 40Ч240 мг 1 р/сут ИБС в сочетании с сахарным диабетом, или склонностью к бронхоспазму:
и л и и л и Небиволол внутрь 5 мг 1 р/сут или Атенолол внутрь, начиная Окспренолол внутрь, начиная с 20 мг с 12,5Ч50 мг 1 р/сут, 4 р/сут, обычная доза обычная доза 100Ч200 мг/сут и л и и л и 120Ч240 мг/сут или за два приема или Пиндолол внутрь 2,5Ч7,5 мг 3 р/сут Небиволол внутрь 5 мг 1 р/сут.
или ИБС в сочетании с хронической СН:
и л и Пропранолол внутрь, начиная Бисопролол внутрь до 10 мг 1 р/сут и л и с 10Ч40 мг 4 р/сут, обычная доза или и л и 120Ч320 мг/сут или Карведилол внутрь до 25 мг 2 р/сут и л и Талинолол внутрь 50Ч200 мг 3 р/сут, или вплоть до 400Ч600 мг/сут. Метопролол сукцинат внутрь В отдельных случаях, при сохраняю до 200 мг 1 р/сут.
щейся стенокардии, хорошей переноси При недостаточной эффективности, а мости и в отсутствие выраженного нару также невозможности использовать до шения сократимости миокарда возможно статочную дозу ББ из за побочных про использование более высоких доз ББ. явлений их целесообразно комбиниро Выбор ЛС при различных проявлениях вать с нитратами или/и антагонистами ИБС и у пациентов с сопутствующими за кальция (длительно действующими про болеваниями зависит от особенностей изводными дигидропиридина).
фармакологического действия различ К ББ (хотя и реже, чем к нитратам) мо ных ББ и их изученности в определенных жет развиваться толерантность. Она свя клинических ситуациях. зана с изменением количества (плотнос ИБС в сочетании с нарушениями рит ти) адренорецепторов под влиянием ле ма сердца: чения. В России методы оценки состояния Окспренолол внутрь, начиная рецепторного аппарата мало доступны.
с 20 мг 4 р/сут, обычная доза и л и 120Ч240 мг/сут или Антагонисты кальция Пиндолол внутрь 2,5Ч7,5 мг 3 р/сут Так же как и ББ, их применяют для про или филактики приступов стенокардии. Ан и л и Пропранолол внутрь, начиная тагонисты кальция обладают рядом пре с 10Ч40 мг 4 р/сут, обычная доза имуществ перед другими антиангиналь 120Ч320 мг/сут. ными ЛС:
G-19.qxd 20.09.04 19:46 Page Глава 19. Хроническая ишемическая болезнь сердца реже дают побочные эффекты;
Антагонисты кальция II поколения имеют меньше противопоказаний к (амлодипин, исрадипин, никардипин, фе применению;
лодипин) действуют более длительное обладают рядом свойств, расширяю время, обладают большей активностью и щих возможности их терапевтического специфичностью в отношении определен действия (способность улучшать мозго ных тканей, вызывают меньше побочных вое кровообращение и уменьшать ле эффектов:
гочную гипертонию и бронхоспазм, а Амлодипин внутрь 2,5Ч10 мг 1 р/сут и л и также антиатерогенное действие);
или как правило, к ним не возникает толе Исрадипин внутрь 2,5 мг 2Ч3 р/сут и л и рантности. или 5 мг 2 р/сут или Таким образом, антагонисты кальция мо Исрадипин пролонгированного дейст и л и гут применяться у более широкого круга вия внутрь 5 мг 1 р/сут или больных с сопутствующими заболевания Фелодипин внутрь 5Ч10 мг 1 р/сут.
ми, чем ББ. К противопоказаниям отно Кроме того, для них характерны но сятся: вые по сравнению с ЛС I поколения выраженная артериальная гипотония;
свойства (например, способность угне выраженная брадикардия, слабость си тать агрегацию тромбоцитов). Ко II по нусно предсердного узла, нарушенная колению, помимо новых химических со АВ проводимость (верапамил, дилтиа единений, относятся лекарственные зем);
формы пролонгированного действия ЛС СН (кроме амлодипина и фелодипина);
I поколения (нифедипина, дилтиазема и ИМ, НС (ЛС из группы дигидропириди верапамила):
нов короткого действия). Нифедипин пролонгированного дейст Эффективность антагонистов кальция вия внутрь 20Ч60 мг 1Ч2 р/сут при ИБС, по самым оптимистичным под (в зависимости от лекарственной и л и счетам, составляет 60Ч70%, что ниже, формы) или чем у ББ или нитратов. Наилучших ре Верапамил пролонгированного дейст зультатов при их использовании удается вия внутрь 120Ч240 мг 2 р/сут и л и достичь у больных с вазоспастической или стенокардией. Антагонисты кальция так Дилтиазем пролонгированного дейст же назначают в случаях, когда ББ проти вия внутрь 90Ч180 мг 2 р/сут, вопоказаны, не переносятся или недоста 240Ч300 мг 1 р/сут.
точно эффективны. У дилтиазема и особенно верапамила в Недостатками антагонистов кальция большей степени, чем у производных ди I поколения (нифедипин, дилтиазем, ве гидропиридина, выражено действие на рапамил) являются относительно корот сердце. Они уменьшают ЧСС, угнетают кая продолжительность действия, неже сократимость миокарда и АВ проводи лательный отрицательный инотропный мость, оказывают антиаритмическое эффект и способность замедлять АВ про действие. В этом их влияние во многом водимость (дилтиазем, верапамил), недо сходно с влиянием ББ. Дилтиазем сни статочная тканевая специфичность и ряд жает АД в большей степени, чем верапа побочных эффектов Ч отечность в облас мил, но в меньшей, чем производные ди ти лодыжек, головная боль, головокруже гидропиридина. Лечебный эффект вера ние, а для нифедипина также рефлектор памила и дилтиазема развивается посте ная тахикардия, вызванная сосудорас пенно и проявляется чаще всего через ширяющим эффектом: 7Ч14 сут, поэтому их не следует отме Верапамил внутрь 120Ч160 мг нять при кажущейся неэффективности 3 р/сут, доза может быть увеличе через 3Ч4 сут после начала приема.
и л и на до 720 мг/сут или Производные дигидропиридина пре Дилтиазем внутрь 30Ч120 мг имущественно влияют на сосуды и вы 3Ч4 р/сут. зывают их расширение. Осторожность G-19.qxd 20.09.04 19:46 Page РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ следует соблюдать при применении ни ИБС в сочетании с хронической СН:
федипина. Его суточная доза не должна Амлодипин внутрь 2,5Ч10 мг 1 р/сут и л и превышать 60 мг. При хронической ИБС или нифедипин и другие производные дигид Фелодипин внутрь 5Ч10 мг 1 р/сут.
ропиридина короткого действия нежела ИБС в сочетании с АГ:
тельно использовать более 1Ч1,5 мес и Амлодипин внутрь 2,5Ч10 мг 1 р/сут и л и целесообразно назначать только в ком или бинации с ББ. При приеме нифедипина Нифедипин пролонгированного дейст возможно развитие толерантности, син вия внутрь 20Ч60 мг 1Ч2 р/сут дрома отмены, феномена лобкрадыва (в зависимости от лекарственной и л и ния. Сублингвальный прием нифедипи формы) или на, особенно с предварительным разже Исрадипин внутрь 2,5 мг 2Ч3 р/сут и л и выванием, не рекомендуется из за риска или 5 мг 2 р/сут или быстрого развития выраженного сосудо Исрадипин пролонгированного дейст расширяющего эффекта и резкого сни вия внутрь 5 мг 1 р/сут.
жения АД.
Предпочтительнее использовать ЛС с Ингибиторы АПФ более длительным периодом действия Поскольку развитие атеросклероза, а или формы пролонгированного действия затем и ИБС, ассоциируется с повыше короткодействующих ЛС. нием активности ренин ангиотензиновой Эффективность лечения антагониста системы (РАС) на тканевом уровне, осо ми кальция в значительной степени зави бенно в сосудистой стенке, ингибирова сит от индивидуального подхода к паци ние активности АПФ, предупреждаю енту, оценки в каждом случае особеннос щее образование ангиотензина II и в то тей течения ИБС и сопутствующих забо же время увеличивающее уровень бра леваний (АГ, нарушения ритма сердца, дикинина, может стать эффективным хроническая СН), четкого знания тера методом профилактики развития и пре певтических возможностей ЛС и их по дупреждения осложнений ИБС. Как по бочных эффектов. казало исследование EUROPA, и лече Как и при использовании ББ, контроль ние периндоприлом привело к достовер за эффективностью и безопасностью ле ному Ч на 20% снижению относительно чения антагонистами кальция предпо го риска смерти от сердечно сосудистых лагает определение выраженности ише причин, нефатального ИМ и остановки мии миокарда, наблюдение за ЧСС, АД, сердца с последующей успешной реани АВ проводимостью, наличием и тяжес мацией. Препарат оказал выраженное тью СН, побочных проявлений. профилактическое действие в отноше ИБС в сочетании с нарушениями рит нии развития ИМ Ч риск достоверно ма сердца: уменьшился на 24% и значительно Ч на Верапамил внутрь 120Ч160 мг 3 р/сут 39% снизилась необходимость в госпита или лизации, обусловленной развитием СН.
и л и Верапамил пролонгированного дейст Присоединение периндоприла к препа вия внутрь 120Ч240 мг 2 р/сут ратам других групп приводит к сниже или нию риска развития ИМ, ХСН и замет и л и Дилтиазем внутрь 30Ч120 мг ному улучшению прогноза у больных и л и 3Ч4 р/сут или стабильной ИБС:
Дилтиазем пролонгированного дейст Периндоприл внутрь первые 1Ч2 нед вия внутрь 90Ч180 мг 2 р/сут 4 мг 1 р/сут, затем 8 мг 1 р/сут.
или 240Ч500 мг 1 р/сут.
В острых случаях при наджелудочко Реваскуляризация миокарда вых нарушениях ритма сердца (напри Инвазивная оценка особенностей пора мер, пароксизмальной тахикардии): жения коронарного русла показана всем Верапамил в/в 5Ч10 мг. больным, у которых ишемия миокарда со G-19.qxd 20.09.04 19:46 Page Глава 19. Хроническая ишемическая болезнь сердца провождается осложнениями, возникает Антиатеросклеротическая при небольших физических нагрузках, терапия быстро не устраняется после начала ле чения. Реваскуляризация миокарда (ко Атеросклеротический процесс в сосудис ронарная ангиопластика или коронарное той стенке связан с нарушением ее мор шунтирование в зависимости от особен фологии, изменениями метаболизма и ностей выявленных нарушений) дает не функции клеточных элементов. Доказано только клинический эффект, но способна значение воспаления в формировании улучшить прогноз у больных отдельных атеросклеротических бляшек и динамике категорий. При наличии жизнеспособного их состояния. Однако специфических ЛС, хронически ишемизированного (гиберни позволяющих корригировать изменения рованного) миокарда у больных с хрони в стенке сосуда, способствующие атеро ческой СН реваскуляризация способна склерозу, пока не существует. Возможно, улучшить сократительную функцию ле что эффект ацетилсалициловой кислоты вого желудочка. при ИБС обусловлен не только его анти тромботическим, но и противовоспали тельным действием.
Антитромботическая терапия Важное место в процессе развития ате росклероза занимает нарушение липид Одним из тяжелейших осложнений ИБС ного обмена, проявляющееся гиперхолес является тромбоз коронарных сосудов с теринемией. Снижение уровня ХС в крови развитием острого коронарного синдрома позволяет не только замедлить прогрес (ОКС) Ч НС или ИМ. Для его предупреж сирование атеросклероза, но и, возможно, дения у всех больных с хронической ИБС привести к его обратному развитию.
(как симптомной, так и бессимптомной), Коррекцию липидного обмена проводят не имеющих противопоказаний, рекомен в случае, когда его показатели превыша дуют использовать ацетилсалициловую ют нормальные значения. Лечение (осо кислоту: бенно при нерациональном питании боль Ацетилсалициловая кислота внутрь ного и ожирении) начинают с курса дие 75Ч150 мг 1 р/сут, неопределен тотерапии. Основные требования, предъ но долго. являемые к диете:
При невозможности (противопоказа энергетическая ценность 2000 ккал/сут;
ния, непереносимость) использовать аце содержание ХС менее 300 мг/сут;
тилсалициловую кислоту рекомендуется обеспечение за счет жиров не более 30% назначить клопидогрел: энергетической ценности пищи.
Клопидогрел внутрь 75 мг 1 р/сут, После 12 нед соблюдения диеты опреде неопределенно долго. ляют содержания липидов в крови. В слу Аспирин Кардиоо (ацетилсалициловая кислота в кишечнорастворимой оболоч ке) является наиболее безопасной формой для длительной профилактики и ле чения сердечно сосудистых заболеваний. При проведении сравнительной био псии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки показано, что средний индекс поражения слизистой при применении Аспирина Кардио на 1 й и 7 й день лечения был в 2 раза ниже, чем при использовании обычной ацетил салициловой кислоты (АСК) [Dammann H.G., Gastroenterol Int. 1998;
1: 205Ч16].
Среди 1570 больных, перешедших с приема обычной АСК на прием Аспирина Кардио, на 60% уменьшились жалобы, связанные с побочным действием на ЖКТ, а также на 78% снизилось количество дней временной нетрудоспособнос ти и на 64% Ч частота госпитализаций, связанных с желудочно кишечными расстройствами [Gessner U., Latta G., Int.publ, Bayer].
G-19.qxd 20.09.04 19:46 Page РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ чае эффективности диетотерапии ее сле или брадикардии (редко) при использова дует продолжать. В отсутствие эффекта нии нитратов в некоторых случаях может решают вопрос о начале фармакотера возникнуть феномен лобкрадывания, пии. Наиболее эффективными гипохолес связанный с уменьшением коронарного теринемическими (гиполипидемически кровотока из за значительного снижения ми) средствами являются статины, прием ударного объема сердца и АД, что не ком которых следует сочетать с диетой. пенсируется уровнем снижения потреб См. гл. 22. Атеросклероз. Наруше ления кислорода миокардом. При назна ния липидного обмена. чении нитратов с более медленным на ступлением эффекта этого обычно не происходит.
Цитопротекция При использовании некоторых нитра тов иногда развивается синдром после Дополнительным средством для лечения действия, выражающийся в появлении стенокардии являются препараты, улуч через 1Ч2 ч после приема ЛС парадок шающие метаболизм и энергообеспече сальной гемодинамической реакции с по ние тканей и приводящие к уменьшению вышением АД, ударного и минутного тканевой гипоксии. Одним из таких пре объема сердца. Эта реакция преходяща, паратов является триметазидин. Его дей но при ее повторении необходимо заме ствие связано с влиянием на метаболиче нить ЛС.
ские процессы в миокарде. Триметазидин Основные побочные эффекты, возни обеспечивает нормальное функциониро кающие при использовании ББ, антаго вание мембранных ионных каналов и со нистов кальция и комбинированной тера хранение клеточного гомеостаза. Триме пии, обсуждались в соответствующих тазидин можно назначать в составе ком разделах.
Pages: | 1 | ... | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ... | 22 | Книги, научные публикации