Книги, научные публикации
Pages: | 1 | ... | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ... | 22 | Titul_ctr_1.qxd 21.11.2006 13:38 Page 1 РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ СЕРДЕЧНО СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Редакционный совет серии Ю.Б. Белоусов, председатель А.А. Баранов Г.М. Барер Ю.Н. Беленков Б.С. ...
-- [ Страница 4 ] --Glava16.qxd 21.09.04 13:02 Page Глава 16. Нестероидные противовоспалительные средства тамол, наибольшим Ч ацетилсалицило тиагрегантами. При одновременнос при вая кислота. менении НПВС, особенно ацетилсали Из за угнетения биосинтеза простаг циловой кислоты, и антикоагулянтов ландинов в желудке ульцерогенные эф повышается риск развития кровоте фекты НПВС потенцируются глюкокор чений.
тикоидными гормонами. С угнетением Абсорбция парацетамола усиливается синтеза простагландинов в почках связан под влиянием стимуляторов моторики антагонизм НПВС с гипотензивным дей ЖКТ.
ствием блокаторов и ингибиторов ангио Ибупрофен может вытеснять дигоксин тензинпревращающего фермента. Осо из его связи с белками крови, приводя к бенно выраженный антагонизм наблюда повышению концентрации свободной ется для ацетилсалициловой кислоты. Из фракции ЛС и увеличивая риск развития за угнетения биосинтеза простагландинов его токсических эффектов.
в почках под влиянием НПВС уменьшает Барбитураты, кофеин, блокаторы ся почечный кровоток, что может приво Н2 рецепторов, кодеин и анаприлин дить к снижению почечного клиренса и усиливают терапевтические эффекты повышению токсичности баклофена, со метамизола. Токсические эффекты ЛС лей лития, метотрексата, сердечных гли потенцируют сарколизин и мерказолил.
козидов. Данные о лекарственных взаимодейст Вследствие того, что НПВС угнетают виях НПВС с препаратами, применяе агрегацию тромбоцитов, наблюдается мыми в кардиологии, приведены в таб их синергизм с антикоагулянтами и ан лице 16.3.
Таблица 16.3. Лекарственное взаимодействие НПВС ЛС 1 ЛС 2 Результат взаимодействия НПВС Блокаторы Антагонизм с гипотензивным действием Ингибиторы АПФ Фениндион Возможно усиление антикоагулянтного действия ГКС Повышение риска развития желудочно кишечных кровотечений и образования язв Диуретики Повышение нефротоксичности НПВС Калийсберегающие диуретики Возможно повышение риска развития гиперкалиемии Сердечные гликозиды НПВС могут усугублять сердечную недостаточность, снижать клубочковую фильтрацию и повышать плазменные концентрации сердечных гликозидов Ацетилсалициловая Антикоагулянты Повышение риска развития кровотечения кислота ГКС Повышение риска развития желудочно кишечных кровотечений и ульцерогенного действия Мифепристон Не рекомендовано применение ацетилсалициловой кислоты в течение 8Ч12 сут после отмены мифепристона Ацетазоламид Снижение экскреции ацетазоламида и повышение вероятности его побочного действия Спиронолактон Антагонизм Анальгетики Усиление побочных эффектов;
рекомендуется избегать сочетания Ингибиторы АПФ Антагонизм с гипотензивным действием Glava16.qxd 21.09.04 13:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 16.3. Окончание ЛС 1 ЛС 2 Результат взаимодействия Диклофенак Антикоагулянты Повышение риска развития кровотечений при сочетании парентерального введения диклофенака со всеми антикоагулянтами;
рекомендуется избегать сочетания Фениндион Возможно усиление антикоагулянтного действия Гепарин Повышение риска развития кровотечений при сочетании парентерального введения диклофенака со всеми антикоагулянтами (включая малые дозы гепарина);
рекомендуется избегать сочетания Индометацин Диуретики Антагонизм Калийсберегающие диуретики Повышение риска развития гиперкалиемии Триамтерен Отмечены случаи снижения почечной функции Кетопрофен Ч Ч Кеторолак Антикоагулянты Повышение риска развития кровотечений при сочетании парентерального введения кеторолака со всеми антикоагулянтами;
рекомендуется избегать сочетания Гепарин Повышение риска развития кровотечений при сочетании парентерального кеторолака со всеми антикоагулянтами;
рекомендуется избегать сочетания Диуретики Антагонизм Ингибиторы АПФ Антагонизм с гипотензивным действием, повышение риска развития почечной недостаточности, гиперкалиемия Мелоксикам Фениндион Возможно усиление антикоагулянтного действия Снижение экскреции метотрексата Пироксикам Фениндион Возможно усиление антикоагулянтного действия Фенилбутазон Фениндион Возможно усиление антикоагулянтного действия фениндиона Флурбипрофен Фениндион Возможно усиление антикоагулянтного действия Литература 3. Насонова В.А. Клиническая оценка не стероидных противовоспалительных 1. Воспаление. Руководство для врачей. препаратов в конце ХХ века. Рус. мед.
Под ред. В.В Серова., В.С Паукова. М.: журн. 2000;
17: 714Ч8.
Медицина, 1995. 4. Насонов Е.Л., Лебедева О.В. Нестероидные 2. Зупанец И.А. Современные подходы к противовоспалительные препараты: ме клиническому выбору НПВС и ненарко ханизм действия и клиническое примене тических анальгетиков. Журнал прак ние в ревматологии. Новости фармации и тического врача, 1998;
3: 51Ч2. медицины, 1996;
1: 3.
Glava17.qxd 20.09.04 11:30 Page Глава 17. Наркотические анальгетики Глава 17. Наркотические анальгетики Наркотические анальгетики включают группу при Указатель описаний ЛС родных и полусинтетических производных алкалои Морфин дов опия, а также синтетические соединения, облада Налоксон ющие морфиноподобными свойствами. Характерны Налтрексон ми свойствами наркотических анальгетиков являются:
выраженная анальгетическая активность, проявля Пентазоцин** ющаяся уменьшением даже сильной боли;
Трамадол развитие при повторных введениях психической и Тримеперидин физической зависимости (наркомании).
Фентанил В зависимости от характера связи с различными опи оидными рецепторами наркотические анальгетики, применяющиеся для облегчения болей, разделяют на несколько групп:
Агонисты опиоидных рецепторов:
Ч группа морфина и близких по структуре синтети ческих соединений: этилморфин, кодеин, декст рометорфан, декстропропроксифен, диаморфин, ди гидрокодеин, гидроморфон, меперидин, мета дон, морфин, оксикодон;
Ч производные фенилпиперидина и другие опиоид ные синтетические анальгетики: дименоксадол, фентанил, пиритрамид, просидол, тилидин, три меперидин.
Агонисты антагонисты опиоидных рецепторов: бу торфанол, налорфин, налбуфин, пентазоцин.
Частичные агонисты опиоидных рецепторов: бупре норфин.
Агонисты опиоидных рецепторов со смешанным ме ханизмом действия: трамадол.
Антагонисты опиоидных рецепторов: налоксон, нал трексон.
Механизм действия и фармакологические эффекты В основе механизма действия наркотических анальге тиков лежит связывание их с опиоидными рецептора ми антиноцицептивной (противоболевой) системы, что приводит к ее активации и вследствие этого к угнете нию цАМФ, энергетического обмена и активности ней ронов ноцицептивной системы. Существует несколько видов опиоидных рецепторов: (мю), (каппа) и (дельта) рецепторы выполняют различные функции в разных отделах ЦНС. Так, рецепторы опосредуют супраспинальную анальгезию, эйфорию, угнетение дыхания и физическую зависимость. Связывание эн Glava17.qxd 20.09.04 11:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ догенных лигандов или наркотических тазоцином, но и они подавляют ощущение анальгезирующих средств с рецепто боли в значительно большей степени, чем рами вызывает супраспинальную аналь ненаркотические анальгетики.
гезию, миоз, седативный эффект и др. К препаратам, оказывающим умерен При этом взаимодействие с опиоидными ное обезболивающее действие в сочета рецепторами в лимбической системе нии с минимально выраженными побоч уменьшает эмоциональное ощущение бо ными эффектами, могут быть отнесены ли. На уровне серого вещества среднего декстропропоксифен, кодеин, меперидин, мозга вокруг водопровода мозга активи пентазоцин, пропоксифен, этилморфин.
руются нисходящие пути, тормозящие Наиболее выраженным обезболиваю болевые ощущения. На уровне сегментов щим и наркотическим свойствами обла спинного мозга подавляется переключе дают диацетилморфин (героин) и мор ние восходящих болевых импульсов. фин.
Ранее к опиоидным рецепторам относи Анальгезирующее действие наркоти ли (сигма) рецепторы, однако в настоя ков усиливается при субарахноидальном щее время их таковыми не считают, так и эпидуральном введении. Этим пользу как с этими рецепторами могут связы ются при купировании особо тяжелых бо ваться некоторые соединения, не являю левых синдромов.
щиеся наркотическими анальгетиками.
Существование разных опиоидных ре цепторов, имеющих различное функцио Фармакокинетика нальное значение, и неодинаковая способ ность отдельных наркотических анальге Морфин. Быстро всасывается как при тиков связываться с ними определяют приеме внутрь, так и при парентеральном особенности действия каждого препарата. введении (табл. 17.1). Биодоступность Нейрофизиологические исследования морфина при применении внутрь состав свидетельствуют об угнетении наркоти ляет 20Ч30%. С белками плазмы связы ческими анальгетиками таламических вается 20% вещества, что определяет центров болевой чувствительности и бло продолжительность действия морфина и кировании передачи болевых импульсов скорость наступления фармакологиче к коре полушарий большого мозга, пони ского эффекта. Высокая липофильность жении суммационной способности ЦНС. морфина и наличие третичного азота в его Этот эффект является, по всей вероятно молекуле обеспечивают легкую проходи сти, ведущим в физиологическом меха мость морфина через биологические ба низме действия анальгетиков данной рьеры.
группы. Действие морфина развивается через Наркотические анальгетики оказыва 10Ч15 мин после подкожного введения и ют сильное анальгезирующее действие, через 20Ч30 мин после приема внутрь.
за эталон которого принято действие Период полувыведения морфина состав 10 мг морфина при парентеральном вве ляет 12Ч24 ч. Действие однократной до дении. Большей анальгезирующей ак зы продолжается 3Ч6 ч.
тивностью обладает гидроморфон. Не ус Тримеперидин. Действие наступает че тупают анальгезирующему действию рез 10Ч20 мин и продолжается после од морфина буторфанол, метадон, нальбу нократной дозы в течение 3Ч4 ч. В целом фин, оксикодон. По сравнению с морфи препарат обычно лучше переносится, чем ном менее выражен анальгезирующий морфин, однако противоболевой эффект эффект у бупренорфина, пентазоцина, его несколько менее выражен.
пиритрамида, тримеперидина гидрохло Пентазоцин. Хорошо всасывается по рида, тилидина, фентанила, дименоксадо сле приема внутрь, внутримышечного и ла. Наименее выраженный анальгетичес подкожного введения. Связь с белками кий эффект вызывается декстропропок плазмы составляет 50Ч60%. Подвергает сифеном, этилморфином, кодеином, пен ся биотрансформации в печени с образо Glava17.qxd 20.09.04 11:30 Page Глава 17. Наркотические анальгетики Таблица 17.1. Фармакокинетические параметры некоторых наркотических анальгетиков Параметр Морфин Тримеперидин Трамадол Пентазоцин Фентанил Биодоступность 20Ч30% 68% при приеме внутрь Начало действия Прием внутрь: П/к, в/м: 2 ч В/в: 2Ч3 мин;
В/в: 1Ч3 мин;
20Ч30 мин;
10Ч20 мин в/м: 15Ч30 мин в/м: 5Ч7 мин п/к: 10Ч15 мин;
в/в: 1Ч3 мин T1/2 12Ч24 ч 2Ч3 ч 3Ч6 ч 2Ч3 ч 10Ч30 мин Продолжитель 3Ч63Ч4 Менее 12 Менее 3 Менее ность действия, ч Основной путь Печеночный, Печеночный Печеночный Печеночный, метаболизма существует тканевой эффект (почки, кишеч первого ник, надпо прохождения чечники) Основной путь Почечный Почечный Почечный Почечный элиминации ванием неактивных метаболитов. T1/2 со Трамадол. После приема внутрь быстро ставляет 2Ч3 ч. Экскретируется почка всасывается. Биодоступность составляет ми, 5Ч13% выводится в неизмененном примерно 68%. Максимум концентрации в виде. Начало эффекта и его максималь крови достигается через 2 ч. Биотрансфор ная выраженность отмечаются соответст мация осуществляется в печени путем де венно через 2Ч3 и 15Ч30 мин после вну метилирования и конъюгации с образо тривенного введения;
15Ч30 и 30Ч60 мин ванием различных метаболитов (один из после внутримышечного введения и при них активный). Экскретируется преимуще ема внутрь. Продолжительность дейст ственно почками. Трамадол Ч препарат, вия менее 3 ч. обладающий самой слабой противоболевой Фентанил. При внутривенном введении активностью в группе наркотических ана эффект наступает через 1Ч3 мин, до льгетиков. По своей противоболевой актив стигает максимума через 5Ч7 мин и про ности он занимает промежуточное положе должается 20Ч60 мин, при внутримы ние между нестероидными противовоспа шечном введении эффект достигает мак лительными препаратами и традицион симума через 7Ч15 мин. С белками крови ными наркотическими анальгетиками.
связывается до 79% препарата. Клиренс составляет 0,4Ч0,5 л/мин, T1/2 Ч 10Ч 30 мин, объем распределения 60Ч80 л. Место в терапии Фентанил быстро перераспределяется из крови и мозга в мышцы и жировую ткань. Основным показанием к применению Биотрансформируется в печени (N деал препаратов данной группы являются килирование и гидроксилирование), поч сильные боли, не купирующиеся при при ках, кишечнике и надпочечниках. Выво еме ненаркотических анальгетиков.
дится с мочой (75% в виде метаболитов и В экстренных ситуациях наркотичес 10% в неизмененном виде) и калом (9% в кие анальгетики применяют при сильном виде метаболитов). В кардиологии обычно болевом синдроме, вызванном развитием используется в комбинации с дроперидо острого ИМ. Обычно в этом случае вводят лом для купирования болевого синдрома внутривенно или внутримышечно мор при остром инфаркте миокарда. фин или фентанил в сочетании с дропе Glava17.qxd 20.09.04 11:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ридолом. Назначение наркотических ана При кратковременных операциях и ди льгетиков в острой стадии ИМ обусловле агностических процедурах используют но не только обезболивающим действием фентанил, альфентанил, петидин, суфен препаратов, но и их способностью устра танил.
нять страх и напряжение. Наркотические анальгетики могут ока Наркотические анальгетики применяют зывать противошоковое действие при ос при развитии отека легких, вызванном ос тром ИМ и широко применяются с целью трой сердечной недостаточностью. Эф предупреждения болевого шока.
фективность их применения объясняется седативным действием, угнетением дыха тельного центра, замедлением сердечного Побочные эффекты ритма (в результате снижения симпати ческого тонуса и активации блуждающего К характерным побочным эффектам нар нерва) и уменьшением тонуса сосудов. Та котических анальгетиков группы мор ким образом, наркотические средства при фина относятся:
отеке легких снижают преднагрузку и в миоз;
большей степени посленагрузку сердца. артериальная гипотония;
Обычно при отеке легких наркотические головокружение;
анальгетики вводят внутривенно. Препа нарушение внимания;
ратом выбора является морфин. При его угнетение дыхания;
непереносимости применяют тримепери тошнота, рвота;
дин или фентанил. угнетение перистальтики;
Морфин и другие наркотические аналь спазм сфинктеров желчевыводящих гетики применяют для купирования силь путей и сфинктера печеночно подже ной боли при расслаивающей аневризме лудочной ампулы (Одди), сфинктеров аорты, тромбоэмболии легочной артерии, мочевого пузыря и прямой кишки. В ре тромбоэмболии артерий конечностей, зультате этого могут возникать холес тромбозе почечных артерий. таз, острая задержка мочи, запоры.
Наркотические анальгетики применяют Побочные эффекты препаратов группы для лечения длительно сохраняющегося наркотических анальгетиков сходны, од болевого синдрома. При этом в относи нако существуют некоторые особенности тельно легких случаях препаратом выбо в действии и индивидуальной переноси ра является трамадол, который не вызы мости отдельных препаратов пациентами.
вает привыкания при использовании в те Реакция на наркотический анальгетик рапевтических дозах. во многом зависит от наличия или отсут При необходимости можно назначать ствия у пациента психической или физи внутрь отдельно 50 мг меперидина, 50 мг ческой наркотической зависимости. Если пентазоцина, 65 мг пропоксифена или она отсутствует, то после введения препа 25Ч50 мг декстропропоксифена, 5Ч30 мг ратов опийной группы наблюдаются ха кодеина, 10Ч15 мг этилморфина в сочета рактерные изменения поведения и наст нии с ненаркотическими анальгетиками, роения. Сначала отмечаются оживлен при этом чаще применяют парацетамол в ность, расторможенность, эйфория, уско дозе 300Ч500 мг, реже Ч ацетилсалици рение речи и ассоциативных процессов, ловую кислоту в дозе 500 мг. снижение критики к собственному пове При более тяжелом болевом синдроме дению, иногда изменения понимания ок назначают более сильные наркотические ружающей обстановки и ориентации.
анальгетики внутрь или парентерально. В дальнейшем подъем настроения сме При неэффективности подкожного, няется сонливостью, при этом речь боль внутримышечного и внутривенного вве ного становится замедленной, внимание дения высоких доз наркотических аналь ослабленным, развивается апатия, воз гетиков морфин можно вводить субарах можна дисфория. Обычно отмечаются ноидально или эпидурально. бледность и сухость кожи, пониженное Glava17.qxd 20.09.04 11:30 Page Глава 17. Наркотические анальгетики артериальное давление, брадикардия, риозного психоза, внутричерепной гипер расстройство координации движений, уг тонии, мышечной ригидности, судорог.
нетение дыхания, снижение кашлевого и В наиболее тяжелых случаях развива проприоцептивных рефлексов, выражен ется токсическая кома, при этом возмож ное уменьшение болевой чувствительнос на остановка дыхания. При передозиров ти, вплоть до анальгезии, иногда рвота. ке принимаемых внутрь наркотических Особенно характерно резкое сужение препаратов показано промывание желуд зрачков (лзрачки с булавочную головку). ка. При введении препаратов любым спо Наркотические анальгетики могут вы собом больной нуждается в интенсивной зывать угнетение дыхания, возникнове терапии, направленной прежде всего на ние которого зависит от дозы и особеннос восстановление дыхания и сердечной дея тей наркотического средства. Угнетение тельности. В таких случаях показано вну дыхания при действии наркотических тривенное введение налоксона в разовой анальгетиков достигает клинически зна дозе 0,4 мг с повторением введения через чимой степени обычно при их передози каждые 2Ч3 мин до достижения суммар ровке вследствие угнетения функции ды ной дозы 10 мг.
хательного центра в стволе мозга и брон Изменяя психоэмоциональное состоя хоспазма. Наиболее выражено оно при при ние больного, все наркотические анальге менении морфина, в меньшей степени Ч тики (за исключением трамадола) способ фентанила. ны вызывать психическую и физическую Возбуждение блуждающих нервов при зависимость, или наркоманию, пристрас применении наркотических анальгетиков тие. Опасность развития наркомании кор вызывает брадикардию. Появление тош релирует с силой анальгезирующего дей ноты, рвоты при применении наркотичес ствия препарата.
ких анальгетиков также вызывается воз буждением блуждающих нервов вследст вие воздействия препаратов на триггер Противопоказания ную зону рвотного рефлекса (рвотного и предостережения центра). Тошнота и рвота возникают у па циентов, не имеющих наркотической за Все препараты данной группы противопо висимости, при приеме многих наркоти казаны при:
ческих анальгетиков, в частности морфи повышенной чувствительности к ним, к на, буторфанола, тилидина, трамадола. составляющим их компонентам (или к Действие наркотических анальгетиков какому либо препарату той же химиче на сердечно сосудистую систему прояв ской группы);
ляется, кроме брадикардии, расширени склонности к судорожным реакциям;
ем сосудов и артериальной гипотонией, выраженной недостаточности функции особенно значительными при внутривен почек, печени;
ном применении буторфанола, пиритра терминальных состояниях, сопровож мида, морфина, пентазоцина. Нарушения дающихся угнетением дыхания;
ритма сердца могут наблюдаться при беременности и лактации.
применении морфина. При артериальной гипертонии противо Понижение основного обмена и темпе показано применение буторфанола, пен ратуры тела наблюдаются при приеме тазоцина;
осторожности требует приме больших доз морфина и многих других нение других наркотических анальгети наркотических анальгетиков. ков. С особой осторожностью следует при Передозировка наркотических препа менять препараты при нарушениях про ратов у пациентов без наркотической за водимости миокарда и сердечного ритма.
висимости ведет к нарастанию интенсив Все наркотические анальгетики проти ности характерных побочных явлений, а вопоказаны или их применение ограни также к сухости во рту, беспокойству, чено при угнетении дыхания, пневмонии, возможно развитие галлюцинаций, дели бронхиальной астме, других заболевани Glava17.qxd 20.09.04 11:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ях легких с уменьшением минутного объ комбинированных анальгетиков. Это позво ема дыхания;
в наибольшей степени это ляет добиться сильного анальгезирующего относится к морфину, нальбуфину, фен действия без опасности развития наркома танилу, альфентанилу, буторфанолу, пи нии и других нежелательных последствий.
ритрамиду, в меньшей степени Ч к ос В сочетании с ингибиторами МАО дейст тальным препаратам. вие наркотиков может резко усилиться и Особая осторожность необходима также привести к тяжелым побочным эффектам.
при применении наркотических анальге На фоне применения инсулина, кор тиков у больных гипотиреозом (усиливает тикостероидов, гипотензивных средств ся центральное тормозное действие), при фентанил необходимо использовать в болезни Аддисона, гипопитуитаризме, ги меньшей дозе, так как все эти препара поволемии (из за угрозы коллапса), ане ты повышают чувствительность к фен мии, кахексии, язвенном колите (большой танилу. Сочетание фентанила и кураре риск развития токсического мегаколона с подобных препаратов усиливает дейст перфорацией), при панкреатите, диверти вие последних.
кулите, крайне тяжелом общем состоянии Следует также иметь в виду, что фено и хроническом легочном сердце. При ка тиазины, циклические антидепрессанты, хексии особенно не рекомендуется назна бензодиазепины и алкоголь усиливают чать пиритрамид. побочные действия наркотических аналь Детям наркотические анальгетики назна гетиков (наркотические анальгетики чают только по жизненным показаниям. нельзя сочетать с приемом алкоголя из за Лицам, склонным к наркоманиям, хро возможных тяжелых непредсказуемых ническому алкоголизму, не рекомендует реакций).
ся назначать наркотические анальгетики, особенно препараты с выраженным нар Литература когенным потенциалом.
1. Вейн А. М., Авруцкий М. Я. Боль и обез боливание. М.: Медицина, 1997.
Взаимодействия 2. Шимановский Н.Л., Гуревич К.Г. Биохи мическая фармакология опиоидных ре Анальгетическое действие наркотических цепторов. Нейрохимия, 2000;
4: 259Ч66.
анальгетиков усиливают антидепрессан 3. Bovill J.G. Pharmacokinetics of opiod ago ты, нейролептики, клонидин, соматоста nists and antagonists. Bailliere's clin.
тин, кальцитонин и карбамазепин, кото Anaesthesiol. 1991;
3: 593Ч613.
рые могут быть использованы в качестве 4. Buck M.L., Blummer J.L. Opioids and добавочной, коанальгетической терапии. other analgesics. Adverse effects in the Способность мягких наркотических ана intensive care unit. Critical. care clin. 1991;
льгетиков, лишенных тяжелых побочных 3: 615Ч37.
эффектов (в частности, кодеина), усили 5. Pasternak G.W. Pharmacological mecha вать действие ненаркотических анальгети nisms of opioid analgesics. Clinical.
ков широко используется при создании Neuropharmacology 1999;
16 :1.
Glava18.qxd 21.11.2006 13:41 Page Глава 18. Флеботонизирующие средства Глава 18. Флеботонизирующие средства В этой главе рассматриваются лекарственные средства, Указатель описаний ЛС применяемые для ликвидации явлений венозного за Диосмин/гесперидин стоя и купирования осложнений хронической веноз Детралекс.............637 ной недостаточности нижних конечностей. Основу фармакотерапии этой патологии составляют флебо Трибенозид тонизирующие средства, которые применяются как перорально, так и в топических формах.
Для лечения осложнений хронической венозной не достаточности, протекающих со значительным воспа лительным компонентом, используются нестероидные противовоспалительные препараты.
См. гл. 16. НПВС.
Такие популярные среди поликлинических врачей средства, как тромбоцитарные дезагреганты (аспирин и пр.) и антикоагулянты непрямого действия (фенилин, варфарин), при лечении хронической венозной недо статочности используются крайне редко.
К флеботонизирующим (другое название Ч флебо протективные) средствам относятся вещества разных классов, часто имеющие растительное происхожде ние. Выделение препаратов в тот или иной класс опре деляется химическим веществом, которое является активным компонентом препарата. Используют гам ма бензопироны (микронизированная диосмин геспе ридиновая фракция), производные рутина или гидро ксирутозиды, пикногенолы, сапонины, трибенозид.
Механизм действия и фармакологические эффекты Современные препараты обладают флебопротектив ным действием за счет комплексного многокомпонент ного механизма действия. Помимо венотонизирующего они обладают также лимфопротективным действием и благоприятно сказываются на состоянии микроцирку ляции. Под действием флеботоников уменьшается рас тяжимость вен, повышается их тонус и уменьшается застой крови. За счет стабилизации сосудистой стенки снижается проницаемость и увеличивается резистив ность капилляров, что обеспечивает снижение объема образующейся интерстициальной жидкости и, как следствие, уменьшение явлений отека тканей. Некото рые препараты способны также оказывать противо воспалительное действие за счет блокады выброса медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, бра дикинина). Различные средства в разной степени воз Glava18.qxd 21.11.2006 13:41 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 18.1. Фармакологическая активность флеботропных средств Препарат Венозный тонус Лимфоотток Микроциркуляция Купирование воспаления Гидроксирутозиды ++ + + + Диосмин ++ ++ ++ + микронизированный Ц - Сапонины ++ Ц - Пикногенолы ++ - Трибенозид + ++ действуют на те или иные звенья патоге неза хронической венозной недостаточно Место в терапии сти (табл. 18.1).
Флеботонизирующие средства являются основой любой медикаментозной схемы Фармакокинетика лечения хронической венозной недоста точности, а у некоторых категорий боль Флеботонизирующие средства при при ных (например, в старческом возрасте) еме внутрь всасываются достаточно пло могут стать единственным средством по хо. Это приводит к необходимости либо мощи пациентам.
прибегать к микронизации частиц (диос мин микронизированный Ч детралекс), что обеспечивает хорошую абсорбцию Противопоказания препарата и достижение максимальной и предостережения концентрации в крови уже через 1Ч3 ча са, либо повышать дозировку для дости Флеботонизирующие средства противо жения необходимого клинического эф показаны при индивидуальной чувстви фекта. Последний путь чреват увеличени тельности к компонентам препарата, а ем частоты аллергических и гастроирри также в период беременности и лактации.
тивных реакций. Период полувыведения флеботонизирующих средств составляет 10Ч12 часов, они выводятся из организма Взаимодействия в основном через кишечник.
При топическом использовании флебо Взаимодействия флеботонизирующих тоников их концентрация в базальном препаратов с другими лекарственными слое кожи составляет от 1,5 до 3% от ис веществами не описано.
ходной, в зависимости от применяемой формы (минимальная абсорбция у мазей, Литература максимальная Ч у гелей). При локальном использовании флеботоники практиче Флебология. Руководство для врачей под ски не попадают в кровь и не оказывают редакцией В.С. Савельева. М.: Медицина, системного действия. 2001;
661 с.
Glava2.qxd 21.09.04 12:30 Page Глава 2. Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов) Глава 2. Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов) Антагонисты кальция эффективно устраняют симпто Указатель описаний ЛС мы многих сердечно сосудистых заболеваний, способ Дигидропиридины ствуют уменьшению выраженности патологических Амлодипин.............. нарушений, в отдельных случаях благоприятно влия Омелар Кардио......... ют на прогноз.
Нормодипин............ Бенидипин Классификация Исрадипин Лацидипин.............. Классификация антагонистов кальция построена в Манидипин соответствии с различиями в химической структуре Никардипин.............. и тканевой селективности (табл. 2.1). К антагонистам Никардипин SR кальция I поколения относят обычные таблетки и Нилвадипин капсулы нифедипина, верапамила и дилтиазема. Ан Нимодипин.............. тагонисты кальция III поколения представлены но Нисолдипин выми лекарственными формами нифедипина, вера Нитрендипин............. памила и дилтиазема, а также новыми производными Нифедипин.............. дигидропиридинаамлодипином и лацидипином, кото ОСМО Адалат.......... рые иногда относят к Ш поколению антагонистов Нифедипин GITS кальция.
Нифедипин SR Новые лекарственные формы антагонистов кальция Фелодипин представлены ретардированными таблетками или Фелодипин ER капсулами, таблетками с двухфазным высвобождени ем лекарственного вещества или лекарственными те Бензодиазепины рапевтическими системами (табл. 2.2).
Дилтиазем............... Диазем................ Дилтиазем SR Механизм действия Фенилалкиламины Верапамил.............. Антагонисты кальция являются селективными блока Верапамил SR торами медленных кальциевых каналов (L типа), локализованными в синоатриальных, атриовентрику лярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелет ных мышцах. Они оказывают выраженное сосудорас ширяющее действие и обладают следующими основ ными эффектами:
антиангинальный, антиишемический;
гипотензивный;
органопротективный (кардиопротективный, нефро протективный);
антиатерогенный;
антиаритмический;
снижение давления в легочной артерии и дилатация бронхов Ч некоторые антагонисты кальция (дигид ропиридины);
снижение агрегации тромбоцитов.
Glava2.qxd 21.09.04 12:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 2.1. Классификация антагонистов кальция (T. Toko Oka, W.G. Nayer, 1995 в модификации) I поколение II поколение III поколение IIa IIb Дигидропиридины (артерии >> миокард) Нифедипин Нифедипин SR/GITS Бенидипин Амлодипин Фелодипин ER Фелодипин Лацидипин Никардипин SR Никардипин Исрадипин Манидипин Нилвадипин Нимодипин Нисолдипин Нитрендипин Бензодиазепины (артерии = миокард) Дилтиазем Дилтиазем SR Фенилалкиламины (артерии < миокард) Верапамил Верапамил SR Таблица 2.2. Характеристика новых лекарственных форм антагонистов кальция Лекарственная форма Характеристика форм ЛС Таблетки (формы Послойное микрокапсулирование. Дилтиазем пролонгированного действия) Длительность действия Ч 12Ч24 ч Верапамил (slow release, sustained release, Нифедипин extained release) Микрогранулирование с растворимой Дилтиазем Капсулы (формы капсулой. Длительность действия Ч 12Ч24 ч Верапамил пролонгированного действия) Таблетки с двухфазным Микрокапсулирование без оболочки и покры Нифедипин высвобождением (rapid retard) тые оболочкой. Длительность действия Ч 12 ч Лекарственные Контролируемое высвобождение Верапамил терапевтические системы лекарственного вещества на основе Нифедипин (gastrointestinal therapeutic sys осмотически действующей системы с tem, GITS) полупроницаемой нерастворимой оболочкой (гастроинтестинальная терапевтическая система). Длительность действия Ч 24 ч гемодинамику. Блокируя поступление Основные эффекты ионов кальция в кардиомиоцит, они сни Антиангинальный эффект связан как с жают превращение связанной с фосфа прямым действием антагонистов каль тами энергии в механическую работу, ция на миокард и коронарные сосуды, уменьшая таким образом способность так и с их влиянием на периферическую миокарда развивать механическое на Glava2.qxd 21.09.04 12:30 Page Глава 2. Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов) пряжение, а следовательно, и снижая его шенях АГ. Кардиопротективный эффект сократимость. Действие этих ЛС на стен антагонистов кальция у пациентов с арте ку коронарных сосудов ведет к их рас риальной гипертонией связан с их способ ширению (антиспастический эффект) и ностью приводить к регрессу гипертрофии увеличению коронарного кровотока. миокарда левого желудочка и улучшению Благодаря этому увеличивается снабже диастолической функции миокарда. В ос ние миокарда кислородом, а влияние на нове этих эффектов лежит гемодинамиче периферические артерии (артериальная ское действие (снижение посленагрузки) и вазодилатация) приводит к снижению уменьшение перегрузки кардиомиоцитов периферического сопротивления и АД ионами кальция.
(уменьшение посленагрузки), что умень В результате снижения АД антагонисты шает работу сердца и потребность мио кальция могут оказывать триггерное вли карда в кислороде. В таком случае анти яние на ренин ангиотензин альдостеро ангинальный эффект сочетается с кар новую и симпато адреналовую системы, диопротективным (например, во время приводя к развитию побочных эффектов ишемии миокарда, в механизме которого и, как следствие, плохой переносимости лежит предотвращение нагрузки кар (табл. 2.3). Особенно это свойственно ко диомиоцитов ионами кальция). роткодействующим формам нифедипина Гипотензивный эффект антагонистов (не рекомендованы для плановой терапии кальция связан с периферической вазоди артериальной гипертонии). Сегодня соз латацией, при этом происходит не только даны лекарственные формы дигидропи снижение АД, но и повышается приток ридинов пролонгированного действия, ко крови к жизненно важным органам Ч торые, благодаря медленному увеличению сердцу, головному мозгу, почкам. Гипотен плазменной концентрации, не вызывают зивный эффект сочетается с умеренным активации контррегуляторных механиз натрийуретическим и диуретическим эф мов и показывают лучшую переносимость.
фектами, что приводит к дополнительно Нефропротективный эффект антаго му снижению сосудистого сопротивления нистов кальция основан на устранении и объема циркулирующей крови. Кроме вазоконстрикции почечных сосудов и того, антагонисты кальция оказывают бла повышении почечного кровотока. Кроме гоприятное влияние на морфологические того, антагонисты кальция увеличива изменения в сосудах и других органах ми ют скорость клубочковой фильтрации Таблица 2.3. Триггерное влияние антагонистов кальция на ренин ангиотензин альдостероновую и симпато адреналовую системы ЛС Ренин плазмы Альдостерон Норадреналин плазмы ОЭ ДЭ ОЭ ДЭ ОЭ ДЭ Дигидропиридины Никардипин Нитрендипин Нифедипин Бензодиазепины Дилтиазем Фенилалкиламины Верапамил ОЭ Ч острые эффекты, ДЭ Ч длительные эффекты, Ч угнетение, Ч увеличение, Ч нет влияния.
Glava2.qxd 21.09.04 12:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 2.4. Влияние антагонистов кальция на почечную гемодинамику (в %) ЛС Клубочковая Почечный Почечное сосудистое фильтрация кровоток сопротивление Дигидропиридины Амлодипин 13 19 Нитрендипин Нифедипин 13 20 Фелодипин 5 Бензодиазепины Дилтиазем 5 8 Дилтиазем при 48 39 нарушеной функции почек Фенилалкиламины Верапамил Ч уменьшение, Ч увеличение, Ч нет влияния.
(табл. 2.4). В результате внутрипочечного Тканевая селективность перераспределения кровотока увеличи вается Na+ урез, дополняющий гипотен Верапамил и дилтиазем имеют тропность зивное действие антагонистов кальция. действия одновременно к миокарду и со Важно отметить, что антагонисты каль судам, дигидропиридины отличаются ция эффективны даже у пациентов с на большей тропностью к сосудам, причем у чальными проявлениями нефроангио некоторых из них имеется избиратель склероза и благодаря способности по ная тропность к коронарным (нисолди давлять пролиферацию клеток мезанги пин) или мозговым сосудам (нимодипин) ума осуществляют нефропротекцию. (табл. 2.5).
К другим механизмам нефропротектив Подобная тканевая селективность ан ного эффекта антагонистов кальция от тагонистов кальция обусловливает раз носятся торможение почечной гипер личие их эффектов (табл. 2.6):
трофии и предотвращение нефрокаль умеренная вазодилатация у верапами циноза благодаря уменьшению пере ла, который обладает отрицательным грузки клеток почечной паренхимы хронотропным, дромотропным и ино ионами кальция. тропным эффектами;
Антиатерогенный эффект антагонис выраженная вазодилатация у нифеди тов кальция подтвержден в клинических пина и других дигидропиридинов, кото исследованиях и возникает за счет следу рые практически не оказывают влия ющих механизмов: ния на автоматизм, проводимость и со адгезии моноцитов;
кратимость миокарда;
пролиферации и миграции ГМК;
фармакологические эффекты дилтиазе депонирования эфиров холестерина;
ма занимают промежуточное положение.
оттока холестерина;
агрегации тромбоцитов;
высвобождения факторов роста;
Фармакокинетика продукции супероксида;
перекисного окисления липидов;
Большинство антагонистов кальция на синтеза коллагена. значают внутрь. Верапамил, дилтиазем, Glava2.qxd 21.09.04 12:30 Page Глава 2. Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов) Таблица 2.5. Тканевая селективность антагонистов кальция ЛС Миокард Проводящая Гладкая мускулатура система сердца сосудов Дигидропиридины Амлодипин + ++++ Лацидипин + ++++ Никардипин + ++++ Нимодипин + ++++ (мозговые) Нисолдипин + ++++ (коронарные) Нитрендипин + +++ Нифедипин + ++ Фелодипин + ++++ Бензодиазепины Дилтиазем +++ Фенилалкиламины Верапамил + + + Таблица 2.6. Фармакологические эффекты антагонистов кальция ЛС Синусовый узел Сократимость A V узел Периферическая миокарда вазодилатация Дигидропиридины Нифедипин () Бензодиазепины Дилтиазем Фенилалкиламины Верапамил Ч уменьшение, Ч увеличение, Ч нет влияния.
нифедипин, нимодипин имеют формы в плазме крови (Cmax) и Т зависят от ле для парентерального введения. карственной формы антагонистов каль Антагонисты кальция являются липо ция: от 1Ч2 ч Ч у ЛС I поколения до 3Ч фильными ЛС. После приема внутрь они 12 ч Ч у IIЧIII поколения (табл. 2.7).
характеризуются быстрой скоростью Поскольку гемодинамические эффекты всасывания, но значительно вариабель антагонистов кальция являются зависимы ной биодоступностью, что связано с нали ми от дозы, то важной фармакокинетиче чием у них лэффекта первого прохожде ской характеристикой антагонистов каль ния через печень. В плазме крови ЛС ция с пролонгированным действием явля сильно связываются с белками, преиму ется отношение Cmax к Cmin в плазме крови.
щественно с альбуминами и в меньшей Чем ближе величина соотношения Cmax степени Ч с липопротеидами. Скорость к Cmin к единице, тем стабильнее плазмен достижения максимальной концентрации ная концентрация в течение суток, отсут Glava2.qxd 21.09.04 12:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 2.7. Сравнительная фармакокинетика антагонистов кальция ЛС, средняя ПВ, Cmax, Тmax, Т1/2, F, СВ, Vd, Выведение, терапевтическая % нг/мл ч ч % % л/кг % доза (мг/сут)/ кратность приема Дигидропиридины Амлодипин 5Ч10/1 2Ч12 6Ч12 36 65Ч80 99 21 Почки Ч Исрадипин, 10Ч22,5/2Ч3 3Ч6,5 1,5Ч2 7Ч8 15Ч24 95 4 Почки Ч 60Ч Исрадипин SRO, 5Ч10/1Ч2 2 5Ч7 5Ч8 ЖКТ Ч 25Ч Лацидипин 2Ч4/1 2,5 13Ч19 10 95 Почки Ч 30, ЖКТ Ч Никардипин 60Ч120/3 6Ч58 1 4Ч5 7Ч30 > 95 Почки Ч 60, ЖКТ Ч Нимодипин 240/4 59Ч127 1Ч2 8Ч9 12 > 95 Почки Ч 50, ЖКТ Ч Нисолдипин 10Ч20/2 3Ч5 1Ч2 8Ч12 4Ч8 99 2, Нитрендипин 42 2 8 15Ч25 98 13,4 Почки Ч 60, 10Ч20/1Ч2 ЖКТ Ч Нифедипин, >90 15Ч200 0,5Ч1 2 32Ч57 92Ч98 0,6Ч1,4 Почки Ч 30Ч80 /3Ч Нифедипин 20Ч70 3Ч6 4Ч SR 40Ч80/2;
GITS 30Ч60 (до 90)/ Фелодипин, 5Ч40 2Ч3 10 15Ч22 99 4Ч10 Почки Ч 70, 10Ч20/2Ч Фелодипин ER, 12Ч34 2Ч8 15 ЖКТ Ч 5Ч10/1Ч Бензодиазепины Дилтиазем, >90 50Ч300 1Ч2 3Ч4,5 30Ч44 80Ч86 5,3 Почки Ч 240Ч360/ Дилтиазем SR, 20Ч80 3Ч5 5Ч 180Ч360/1Ч Фенилалкиламины Верапамил, >90 80Ч400 1Ч2 3Ч7 10Ч30 84Ч93 1,6Ч6,8 Почки Ч 240Ч360/ Верапамил SR, 100 5Ч7 5Ч 120Ч240 (до 300)/1Ч ствуют резкие пики и спады концент Место в клинической практике рации препаратов в плазме, что, с одной стороны, обеспечивает стабильность эф Особенности фармакологической актив фекта, а с другой, не стимулирует стрес ности отдельных представителей антаго сорные системы организма (табл. 2.8). нистов кальция определяют показания к Glava2.qxd 21.09.04 12:30 Page Глава 2. Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов) Таблица 2.8. Фармакокинетические и фармакодинамические показатели стабильности гемодинамического (гипотензивного) действия антагонистов кальция ЛС Отношение Сmax/Cmin Отношение Т/Р (%) Дигидропиридины Амлодипин 1,5 63 (50Ч100) Исрадипин SRO 2,6 44 (10Ч80) Нифедипин SR 10,4 60 (50Ч69) Нифедипин GITS Фелодипин ER 2,9 38 (30Ч45) Бензодиазепины Дилтиазем SR 2,4 51 (20Ч80) Фенилалкиламины Верапамил SR 5,6 82 (45Ч100) их использованию при различных сердеч функции миокарда (брадикардический, но сосудистых заболеваниях (табл 2.9). снижение сократимости миокарда Ч ве Фармакологическое действие дилтиа рапамил и дилтиазем) и гемодинамику, зема и особенно верапамила во многом особенно при острых состояниях, сопро похоже на бета адреноблокаторы. По вождающихся склонностью к гипотонии и этому эти антагонисты кальция часто повышенной активностью симпатоадре применяют у пациентов, не имеющих наловой системы.
сердечной недостаточности или выра женного снижения сократимости мио карда, в случаях, когда бета адренобло Предостережения каторы противопоказаны, не переносят ся или недостаточно эффективны. Способы контроля Дигидропиридины (нифедипин GITS, Для оценки эффективности и своевре лацидипин, амлодипин) являются препа менного выявления нежелательного вли ратами выбора для лечения артериаль яния антагонистов кальция важно кон ной гипертонии у пациентов с поражени тролировать АД, ЧСС, атриовентрику ями сонных артерий. лярную проводимость (длительностью Кроме того, есть основания полагать, что интервала PЧQ на ЭКГ Ч верапамил и у пациентов с артериальной гипертонией дилтиазем), а также наличие и степень некоторые дигидропиридины (лацидипин, выраженности сердечной недостаточно нифедипин GITS) способны не только эф сти. Появление последней может слу фективно контролировать симптомы забо жить поводом для их отмены.
левания и предупреждать сердечно сосу дистые осложнения, но и замедлять про Дигидропиридины грессирование атеросклероза. При метаанализе ряда клинических ис следований дигидропиридинов при арте риальной гипертонии высказано предпо Противопоказания ложение об увеличении риска коронар ных осложнений при использовании этих Противопоказания для назначения анта ЛС. Полагают, что такой эффект свойст гонистов кальция (табл. 2.10) обусловлены вен коротко действующему нифедипину, их неблагоприятными эффектами на который может вызвать рефлекторную Glava2.qxd 21.09.04 12:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 2.9. Показания к назначению антагонистов кальция Показания Дигидропиридины Дилтиазем Верапамил Артериальная гипертония ++ + Стенокардия напряжения ++ + Вазоспастическая стенокардия ++ + Нестабильная стенокардия - ++ Инфаркт миокарда - ++ Синдром Рейно ++ + Наджелудочковая тахиаритмия - ++ Мерцание предсердий - ++ Гипертрофическая кардиомиопатия - ++ Таблица 2.10. Противопоказания для назначения антагонистов кальция Заболевание Дигидропиридины Дилтиазем Верапамил Артериальная гипотония ++ Сердечная недостаточность ПI и IV ФК или существенное снижение сократительной способности миокарда +1 + Синдром слабости синусового узла ++ Острый инфаркт миокарда ++ Нестабильная стенокардия + Аортальный и субаортальный стеноз + Синдром WPW + Выраженные нарушения атриовентрикулярной проводимости + Выраженная брадикардия + За исключением амлодипина и фелодипина.
Нифедипин короткого действия без одновременного использования адреноблокаторов.
активацию симпато адреналовой систе антагонисты кальция, эффект которых мы, связанную с быстро развивающейся начинается плавно и сохраняется в тече вазодилатацией и ведущую к повышению ние суток.
потребности миокарда в кислороде и Нифедипин короткого действия можно склонности к аритмиям. Убедительных применять только в средних или неболь данных о повышении риска коронарных ших дозах. Целесообразно использовать осложнений при использовании антаго его в комбинации с адреноблокаторами.
нистов кальция пролонгированного дей Следует избегать назначения производ ствия (амлодипина, фелодипина, нифеди ных дигидропиридина и их препаратов Ч пина и др.) нет. В связи с этим желатель при нестабильной стенокардии, короткого но использовать длительно действующие действия Ч при любой форме стенокар Glava2.qxd 21.09.04 12:30 Page Глава 2. Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов) дии. Сочетание коротко действующих Пожилой возраст производных дигидропиридина и нитра Пожилым пациентам антагонисты кальция тов приводит к усугублению неблагопри следует назначать в низких дозах, учиты ятных эффектов, связанных с избыточ вая снижение метаболизма этих ЛС в пече ной вазодилятацией. ни. При изолированной систолической ги пертонии и склонности к брадикардии же Сочетание с бета адреноблокаторами лательно назначать дигидропиридиновые Сочетание с бета адреноблокаторами же производные пролонгированного действия.
лательно при применении производных дигидропиридина. При применении дил Беременность тиазема, и особенно верапамила, высок У беременных антагонисты кальция отно риск усугубления неблагоприятных эф сятся к категории С.
фектов, свойственных каждому из ЛС в отдельности (угнетение функции синусо вого узла, атриовентрикулярной прово Побочные эффекты димости, отрицательный инотропный эф фект). Поэтому такое сочетание ЛС ис Следующие побочные эффекты являют пользуют крайне редко с особой осторож ся общими для всех антагонистов каль ностью только у больных с нормальной ция (табл. 2.11):
сократительной способностью левого же эффекты, связанные с перифериче лудочка, нормальной атриовентрикуляр ской вазодилатацией: головная боль, ной проводимостью и функцией синусо гиперемия кожных покровов лица и вого узла или не используют вовсе. шеи, сердцебиение, отеки голеней, ар В/в введение верапамила у больных, не териальная гипотония;
давно принимавших бета блокаторы (и нарушения проводимости: брадикар наоборот), может привести к асистолии. дия, атриовентрикулярные блокады;
Таблица 2.11. Частота (%) побочных эффектов антагонистов кальция Побочные эффекты Производные Дилтиазем Верапамил дигидропиридина Жар, покраснение лица 6Ч25 0Ч3 6Ч Головная боль 1Ч34 4Ч9 Сердцебиение, тахикардия 25 0 Головокружение 3Ч12 6Ч7 Запор 0 4 Сыпь Редко Редко 0Ч Отеки 1Ч8 6Ч10 Побочные эффекты Частота Вазодилатация ПД > Д > В Отрицательный инотропный эффект В > Д > ПД Расстройства проводимости В > Д > ПД Желудочно кишечные эффекты В > Д > ПД Изменение толерантности к глюкозе ПД > В > Д Лекарственные взаимодействия В > ПД > Д ПД Ч производные дигидропиридина;
Д Ч дилтиазем;
В Ч верапамил.
Glava2.qxd 21.09.04 12:30 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 2.12. Лекарственные взаимодействия антагонистов кальция Антагонисты кальция Взаимодействующие ЛС Результат взаимодействия Фармакодинамические взаимодействия Все ЛС НПВС Противодействие антигипертензивному эффекту Все ЛС ЛС для ингаляционного наркоза Усиление гипотонии Все ЛС адреноблокаторы Усиление антигипертензивного эффекта Верапамил, фелодипин Антиаритмические ЛС I класса Усиление кардиодепрессивных эффектов Верапамил, дилтиазем адреноблокаторы То же Фармакокинетические взаимодействия Все ЛС Циметидин Замедление метаболизма антагонистов кальция Верапамил Фенобарбитал Увеличение клиренса верапамила Верапамил, дилтиазем, Сердечные гликозиды Увеличение концентрации фелодипин сердечных гликозидов, увеличение риска побочных эффектов и передозировки Верапамил, дилтиазем Теофиллин, хинидин, Подавление метаболизма валоприаты, карбамазепин и увеличение концентрации в плазме, увеличение риска побочных эффектов и передозировки Верапамил, нифедипин ЛС с высоким связыванием Изменение связывания с белками плазмы (хинидин, с белками плазмы и увеличение антикоагулянты, НПВС, свободной концентрации, антиконвульсанты) увеличение риска побочных эффектов и передозировки Верапамил Эритромицин Замедление метаболизма верапамила желудочно кишечные расстройства: такой реакции не возникает. Выраженная запоры, диарея. артериальная гипотония чаще развивает Частота возникновения отдельных побоч ся при внутривенном введении или приме ных эффектов зависит от особенностей нении высоких доз ЛС. Появление отеков действия использующегося ЛС. При при голеней, как правило, связано с дилатаци еме короткодействующей лекарственной ей артериол и не является проявлением формы нифедипина наряду с артериаль сердечной недостаточности. Они умень ной гипотонией возможны появление та шаются при снижении дозы ЛС, однако хикардии, возникновение или усугубление часто проходят и без изменения терапии ишемии миокарда;
при использовании при ограничении физической активности.
длительно действующих производных ди Случаи передозировки антагонистов гидропиридина, верапамила и дилтиазема кальция при использовании терапевтиче Glava2.qxd 21.09.04 12:30 Page Глава 2. Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов) ских доз пока неизвестны. Лечение про ками плазмы (для ЛС с высоким связыва водится с помощью внутривенной инфу нием и узким терапевтическим индексом).
зии хлорида кальция.
Литература 1. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А.
Взаимодействия Артериальная гипертония. Библиотека Фармакодинамические взаимодействия журнала Ремедиум. М., 1999;
140 с.
(табл. 2.12) проявляются изменением вы 2. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А.
раженности антигипертензивного эф Лечение артериальной гипертонии. М., фекта (усилением или снижением) и уси 1999;
215 с.
лением кардиодепрессивных эффектов 3. Nayler W.G. Amlodipine. Spring Verlag, (снижением сократимости миокарда, за 1993;
30Ч226.
медлением проведения по проводящим 4. Opie L.H. Clinical use of calcium channel путям и т.д.). antagonists drugs. Boston: Kluwer Такие взаимодействия наблюдаются на Academic Publishers, 1990;
2nd еd.;
326 p.
уровне изменения активности метаболиз 5. Opie L.H. Myocardial protection by calci ма в печени (верапамил и дилтиазем угне um antagonists. Author's Publishing тают цитохром Р450) и связывания с бел House, N.Y. 1994;
195 p.
Glava3.qxd 21.09.04 12:32 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Глава 3. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента Указатель описаний ЛС Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) представляют собой высокоэффективные пре Беназеприл параты, широко используемые в лечении сердечно со Делаприл* судистых заболеваний (ССЗ). Актуальность их приме Каптоприл............... нения в практике лечения ССЗ обусловлена эффектами Капотен............... блокады нейрогуморальных систем, высокой антиги Квинаприл пертензивной активностью, кардио и нефропротек Лизиноприл..............694 тивными свойствами.
Номенклатура ингибиторов АПФ в течение послед Диротон............... Ирумед................669 них лет неуклонно расширялась и включила в себя более 30 препаратов, которые различаются по фарма Лизиноприл/гидрохлоротиазид кокинетическим свойствам, продолжительности дей Ирузид................ ствия, активности исходного препарата и степени Моэксиприл............. тканевой биодоступности. По химическому строению Периндоприл............ препараты различаются по тому, какая химическая Престариум............ группа (сульфгидрильная, карбоксиалкильная, фос Рамиприл............... финильная или гидроксамовая) в их молекуле связы Спираприл.............. вается с ионом цинка в активных центрах ангиотен Трандолаприл............ зин I превращающего фермента. Однако эти разли Фозиноприл чия в химическом строении не оказывают значимого Цилазаприл..............823 влияния на клиническую эффективность препаратов.
Эналаприл............... Инворил............... Рениприл..............768 Механизм действия Эднит.................828 и фармакологические эффекты ЭналаприГЕКСАЛ...... Энам.................. В основе основных клинически значимых фармако Энаренал.............. логических эффектов ингибиторов АПФ лежит их Эналаприл/гидрохлоротиазид способность подавлять активность фермента, пре Рениприл ГТ............769 вращающего ангиотензин I в ангиотензин II (кинина зы II, или АПФ), и таким образом влиять на функци онирование ренин ангиотензин альдостероновой си стемы (РААС) (рис. 3.1).
Лишь 10Ч15% ангиотензина II в организме образует ся благодаря участию АПФ, существует альтернатив ный путь его биосинтеза с участием фермента химазы и химазоподобного фермента CAGE. Кроме того, воз можна трансформация ангиотензина I в ангиотензин II при участии тканевого активатора плазминогена, ка тепсина G, тонина и других биологически активных ве ществ. При этом в одних органах и тканях преобладает классический путь образования ангиотензина II (пра вые отделы сердца), в других Ч альтернативный (левые отделы сердца, наружная оболочка кровенос ных сосудов). В некоторых тканях (сосудистый эндоте Glava3.qxd 21.09.04 12:32 Page Глава 3. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента Рис. 3.1. Механизм активации ренин ангиотензин альдостероновой системы Ч активация;
Ч подавление.
лий) образование ангиотензина II осуще нина, вызывающего релаксацию гладких ствляется сбалансированно разными пу мышц сосудов и способствующего высво тями. бождению зависимого от эндотелия ре Результатом ингибирования АПФ яв лаксирующего фактора. Кроме того, под ляется подавление эффектов ангиотензи влиянием ингибиторов АПФ снижается на II (рис. 3.2). синтез других сосудосуживающих и ан Действие ингибиторов АПФ не ограни тинатрийуретических веществ (норад чивается блокадой превращения мало реналина, аргинина вазопрессина, эндо или неактивного ангиотензина в актив телина 1), участвующих в патогенезе ное прессорное вещество ангиотензин. кардиальной дисфункции и артериаль Препараты этой группы способны тор ной гипертонии. Различают следующие мозить секрецию альдостерона и вазо основные фармакологические эффекты прессина. Другим эффектом ингибито ингибиторов АПФ:
ров АПФ, также непосредственно свя Нейрогуморальные занным с инактивацией АПФ, является Уменьшение образования ангиотензина предупреждение деградации брадики II, а также синтеза и секреции альдос Glava3.qxd 21.09.04 12:32 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Рис. 3.2. Последствия активации рецепторов ангиотензина II ОЦК Ч объем циркулирующей крови;
МОС Ч минутный объем сердца, АД Ч общее периферическое со судистое сопротивление.
терона и ослабление основных эффек Гемодинамические тов РААС.
Снижение системного АД, ОПСС и по Уменьшение высвобождения антидиу сленагрузки (системное расширение ретического гормона.
артериальных сосудов).
Накопление кининов в тканях и крови и Снижение преднагрузки (расширение потенцирование эффектов, реализу венозных сосудов).
ющихся преимущественно благодаря ак Улучшение регионального кровообра тивации В2 брадикининовых рецепторов. щения в сердце, почках, отделах ЦНС и Снижение активности симпатико адре других органах.
наловой системы. Потенцирование зависимой от эндоте Повышение парасимпатического тонуса, лия вазодилатации, индуцируемой аце оптимизация барорефлекторных кар тилхолином и серотонином.
диоваскулярных механизмов. Потенцирование эффектов нитропрус Увеличение высвобождения NO (эндо сида натрия и предотвращение разви телиального фактора расслабления), тия толерантности к нему1.
простагландинов I2 и Е2, предсердного Кардиальные натрийуретического пептида, тканевого Обратное развитие ГЛЖ, миокардио активатора фибриногена. фиброза и уменьшение объемов камер Уменьшение секреции эндотелина 1 и сердца.
образования ингибитора активатора плазминогена типа 1. По данным ряда авторов.
Glava3.qxd 21.09.04 12:32 Page Глава 3. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента Замедление темпов ремоделирования идентифицированы АТ1, АТ2, АТ4 ре сердца, предотвращение дилатации ле цепторы и предполагается существование вого желудочка. АТ3 и АТх рецепторов, однако сердечно Защита кардиомиоцитов (сохранение сосудистые эффекты активации РААС макроэргических фосфатов и цитозоль реализуются главным образом через АТ ных ферментов в клетке при ишемии). рецепторы.
Антиаритмический эффект.
Сосудистые Фармакологические эффекты Антипролиферативный и антимигра ингибиторов АПФ при систолической ционный эффект в отношении ГМК, дисфункции левого желудочка нейтрофилов и моноцитов. Воздействие ингибиторов АПФ на основ Улучшение функции эндотелия. ные патогенетические звенья при систоли Антитромбоцитарный эффект, потен ческой дисфункции левого желудочка и цирование эндогенного фибринолиза. застойной сердечной недостаточности изу Профилактика повреждения атероскле чено в экспериментальных и клинических ротической бляшки. исследованиях. В развитии кардиопротек Улучшение податливости сосудистой тивного эффекта имеет значение фактор стенки. подавления активности нейрогумораль Почечные ных систем, что сопровождается ослабле Расширение афферентных (принося нием вазоконстрикторных и антидиурети щих) и в еще большей мере эфферент ческих компонентов патогенеза СН.
ных (выносящих) артериол почечных Структурно морфологические измене клубочков и как следствие Ч уменьше ния миокарда, происходящие под влияни ние выраженности внутриклубочковой ем лечения ингибиторами АПФ, заключа гипертонии. ются в уменьшении дилатации камер Повышение натрийуреза и диуреза с за сердца, обратном развития гипертрофии держкой калия в организме (калийсбе левого желудочка (ГЛЖ), что приводит к регающее действие). повышению сократительной способности Увеличение кровотока в мозговом ве миокарда и сердечного выброса, а также ществе почек. улучшению диастолического наполнения Уменьшение размеров пор в клубочко желудочков сердца. В замедлении про вом фильтре в результате сокращения цесса ремоделирования сердца и сосудов мезангиальных клеток. играют роль антиишемический, дезаг Торможение пролиферации и гипер регационный эффекты, положительное трофии мезангиальных клеток, клеток влияние на функцию эндотелия, подав эпителия почечных канальцев и фиб ление пролиферации соединительно робластов, уменьшение синтеза компо тканных элементов стромы миокарда.
нентов мезангиального матрикса.
Метаболические Фармакологические эффекты Уменьшение инсулинорезистентности ингибиторов АПФ при АГ (повышение чувствительности перифе Ингибиторы АПФ представляют собой рических тканей к инсулину). практически единственные пока антиги Повышение синтеза ЛПВП, распада пертензивные препараты, которые одно ЛПОНП и уменьшение синтеза тригли временно подавляют прессорные систе церидов. мы регуляции АД и активируют вазоде Противовоспалительное действие. прессорные процессы. Обладая свойства Тканевые эффекты ангиотензина II, а так ми нейрогуморальных модуляторов, эти же других эффекторных пептидов РА препараты подавляют образование та АС Ч ангиотензиногена, ангиотензина ких сосудосуживающих веществ, как ан (1Ч7), ангиотензинов I, III, IV Ч опосредо гио тензин II, альдостерон, а также но ваны специфическими ангиотензиновыми радреналин, аргинин вазопрессин, эндо (АТ ) рецепторами. В настоящее время телин 1. При этом повышается уровень Glava3.qxd 21.09.04 12:32 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ вазодилататоров: брадикинина, оксида сердца и сосудов, а также влияя на очаги азота, эндотелиального фактора гиперпо некроза в миокарде.
ляризации, простагландинов Е2 и I2.
Результатом гуморальных эффектов ингибиторов АПФ служит выраженное Фармакокинетика снижение общего периферического со противления сосудов (ОПСС), при незна Среди препаратов Ч ингибиторов АПФ чительном повышении ударного и минут различают активные лекарственные ного объемов сердца (МОС) без сущест формы (каптоприл, либензаприл, лизино венного изменения частоты сердечных со прил и ценонаприл) и пролекарства (все кращений. остальные препараты). Последние, всасы Снижение системного АД под влиянием ваясь в желудочно кишечном тракте ингибиторов АПФ сопровождается улуч (ЖКТ), превращаются в активные диа шением кровотока в органах мишенях. цидные метаболиты (например, энала Длительное применение данных препара прил превращается в эналаприлат, фози тов сопровождается обратным развитием ноприл Ч в фозиноприлат).
ГЛЖ, замедлением темпов прогрессиро L. Opie (1994) предложил выделять три вания нефропатии, уменьшением явлений класса ингибиторов АПФ. К первому клас СН. В нескольких метаанализах показано, су он отнес липофильные ингибиторы что по способности вызывать обратное АПФ (каптоприл, алацеприл и альтио развитие ГЛЖ при АГ ингибиторы АПФ прил), которые сами обладают фармаколо превосходят другие классы антигипертен гической активностью, но в печени подвер зивных средств. При этом выраженное ан гаются дальнейшим превращениям.
тигипертрофическое действие ингибито В результате биотрансформации этих ак ров АПФ не может быть объяснено только тивных ингибиторов АПФ образуются эффектом снижения системного АД, а яв активные и неактивные метаболиты, кото ляется также следствием вмешательств рые выводятся путем почечной экскреции.
на нейрогуморальном уровне. Второй класс Ч пролекарства, которые Ангиопротективное влияние ингибито становятся активными (в форме диацид ров АПФ заключается в подавлении рос ных метаболитов) лишь после метаболиче та и пролиферации ГМК и фибробластов ской трансформации (гидролиза) в печени средней оболочки сосудов, что приводит к и других органах и тканях. Основной путь уменьшению гипертрофии стенки арте их элиминации Ч почечная экскреция, хо рий и увеличению их просвета. Кроме то тя часть препаратов данного класса может го, ингибиторы АПФ уменьшают явления выводиться с желчью и калом (так называ дисфункции эндотелия и ослабляют вазо емый подкласс IIА, включающий спи констрикторные реакции. раприл, трандолаприл и фозиноприл).
Третий класс ингибиторов АПФ представ Фармакологические эффекты лен гидрофильными препаратами (лизи ингибиторов АПФ при ишемической ноприл, церонаприл), которые не метабо болезни сердца лизируются в организме, циркулируют в При лечении больных с разными форма крови вне связи с белками плазмы и выво ми ИБС наряду с гемодинамическими и дятся почками в неизмененном виде.
нейрогуморальным имеют значение анти Фармакокинетика различных ингиби ишемический, антиатерогенный эффекты торов АПФ Ч активных лекарственных ингибиторов АПФ, а также их благопри форм и пролекарств характеризуется не ятное влияние на функцию эндотелия. которыми различиями (табл. 3.1). Разли Как свидетельствуют результаты экспе чия отдельных представителей группы риментальных исследований, ингибиторы ингибиторов АПФ по степени биодоступ АПФ оказывают благоприятный клини ности не имеют существенного клиниче ческий эффект при инфаркте миокарда, ского значения. Гораздо большую роль иг вмешиваясь в процессы ремоделирования рает степень липофильности.
Glava3.qxd 21.09.04 12:32 Page Глава 3. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента Таблица 3.1. Основные фармакокинетические параметры ингибиторов АПФ Препарат Биодоступ Связывание Связывание Липофильность Период полу ность, % с белками с тканевым выведения, ч плазмы, % АПФ Беназеприл 17Ч28 95Ч97 ++++ +++ 21Ч Каптоприл 75Ч90 25Ч30 ++ 2Ч Квинаприл 30Ч50 95Ч97 ++++ +++ 1Ч Лизиноприл 6Ч60 5Ч10 ++ - 7Ч Моэксиприл 22 50Ч72 +++ Периндоприл 65Ч95 20 +++ ++ 27Ч Рамиприл 55Ч65 56 ++ ++ 23Ч Спираприл 28Ч69 89 +++ Трандолаприл 40Ч60 80Ч94 ++ ++ 16Ч Фозиноприл 32 95 +++ +++ 12Ч Эналаприл 40 50 ++ ++ 2Ч11, Гидрофильные ингибиторы АПФ, такие тальных исследованиях при использова как лизиноприл, церонаприл, не метаболи нии радионуклидного метода были про зируются в организме и выводятся почка демонстрированы различия в способно ми в неизмененном виде. Липофильные сти отдельных ингибиторов АПФ вызы препараты частично метаболизируются в вать снижение образования ангиотензи печени, а также в слизистой оболочке ЖКТ на II в тканях. Наиболее высокая степень и внесосудистых тканях с образованием сродства к тканевой и плазменной РААС активных метаболитов, часть из которых была отмечена у квинаприлата, беназе обладает биологической активностью: прилата, наиболее низкая Ч у эналапри лата, лизиноприла.
Для большинства ингибиторов АПФ и ЛС Активный метаболит их активных метаболитов почечная экс Беназеприл Беназеприлат креция служит основным механизмом Каптоприл Ч элиминации. Вместе с тем у фозиноприла, Квинаприл Квинаприлат рамиприла, моэксиприла и трандолапри Лизиноприл Ч ла имеется дополнительный путь выведе Моэксиприл Моэксиприлат ния. Эти препараты и их метаболиты вы водятся не только почками, но также с Периндоприл Периндоприлат желчью и калом. При нефропатии приме Рамиприл Рамиприлат нение этих препаратов сопряжено с мень Спираприл Спираприлат шим риском развития осложнений.
Трандолаприл Трандолаприлат По продолжительности действия ингиби Фозиноприл Фозиноприлат торы АПФ принято классифицировать на:
Эналаприл Эналаприлат препараты короткого действия, кото рые необходимо принимать 2Ч3 р/сут (например, каптоприл);
Кроме того, установлено, что показа препараты пролонгированного дейст тель липофильности коррелирует с срод вия, которые обеспечивают круглосу ством к тканевой РААС и степенью свя точный контроль уровня АД при при зывания с тканевым АПФ. В эксперимен еме 1Ч2 р/сут (табл. 3.2).
Glava3.qxd 21.09.04 12:32 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 3.2. Продолжительность фармакологического действия и особенности назначения ингибиторов АПФ Препарат Начало Макси Продол Кратность Взаимо развития ги мальный жительность приема действие потензивного эффект, ч действия, ч с пищей эффекта Каптоприл 10Ч30 мин 1Ч1,5 8Ч12 2Ч3 биодоступно сти на 50% Эналаприл 1Ч2 ч 4Ч6 12Ч24 1Ч2 Нет Фозиноприл 45Ч60 мин 2Ч6 12Ч24 1 Нет Рамиприл 1Ч2 ч 3Ч5 Не более 24 1 Нет Лизиноприл 2Ч4 ч 4Ч6 18Ч24 1 Нет Моэксиприл 1 ч 3Ч6 18Ч24 1 биодоступно сти на 50% Квинаприл 1 ч 4Ч6 Не более 24 1 Нет Беназеприл 1 ч 4Ч6 Не более 24 1Ч2 Нет Спираприл 1 ч 4Ч8 Не более 24 1Ч2 Нет Периндоприл 1 ч 4Ч6 24 1 Нет Трандолаприл 1 ч 4Ч8 Более 24 1 Нет кологического класса. При этом было от Место в терапии мечено, что эффективность ингибиторов С позиций данных современных исследо АПФ определяется не столько выбором ваний, применение ингибиторов АПФ в препарата, сколько степенью декомпенса кардиологической практике обосновано в ции сердечной функции. При застойной следующих случаях: СН наиболее изучен эффект следующих При лечении систолической дисфункции препаратов: эналаприла (CONSENSUS, левого желудочка вне зависимости от на CASSIS, NETWORK, SOLVD, V HeFT II), личия или отсутствия признаков СН. рамиприла (AIRE, AIREX), лизиноприла При лечении гипертонической болезни (ATLAS), каптоприла (Hy C), трандола и большинства форм симптоматических прила (TRASE), спирамиприла (CASSIS).
АГ. При изучении влияния различных дози В качестве самостоятельного элемента ровок ингибиторов АПФ, предпринятом, в лечения различных видов нефропатий, частности, в исследовании NETWORK с в том числе диабетической. эналаприлом, не выявлено существенных В системе мер вторичной профилакти различий по влиянию их на общую и сер ки у пациентов, перенесших ИМ. дечно сосудистую летальность.
Ввиду позитивного клинико прогности Систолическая дисфункция ческого значения действия ингибиторов левого желудочка АПФ данные препараты показаны всем Результаты более 30 многоцентровых больным с застойной СН и бессимптомной исследований по оценке влияния ингиби кардиальной дисфункцией, независимо от торов АПФ на прогноз пациентов с уме этиологии, стадии процесса и сократитель ренной и тяжелой хронической СН свиде ной способности миокарда. Лечение инги тельствуют о закономерном положитель биторами АПФ начинают с минимальных ном эффекте препаратов данного фарма доз, постепенно увеличивая их до эффек Glava3.qxd 21.09.04 12:32 Page Глава 3. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента тивных (целевых), в которых обеспечива ингибиторов АПФ, относятся нефропа ется наиболее полная блокада РААС. тия, в том числе у больных СД. В исследо вании EUCLID было констатировано Артериальная гипертония уменьшение степени протеинурии и мик При АГ ингибиторы АПФ можно приме роальбуминурии у больных СД 2 го типа нять как в виде монотерапии, так и в соче на фоне лечения лизиноприлом. В иссле тании с другими гипотензивными препа довании MICROHOPE рамиприл, приме ратами. Впервые при АГ доказательства нявшийся для лечения пациентов данной эффективности ингибитора АПФ, сопо категории, не только уменьшал протеи ставимой с эффективностью тиазидного нурию и микроальбуминурию, но и стати диуретика и блокатора, были получе стически значимо снижал риск развития ны в рандомизированном исследовании микрососудистых осложнений. В иссле TOMHS. Частота возникновения сердеч довании REIN эффективность рамиприла но сосудистых осложнений при лечении была подтверждена также при лечении эналаприлом оказалась такой же, как при недиабетической нефропатии. Статисти применении тиазидоподобного диуретика чески значимое снижение риска развития хлорталидона и блокатора ацебутолола. хронической почечной недостаточности Позднее выводы об эффективности ин было отмечено и при использовании бена гибиторов АПФ подтвердились результа зеприла в исследовании AIPRI.
тами многоцентрового рандомизированно В силу протективного влияния на про го исследования CAPPP. Более того, со цессы ремоделирования сердца и сосудов гласно данным САРРР, сахарный диабет и отсутствия эффекта потенцирования развивался во время лечения ингибитора атерогенных нарушений липидного спект ми АПФ статистически значимо реже, чем ра ингибиторы АПФ рассматриваются в при лечении диуретиком и/или блока качестве средств лечения больных ИБС.
тором (в среднем на 21%), а у больных АГ с Данные препараты применяют как при ле СД 2 го типа терапия каптоприлом сопро чении ИМ, так и для длительной терапии в вождалась более выраженным снижением постинфарктном периоде. В ходе проведе частоты сердечно сосудистых осложнений ния ряда исследований (PRACTICAL, (в среднем на 41%) по сравнению с группа AIRE, AIREX, SMILE, TRACE, GISSI 3, ми, получавшими диуретики и/или бло ISIS 4, CCS, SAVE, CONSENSUS II) уточ каторы. В другом исследовании ABCD нена эффективность применения ингиби также было продемонстрировано преиму торов АПФ у больных с острым ИМ. Толь щество эналаприла перед антагонистом ко в одном из исследований Ч CONSEN кальция нисолдипином в отношении про SUS II, в котором применялась паренте филактики смертельного и несмертельного ральная форма эналаприла Ч доказа ИМ у больных СД 2 го типа. В исследова тельств эффективности ингибитора АПФ нии FAСET (Fosinopril versus Amlodipine не получено. Во всех других исследовани Cardiovascular Events Randomized Trial) ях были использованы таблетированные показано превосходство фозиноприла пе формы различных ингибиторов АПФ в ред антагонистом кальция III поколения различных дозах и продемонстрирована амлодипином при оценке такого комбини целесообразность их применения. Кроме рованного показателя, как риск развития того, в исследовании EUROPA получены ИМ и инсульта и частота госпитализации в доказательства эффективности ингибито группе больных СД 2 го типа. ров АПФ и при хронических формах ИБС:
Эффективность каптоприла в комбина продемонстрировано снижение на фоне ции с антагонистом кальция нитрендипи терапии периндоприлом риска развития ном была продемонстрирована в исследо сердечно сосудистых осложнений на 20% вании Syst China при лечении изолиро (комбинированный показатель, включа ванной систолической АГ. ющей смертность от сердечно сосудистых К числу осложнений, при которых обос заболеваний, частоту развития несмер новано предпочтительное применение тельного ИМ и остановки кровообращения Glava3.qxd 21.09.04 12:32 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ с последующей успешной реанимацией). препараты и НПВС, определить содержа Антиатерогенный эффект ингибиторов ние белка в моче, уровень сывороточного АПФ подтвержден в клинических иссле креатинина, а также исключить наличие дованиях. В частности, в исследовании стенозов почечных артерий. Кроме того, SECURE, выполненного в рамках програм НПВС наряду с препаратами калия и ка мы HOPE, по данным ультразвуковой лийсберегающими диуретиками (амило оценки состояния стенки сонных артерий рид, спиронолактон, триамтерен), повы было отмечено замедление образования шают риск возникновения гиперкалиемии атеросклеротических бляшек под влияни у больных, получающих ингибиторы АПФ.
ем терапии рамиприлом. В то же время комбинация ингибиторов АПФ с тиазидными и петлевыми диурети ками уменьшает вероятность гиперкалие Побочные эффекты мических осложнений.
Частота развития сухого кашля на фо Терапия ингибиторами АПФ, как прави не приема ингибиторов АПФ составляет ло, характеризуется хорошей перено по разным данным 0,7Ч25%. Обычно он симостью. Частота возникновения побоч появляется в течение первого месяца ле ных эффектов у препаратов данной груп чения и чаще отмечается у женщин и не пы сопоставима с таковой антагонистов курящих. Характерно усиление кашля кальция и 1 селективных адреноблока ночью и в положении лежа. Предполагае торов и значительно ниже, чем у диурети мые механизмы развития сухого кашля ков, неселективных блокаторов, 2 аго на фоне лечения ингибиторами АПФ до нистов и 1 блокаторов. У лиц негроидной конца не изучены. В той или иной степени и монголоидной расы чаще, чем у евро предполагается участие генетических пейцев, отмечаются случаи непереноси факторов, повышенных бронхиальной мости данных препаратов. Кроме того, реактивности и кашлевого рефлекса, а риск развития некоторых побочных эф также повышения концентрации мест фектов, таких как артериальная гипото ных медиаторов воспаления (простаглан ния и нарушение функции почек, выше у дины и вещество Р).
пациентов, имеющих соответственно сни В случаях появления сухого кашля у женные значения фракции выброса и лиц, принимающих ингибиторы АПФ, симптоматику нефропатии. эффективны замена одного ингибитора Из побочных явлений при приеме инги АПФ другим либо уменьшение дозы при биторов АПФ наиболее часто отмечаются нимаемого ингибитора АПФ. Ослаблению артериальная гипотония, приступообраз кашля также способствуют ингаляции ный непродуктивный сухой кашель, анги кромогликата натрия и сочетанное лече оневротический отек верхних дыхатель ние с антагонистами кальция (амлодипин, ных путей, явления холестаза, гиперкали верапамил). Ингибиторы АПФ могут так емия, протеинурия, нарушение функции же вызывать гематологические наруше почек. Опасность развития тяжелой арте ния (анемию, лейкопению), диспепсиче риальной гипотонии после приема первой ские явления, кожные высыпания, редко дозы ингибитора АПФ повышена у боль почечную и печеночную недостаточность.
ных с тяжелой или осложненной, а также с Риск развития цитопении и агрануло реноваскулярной АГ. Риск развития по цитоза значительно выше у больных, чечных осложнений наиболее высок при страдающих диффузными болезнями со гиповолемии и гипонатриемии (в том числе единительной ткани. Миелодепрессивные на фоне диуретической терапии), а также эффекты ингибиторов АПФ в последнее у лиц, получающих нестероидные проти время в значительной мере связывают вовоспалительные средства (НПВС). В це с влиянием циркулирующего олигопеп лях профилактики нарушения почечной тида W ацетил серил аспартил лизил функции следует перед назначением ин пролина, уровень которого повышается гибиторов АПФ отменить диуретические на фоне терапии этими препаратами.
Glava3.qxd 21.09.04 12:32 Page Глава 3. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента Ингибиторы АПФ (чаще препараты, со мо отменять перед проведением десенси держащие сульфгидрильную группу) мо билизации пчелиным ядом.
гут вызывать нарушения вкусовых ощу Ингибиторы АПФ являются средства щений, что объясняется связыванием ми выбора при лечении АГ или кардиаль этих лекарственных средств с цинком, ной дисфункции у больных с облитериру необходимым для функционирования ющим атеросклерозом артерий нижних вкусовых рецепторов. Больные, принима конечностей (из за частого сочетания ющие каптоприл, нередко отмечают поте атеросклеротических поражений пери рю вкусовых ощущений или появление ферических и почечных артерий), рас металлического привкуса во рту. пространенным атеросклерозом с пора жением коронарных и сонных артерий, умеренной гиперкалиемией (от 5 до Противопоказания 5,5 мэкв/л), а также у женщин детородно и предостережения го возраста, не получающих эффектив ную контрацепцию (учитывая возможное Противопоказаниями к назначению инги неблагоприятное влияние препаратов на биторов АПФ служат: внутриутробное развитие плода).
двусторонние стенозы почечных ар терий;
стеноз артерии единственной функцио Взаимодействия нирующей почки;
тяжелая почечная недостаточность При использовании ингибиторов АПФ в (уровень сывороточного креатинина бо составе комбинированной терапии следу лее 300 мкмоль/л или 3,5 мг/дл);
ет учитывать возможный эффект взаи состояние после трансплантации почки;
модействия с другими лекарственными выраженная гиперкалиемия (более средствами, который может быть различ 5,5 ммоль/л);
ным. Комбинация ингибиторов АПФ с ти выраженная артериальная гипотония азидными или петлевыми диуретиками (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст.);
сопровождается усилением гипотензив аортальный стеноз и другие препятст ного действия и уменьшением риска раз вия оттоку крови из левого желудочка;
вития гипокалиемии. Напротив, сочетан легочно сердечная недостаточность;
ный прием ингибиторов АПФ с калийсбе беременность;
регающими диуретиками и препаратами период кормления грудью;
калия сопряжен с увеличением риска детский возраст;
развития гиперкалиемии.
гематологические нарушения (порфи НПВС, по данным большинства иссле рия, лейкопения, тяжелая анемия);
дователей, ослабляют гипотензивный эф индивидуальная гиперчувствитель фект ингибиторов АПФ, нарушая синтез ность к препаратам данной группы простагландинов Е2 и I2. В условиях сни (включая ангионевротический отек, жения активности РААС антигипертен связанный с приемом какого либо ин зивный эффект ингибиторов АПФ осла гибитора АПФ). бевает. На существование неблагоприят Часть исследователей включают в спектр ного взаимодействия ингибиторов АПФ и противопоказаний к назначению ингиби ацетилсалициловой кислоты, имеющего торов АПФ хронический гепатит и цир значение для лечения больных с застой роз печени. ной СН, указывает анализ результатов В целях профилактики анафилактиче исследования HOPE, в котором было от ских реакций ингибиторы АПФ не следу мечено, что добавление ацетилсалицило ет назначать во время гемодиализа с при вой кислоты к рамиприлу сопровождает менением полиакрилнитрильных мемб ся меньшим снижением сердечно сосу ран и при аферезе липопротеидов низкой дистой летальности, чем лечение только плотности. Данные препараты необходи ингибитором АПФ.
Glava3.qxd 21.09.04 12:32 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Ингибиторы АПФ повышают чувстви 3. Корзун А.И., Кириллова М.В. Сравни тельность тканей к инсулину, благодаря тельная характеристика ингибито чему наблюдается усиление гипоглике ров ангиотензинпревращающего фер мического эффекта препаратов инсулина мента. СПб., 2003.
и производных сульфонилмочевины. Это 4. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.
следует принимать во внимание при ле Диагностика и лечение артериальной чении больных с СД. гипертензии. Ч. 3 я. М., 2001.
Назначение ингибиторов АПФ боль 5. JNC 7 Express. The Seventh Report of ным, получающим терапию аллопурино the Joint National Committee on лом, цитостатиками, иммунодепрессан Prevention, Detection, Evaluation, and тами, может повысить риск развития Treatment of High Blood Pressure. U.S.
лейкопении в связи с усугублением мие Department of Health and Human лотоксического влияния. Services. National Institutes of Health.
National Heart, Lung, and Blood Литература Institute. National High Blood Pressure Education Program. NIH Publication No.
1. Агеев Ф.Т., Арбалишвили Г.Н. Примене 03 5233. May 2003.
ние ингибиторов АПФ для профилакти 6. The ALLHAT Officers and Coordinators ки сердечной недостаточности у боль for the ALLHAT Collaborative Research ных с артериальной гипертонией (тео Group. Major outcomes in high risk ретические предпосылки и клинические hypertensive patients randomized to данные). Сердце. 2003;
3 (9): 105Ч109. angiotensin converting enzyme inhibitor 2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. or CCB vs. diuretic: the Antihypertensive Ингибиторы ангиотензинпревраща and Lipid Lowering Treatment to ющего фермента в лечении сердечно Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT).
сосудистых заболеваний. М., 2002. JAMA 2002;
288: 2981Ч97.
Glava3.qxd 21.09.04 12:32 Page Глава 3. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента РЕФЕРАТИВНЫЙ ОБЗОР Рениприл ГТ Ч новый эффективный и экономически доступный отечественный препарат в арсенале антигипертензивных средств Несмотря на определенные различия, клинически значимого гипотензивного касающиеся классификации артериаль эффекта2,3. Достоинством диуретиков ной гипертензии (АГ) и жесткости является способность устранять за рекомендаций по ее лечению, американ держку натрия и воды, вызываемую не ские и европейские эксперты единодуш которыми антигипертензивными средст но считают, что препаратами первого ря вами. Однако снижение внутрисосудис да являются 5 групп антигипертен того объема жидкости и истощение за зивных средств: диуретики, бета адре пасов натрия, вызываемое тиазидными ноблокаторы, блокаторы кальциевых диуретиками, приводит к стимуляции каналов, ингибиторы АПФ и блокаторы продукции ренина и ангиотензина и по рецепторов ангиотензина II. Однако це следующему повышению АД, что час левых уровней АД (< 140/90 мм рт. ст.). тично ослабляет их гипотензивное дей При монотерапии удается достичь менее ствие. Для усиления антигипертензивно чем у половины пациентов1, поэтому в го эффекта диуретиков обосновано их новых рекомендациях важное место уде совместное назначение с лекарственны ляется применению комбинаций антиги ми средствами, угнетающими влияние пертензивных средств. К числу самых ренинангиотензиновой системы. Наибо эффективных и хорошо переносимых лее хорошо изученной группой таких комбинаций относится сочетание тиазид препаратов являются ингибиторы АПФ.
ного диуретика и ингибитора АПФ. Наряду с высокой эффективностью ин Эффективность тиазидных диурети гибиторы АПФ отличаются безопаснос ков при АГ доказана в многочисленных тью и являются одними из наиболее хо клинических испытаниях. В длительных рошо переносимых антигипертензивных исследованиях показано, что диуретики средств1. Их сочетанное применение с снижают частоту развития инсульта, за тиазидными диуретиками приводит к стойной сердечной недостаточности, ко усилению гипотензивного эффекта и ронарной болезни сердца и общей карди позволяет предотвратить потерю калия, оваскулярной смертности. Гипотензив являющуюся основным осложнением ный эффект тиазидных диуретиков уси монотерапии последними. Результаты ливается при повышении дозы, но в этом клинических исследований свидетельст случае повышается и частота их небла вуют, что при использовании комбина гоприятных метаболических эффектов ции ингибитора АПФ и тиазидного диу (гипокалиемия, повышение уровня ли ретика адекватного контроля АД удает пидов в сыворотке крови, уровня мо ся достичь примерно у 80% пациентов4 7.
чевой кислоты и резистентности к инсу В большом двойном слепом плацебо лину). При применении тиазидных диу контролируемом исследовании было по ретиков в низких дозах (6,25Ч12,5 мг ги казано, что эффективность комбинации дрохлоротиазида в сутки) нежелатель ингибитора АПФ и гидрохлоротиазида ные метаболические эффекты практиче одинакова при использовании послед ски полностью исчезают при сохранении него как в дозе 25 мг/сут, так и дозе Glava3.qxd 21.09.04 12:32 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ РЕФЕРАТИВНЫЙ ОБЗОР 12,5 мг/сут5. При этом метаболические Несомненным преимуществом Рени эффекты диуретика отмечались только в прила ГТ является его цена. Стоимость группе пациентов, принимавших его в до 1 месячного курса лечения Рениприлом ГТ, зе 25 мг/сут. по данным фармакоэкономического ана Эффективность лекарственной тера лиза, примерно в 3Ч8 раз ниже таковой пии, особенно хронических заболеваний, при применении зарубежных аналогов.
в значительной степени определяется приверженностью пациентов лечению, Литература которая в свою очередь зависит от коли чества принимаемых препаратов и крат 1. Chrysant S.G. Antihypertensive effective ности их приема. Максимальную привер ness of low dose lisinopril hydrochloroth женность лечению обеспечивают препа iazide com bination. A large multicenter раты, предназначенные для однократно study. Lisinopril Hydrochlorothiazide го приема в сутки, фиксированные ком Gro up. Arch. Intern. Med. 1994;
154:
бинации антигипертензивных средств, 737Ч43.
причем наиболее эффективными среди 2. Flack J.M., Cushman W.C. Evidence for них являются комбинации, содержащие, the efficacy of low dose diuretic mono в частности, диуретик1. therapy. Am. J. Med. 1996;
101: 53Ч60.
Примером такой комбинации является 3. Guul S.J., Os I., Jounela A.J. The efficacy препарат Рениприл ГТ. В его состав вхо and tolerability of enalapril in a formula дят наиболее тщательно изученные и tion with a very low dose of hydro широко применяемые представители chlorothiazide in hypertensive patients двух фармакологических групп Ч инги resistant to enalapril mono therapy. Am.
битор АПФ эналаприл (10 мг) и диуретик J. Hypertens. 1995;
8: 727Ч31.
гидрохлоротиазид в низкой дозе (12,5 мг). 4. Neutel J.M., Black H.R., Weber M.A.
Антигипертензивный эффект данной Combination therapy with diuretics: an комбинации сохраняется на протяжении evolution of un derstanding. Am. J. Med.
12Ч24 часов, что позволяет применять ее 1996;
101: 61Ч70.
однократно в сутки (по 1Ч2 таблетке). 5. Neutel J.M. Metabolic manifestations of Оценка клинической эффективности low dose diuretics. Am. J. Med. 1996;
препарата у пожилых больных показала, 101: 71Ч82.
что на фоне монотерапии Рениприлом ГТ 6. Skolnik N.S., Beck J.D., Clark M. Combi отмечаются существенное снижение АД, nation Antihypertensive Drugs: Recom улучшение самочувствия больных, по mendations for Use. Am. Fam. Physician.
вышение работоспособности, улучшение 2000 May 15;
61 (10): 3049Ч56.
сна и настроения8. Наряду с достаточной 7. Townsend R.R., Holland O.B. Com эффективностью, подтвержденной ре bination of converting enzyme inhibitor зультатами суточного мониторирования with diuretic for the treatment of hyper АД, отмечена хорошая клиническая пе tension. Arch. Intern. Med. 1990;
150:
реносимость препарата. 1175Ч83.
Glava4.qxd 21.09.04 12:35 Page Глава 4. Блокаторы рецепторов ангиотензина II Глава 4. Блокаторы рецепторов ангиотензина II Блокаторы рецепторов ангиотензина (АТ) II Ч класс Указатель описаний ЛС гипотензивных препаратов, действующих на ренин Валсартан ангиотензин альдостероновую систему (РААС). Со Ирбесартан..............667 зданием этого нового перспективного класса гипотен Кандесартан.............672 зивных ЛС ознаменовались 90 е годы ХХ века. Появ лению данного класса ЛС способствовали более глубо Лозартан................ кое изучение механизмов функционирования зависи Телмисартан............ мых от АТ II биологических процессов и открытие в Эпросартан.............. организме человека специфических рецепторов, через которые АТ II реализует свои эффекты.
Механизм действия и фармакологические эффекты Первой лекарственной группой, оказывающей воздей ствие на РААС, были ингибиторы ангиотензинпревра щающего фермента, участвующего в превращении не активного АТ I в АТ II. В результате достигался сосу дорасширяющий эффект, благодаря чему ингибиторы АПФ стали широко использовать в качестве гипотен зивных средств. Однако не всегда ингибиторам АПФ удается блокировать образование АТ II. В настоящее время установлено, что в превращении АТ I в АТ II могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ (химазы, эндотелиальная и почечная пептидазы, тканевый активатор плазминогена ЧТАП и др.). Кро ме того, применение ингибиторов АПФ может сопро вождаться активацией альтернативных путей образо вания АТ II, не связанных с АПФ (рис. 4.1). В резуль тате ингибиторы АПФ не в состоянии полностью уст ранить эффекты АТ II, что может быть причиной их недостаточной эффективности.
Поиск другого подхода к блокированию РААС при вел к открытию в организме специфических рецепто ров, через которые АТ II реализует свои эффекты, и созданию нового класса препаратов, блокирующих эти рецепторы Ч блокаторов рецепторов АТ II.
В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к АТ II, выполняющих разные функ ции: АТ1 и АТ2:
АТ Вазоконстрикция.
Стимуляция синтеза и секреции альдостерона.
Канальцевая реабсорбция Na+.
Снижение почечного кровотока.
Пролиферация гладких мышечных клеток.
Гипертрофия сердечной мышцы.
Glava4.qxd 21.09.04 12:35 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Рис. 4.1. Пути образования ангиотензина II Усиление высвобождение норадрена Рецепторы АТ2 также широко пред лина.
ставлены в организме: ЦНС, эндотелий Стимуляция высвобождения вазопрес сосудов, надпочечники, органы репродук сина.
ции (яичники, матка). Рецепторы АТ2 вы Торможение образования ренина.
полняют физиологические функции, та Стимуляция жажды.
кие как вазодилатация, процессы зажив АТ2 ления, репарации и регенерации, анти Вазодилатация. пролиферативное действие, дифферен Натрийуретическое действие. цировка и развитие эмбриональных тка Высвобождение NO и простациклина. ней. Количество рецепторов АТ2 в тканях Антипролиферативное действие. непостоянно: их число резко увеличива Стимуляция апоптоза. ется при повреждении тканей и необхо Дифференцировка и развитие эмбрио димости репаративных процессов.
нальных тканей. Действие ингибиторов АПФ не являет Рецепторы АТ1 локализованы в сосудис ся специфичным. Оно опосредуется через той стенке, надпочечниках, печени. Через АПФ, который блокирует образование рецепторы АТ1 реализуются нежелатель АТ II, с одной стороны, а с другой, пред ные эффекты АТ II: вазоконстрикция, се ставляет собой кининазу, играющую креция альдостерона, вазопрессина, нора ключевую роль в кининовой системе.
дреналина, задержка жидкости, пролифе В результате блокируется разрушение рация гладких мышечных клеток и гипер брадикинина и увеличивается высвобож плазия кардиомиоцитов, активация сим дение вазодилатирующих простагланди патико адреналовой системы (САС), а нов (PgЕ, PgI) и оксида азота (NO) Ч мо также механизм отрицательной обратной дулятора функции эндотелия. Именно с связи РААС Ч образование ренина. этим механизмом действия ингибиторов Glava4.qxd 21.09.04 12:35 Page Глава 4. Блокаторы рецепторов ангиотензина II АПФ связано развитие клинически наи Первым неселективным блокатором ре более значимых побочных эффектов Ч цепторов АТ II был препарат пептидной кашля, сыпи, ангионевротического отека, природы саралазин, не нашедший широ чрезмерной вазодилатации и резкого сни кого клинического применения ввиду бы жения артериального давления. Это мо строго распада в организме и необходимо жет приводить к плохой переносимости сти внутривенного введения.
ингибиторов АПФ и отказу больных от их В настоящее время созданы непептид приема. Блокаторы рецепторов АТ II ока ные блокаторы рецепторов АТ II.
зывают специфичное действие и блоки По химическому строению блокаторы руют только биологические эффекты рецепторов АТ II относятся к 4 группам:
АТ II, не вмешиваясь в кининовую систе бифениловые производные тетразола му, что улучшает переносимость этих (лозартан, кандесартан, ирбесартан);
препаратов. небифениловые производные тетразо Ингибиторы АПФ, блокируя образова ла (телмисартан);
ние АТ II, ингибируют эффекты стиму небифениловые нететразолы (эпросар ляции как рецепторов АТ1, так и АТ2. тан);
При этом блокируются не только нежела негетероциклические производные тельные, но и физиологические эффекты (валсартан).
АТ II, опосредуемые через рецепторы Одни блокаторы рецепторов АТ II явля АТ2, в частности репарация, регенерация, ются фармакологически активными (тел антипролиферативное действие и допол мисартан, ирбесартан, эпросартан);
дру нительная вазодилатация. Блокаторы ре гие представляют собой пролекарства цепторов АТ II обладают селективностью (лозартан, кандесартан) (табл. 4.2).
действия только по отношению к рецеп Блокаторы рецепторов АТ II отличают торам АТ1, тем самым блокируют вред ся высокой степенью селективности к ные эффекты АТ II. Благодаря увеличе АТ1 рецепторам (соотношение показате нию уровня АТ II и других продуктов де лей АТ1 и АТ2 селективности составляет градации АТ (AT III, AT IV, AT 1Ч7) 10 000Ц30 000:1).
вследствие блокирования механизма от Фармакологически блокаторы рецепто рицательной обратной связи, происходит ров АТ1 различаются по силе связывания стимуляция рецепторов АТ2 (табл. 4.1). с рецепторами (сродством) и характером Таблица 4.1. Сравнение влияния блокаторов рецепторов АТ II и ингибиторов АПФ на РААС Компонент РААС Блокаторы рецепторов АТ II Ингибиторы АПФ Ренин Ангиотензиноген АПФ (кининаза) Химазы АТ I АТ II АТ III АТ IV АТ 1Ч Альдостерон Брадикинин Glava4.qxd 21.09.04 12:35 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 4.2. Классификация блокаторов рецепторов АТ II ЛС Химическая Фармакологическая Характер связи Сродство группа активность с рецептором к рецепторам АТ Валсартан Негетероцикли + Неконкурентная 2, ческий Ирбесартан Бифенилтетразол + Неконкурентная 1,2Ч4, Кандесартан Бифенилтетразол Пролекарство Неконкурентная 0,7Ч7, (CV11974) Лозартан Бифенилтетразол Пролекарство Неконкурентная (Е3174) (3,7) Телмисартан Небифенил + Неконкурентная 1, тетразол Эпросартан Небифенил + Конкурентная 1, нететразол связи (конкурентным или неконкурент сосудорасширяющего действия, включа ным). Первый блокатор рецепторов АТ1 ющий влияние на две наиболее важные лозартан характеризуется самой невысо системы организма Ч РААС и САС, уча кой силой связывания с рецепторами АТ1, ствующие в патогенезе развития многих его активный метаболит связывается в сердечно сосудистых заболеваний.
10 раз сильнее лозартана. Сродство новых Блокаторы рецепторов АТ1 блокируют блокаторов рецепторов АТ1 в 10 раз боль эффекты АТ II, опосредуемые через ше, что характеризуется более выражен АТ1 рецепторы сосудов и надпочечников, ным клиническим эффектом. Различия по такие как спазм артериол, задержка на силе связывания с рецепторами влияют и трия и воды, ремоделирование сосудистой на прочность связи, что характеризует стенки и миокарда. Кроме того, данные ЛС продолжительность действия. Так, у ло взаимодействуют с пресинаптическими зартана длительность действия наиболее рецепторами норадренергических нейро непродолжительная и составляет около нов, что препятствует высвобождению но 12 ч, у валсартана Ч около 24 ч, у телми радреналина в синаптическую щель, и тем сартана Ч более 24 ч. самым предотвращает сосудосужива Подавляющее большинство блокаторов ющий эффект симпатической нервной сис рецепторов АТ1 являются неконкурент темы. В результате блокаторы рецепторов ными блокаторами АТ II, что в совокупно АТ1 вызывают системную вазодилатацию сти с высокой степенью связывания с ре и снижение общего периферического цептором делает их фармакологическую сопротивления сосудов без увеличения кинетику необратимой (например, ирбе частоты сердечных сокращений;
натрий сартан, кандесартан, телмисартан). Ло уретический и диуретический эффекты.
зартан является слабым конкурентным Кроме того, блокаторы рецепторов АТ блокатором, но благодаря наличию актив оказывают антипролиферативное дейст ного метаболита, неконкурентно ингиби вие, прежде всего в сердечно сосудистой рующего АТ II, также относится к группе системе.
неконкурентных блокаторов. Эпросартан Гемодинамические и нейрогумораль единственный конкурентный блокатор, ные фармакодинамические эффекты бло действие которого преодолимо высокими каторов рецепторов АТ1 обусловливают концентрациями АТ II. целесообразность их применения при ар Блокаторы рецепторов АТ1 имеют териальной гипертонии и сердечной недо сложный нейрогуморальный механизм статочности.
Glava4.qxd 21.09.04 12:35 Page Глава 4. Блокаторы рецепторов ангиотензина II Механизм гипотензивного действия Наиболее важная характеристика блокаторов рецепторов АТ1 сложный и блокаторов рецепторов АТ1 Ч отсутст складывается из устранения вазоконст вие влияния на уровень брадикинина, рикции, вызванной АТ II, снижения тону который является мощным фактором, са САС, натрийуретического действия. воздействующим на почечную микро Почти все блокаторы рецепторов АТ II циркуляцию. Показано, что накопление проявляют гипотензивный эффект при брадикинина в результате действия приеме 1 р/сут и обеспечивают контроль ингибиторов АПФ приводит к более АД на протяжении 24 ч. Индекс Т/Р (от выраженному снижению тонуса вы ношение конечного эффекта к пиковому носящих почечных артериол. Это мо эффекту) как показатель продолжи жет быть причиной снижения внутри тельности и стабильности гипотензивного клубочкового давления, фильтраци действия различных ЛС, представлен в онной фракции и скорости клубочковой таблице 4.3. фильтрации при лечении больных инги биторами АПФ, что является нежела Таблица 4.3. Индекс Т/Р блокаторов тельным.
рецепторов АТ II Блокаторы рецепторов АТ1, в отличие от ингибиторов АПФ, оказывают менее ЛС Доза, мг/сут Индекс Т/Р, % выраженное влияние на тонус вынося Валсартан 80Ч160 щих артериол, увеличивают эффектив ный почечный кровоток и не изменяют Ирбесартан 150Ч300 55Ч существенно скорость клубочковой Кандесартан 8Ч16 80Ч фильтрации. В результате наблюдается Лозартан 50Ч100 60Ч72 уменьшение внутриклубочкового давле ния и фильтрационной фракции и дости Телмисартан 40Ч160 84Ч гается ренопротективный эффект. Со Эпросартан 400Ч800 67Ч блюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует почечные Антипролиферативное действие блока и нейрогуморальные эффекты блокато торов рецепторов АТ1 обусловливает ров рецепторов АТ1: более выражено органопротективные эффекты: кардио снижается уровень альдостерона, увели протективный Ч за счет реверсии гипер чивается активность ренина плазмы и трофии миокарда и гиперплазии муску стимулируется натрийурез, при этом не латуры сосудистой стенки;
улучшение изменяется скорость клубочковой филь эндотелиальной функции сосудов;
рено трации. Данные эффекты обусловлены протективный. блокадой рецепторов АТ1, регулирую Эффекты, оказываемые на почки бло щих реабсорбцию натрия в дистальных каторами рецепторов АТ1 близки к тако канальцах почек. При повышенном по вым ингибиторов АПФ (табл. 4.4), но су ступлении в организм поваренной соли ществуют и некоторые важные отличия. эти эффекты ослабевают.
Таблица 4.4. Эффекты, оказываемые на почки ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов АТ Параметр Блокаторы рецепторов АТ1 Ингибиторы АПФ Тонус приносящих артериол минимально минимально Тонус выносящих артериол Скорость клубочковой фильтрации Фильтрационная фракция Уровень калия Glava4.qxd 21.09.04 12:35 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛС Коэффициент У больных с АГ и хронической почечной липофильности недостаточностью (ХПН) блокаторы ре (октанол/вода) цепторов АТ1 поддерживают эффектив ный почечный кровоток и существенно не Валсартан - 0, изменяют сниженную скорость клубочко Ирбесартан 1, вой фильтрации.
Кандесартан (CV11974) - 0, Ренопротективное действие блока торов рецепторов АТ1 проявляется так Лозартан (Е3174) - 2, же уменьшением микроальбуминурии у Телмисартан 3, больных с АГ и диабетической нефропа тией.
Эпросартан 0, Почечные эффекты блокаторов рецеп Отрицательные значения указывают на гид торов АТ1 проявляются при использова рофильность.
нии их в меньших дозах, чем дозы, да ющие гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое зна Сравнительная фармакокинетика бло чение у больных с тяжелой ХПН или СН, каторов рецепторов АТ1 представлена в тогда как ингибиторы АПФ даже в сни таблице 4.5. Блокаторы рецепторов АТ женных дозах приводят к усилению азо по фармакокинетическим характеристи темии и резкой артериальной гипотонии. кам различаются биодоступностью, пери Наиболее важными отличиями фарма одом полувыведения (Т1/2), метаболиз кодинамических эффектов блокаторов мом, однако клиническое значение этих рецепторов АТ1 от эффектов ингибиторов различий до конца не изучено.
АПФ являются следующие: Первые блокаторы рецепторов АТ1 ха устранение биологических эффектов рактеризуются низкой и вариабельной АТ II в тканях, опосредуемое через бло биодоступностью (10Ч35%);
новые препа кирование рецепторов АТ1 (более пол раты отличаются улучшенной стабильной ное блокирование неблагоприятных эф биодоступностью (50Ч80%). После приема фектов АТ II);
внутрь максимальная плазменная концен усиление влияния АТ II на рецепторы трация (Тmax) достигается через 2 ч;
при АТ2, что дополняет вазодилатирующий длительном регулярном применении ста и антипролиферативный эффект;
ционарная, или равновесная, концентра более мягкое влияние на почечную ге ция устанавливается через 5Ч7 дней.
модинамику;
Блокаторы рецепторов АТ1 характери отсутствие нежелательных эффектов, зуются высокой степенью связывания с связанных с активацией кининовой сис белками плазмы (более 90%), преимуще темы. ственно с альбуминами, частично с 1 кис лым гликопротеидом, глобулином и ли попротеинами. Однако сильная связь с Фармакокинетика белком не ограничивает плазменный кли ренс и объем распределения препаратов, Фармакокинетика блокаторов рецепто а потенциальный риск взаимодействия на ров АТ1 определяется липофильностью. уровне связи с белком является низким.
Липофильность блокаторов рецепторов Объем распределения блокаторов ре АТ1 характеризует не только стабильную цепторов АТ1 различается в соответствии фармакокинетику, но и определяет сте с их липофильностью: самый большой пень тканевого распределения и влияния объем распределения имеет телмисартан, на тканевые РААС. Лозартан является что характеризует быструю мембранную самым гидрофильным препаратом, тел проницаемость и высокое тканевое рас мисартан Ч наиболее липофильным. пределение.
Сравнительная липофильность блокато Все блокаторы рецепторов АТ1 харак ров рецепторов АТ1: теризуются большим Т1/2 Ч от 9 до 24 ч.
Glava4.qxd 21.09.04 12:35 Page Глава 4. Блокаторы рецепторов ангиотензина II Таблица 4.5. Сравнительная фармакокинетика блокаторов рецепторов АТ ЛС Биодоступ Связь Тmax, Т1/2, Объем рас Метабо Экскреция, % ность, % с белками ч ч пределе лизм Печеноч Почеч плазмы, % ния (Vd), л в печени, ная ная % Валсартан 23 94Ч97 2Ч4 6Ч7 17 20% 70 Ирбесартан 60Ч80 96 1,5Ч2 11Ч15 53Ч93 20% Более 75 с участием цитохрома Р Кандесартан 42 Более 99 4 9 10 100% 68 с участием цитохрома Р (CV119741) Лозартан 33 99 1Ч2 2 (6Ч7) 34 (12) С участием 65 (Е3174) цитохрома Р (Е31741) Телмисартан 42Ч58 Более 98 0,5Ч1 24 500 12% Более 98 Менее Эпросартан 13 98 1Ч2 5Ч9 13 10% 70 Активный метаболит.
Однако Т1/2 блокаторов рецепторов АТ1 У больных с тяжелой печеночной недо лишь приблизительно отражает продол статочностью может наблюдаться увели жительность действия: их фармакодина чение биодоступности, максимальной кон мический Т1/2 превышает фармакокинети центрации (Cmax) и площади под кривой ческий Т1/2;
на продолжительность дейст концентрация Ч время (AUC) лозартана, вия влияет также характер и сила взаимо валсартана и телмисартана, а также сни действия с рецепторами. Благодаря этим жение клиренса и билиарной экскреции особенностям, кратность приема блокато ЛС. Поэтому они противопоказаны пациен ров рецепторов АТ1 составляет 1 р/сут. там с билиарной обструкцией или тяжелой Блокаторы рецепторов АТ1 отличаются печеночной недостаточностью, но могут с от ингибиторов АПФ путями элиминации, осторожностью применяться у пациентов с что имеет клиническое значение. Путь легкой или среднетяжелой печеночной не элиминации блокаторов рецепторов АТ1 достаточностью. У пациентов с легкой или преимущественно внепочечный: более среднетяжелой почечной недостаточно 70% элиминируется через печень и менее стью коррекция режима дозирования бло 30% почками. Блокаторы рецепторов АТ1 каторов рецепторов АТ1 не требуется;
од подвергаются частичному (менее 20%) ме нако при тяжелой ХПН может наблюдать таболизму в печени, их экскреция осуще ся увеличение Cmax и AUC, что обусловли ствляется преимущественно в активном вает необходимость в осторожности при виде. Метаболизм осуществляется глюку использовании этих ЛС (табл. 4.6).
ронилтрансферазой или микросомальной У пожилых больных может наблюдаться системой печени с участием цитохрома увеличение биодоступности, приводящее к Р450. Так, цитохром Р450 участвует в ме удвоению максимальной плазменной кон таболизме лозартана, ирбесартана и кан центрации ЛС, и замедление скорости вса десартана, что является причиной взаи сывания, приводящее к увеличению Тmax и модействий с другими ЛС. Т1/2. Вместе с тем ввиду широкого терапев Glava4.qxd 21.09.04 12:35 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 4.6. Клинически значимые изменения фармакокинетики и необходимость коррекции режима дозирования при нарушениях функций почек и печени ЛС ХПН Нарушение функции печени Легкая или Тяжелая Цирроз печени Билиарная умеренная (небилиарный) обструкция Валсартан Ц+ - + Ирбесартан Ц - - - Кандесартан Ц+ + + Лозартан Ц - + - Телмисартан Ц+ (п/п) + п/п Эпросартан Ц+ (п/п) Ц - п/п Ч противопоказание;
л+Ч коррекция режима дозирования;
- Ч коррекция не требуется.
тического индекса ЛС нет необходимости в щая смертность, риск развития внезап снижении доз у пожилых лиц. ной смерти и тяжелых осложнений СН.
Но полученные данные не подтвердили результатов исследования ELITE: стати Место в терапии стически значимых различий между эф фективностью лозартана и каптоприла Блокаторы рецепторов АТ входят в со выявлено не было. Поэтому блокаторы став основных групп антигипертензив рецепторов АТ в лечении хронической ных ЛС. Их применяют также для лече СН стали рассматривать в основном как ния СН (лозартан, валсартан). вспомогательные ЛС, которые следует Результаты нескольких крупных меж назначать в первую очередь в том случае, дународных клинических исследований если прием ингибиторов АПФ невозмо подтверждают эффективность блокато жен из за побочных действий.
ров рецепторов АТ при указанной пато Опыт применения блокаторов рецепто логии. В исследовании ELITE (Evaluation ров АТ при АГ отражает исследование of Losartan in The Elderly) было показано, LIFE (Losartan Intervention For Endpoint что общая смертность у пожилых боль reduction in hypertension). В это исследо ных с хронической СН, получавших ло вание включали больных с исходными зартан, была статистически значимо ни признаками гипертрофии левого желу же, чем у больных, получавших капто дочка. Было показано, что при длитель прил. Кроме того, лозартан, по данным ном (более 4 лет) лечении лозартан вызы этого исследования, статистически зна вает такое же снижение АД, как и атено чимо реже давал побочные эффекты, чем лол. Однако частота оцениваемых каптоприл. Исследование ELITE дало по исходов на фоне применения лозартана вод утверждать, что блокаторы рецепто оказалась статистически значимо мень ров АТ обладают существенными пре шей, чем на фоне применения атенолола.
имуществами перед ингибиторами АПФ Следует отметить, что монотерапию изу при лечении больных с хронической СН. чаемыми препаратами в исследовании Следует отметить, что изучение влия LIFE получали не более 10% больных.
ния на смертность не было изначально ос Кроме того, риск развития тяжелых ос новной задачей исследования ELITE. ложнений в группе, получавшей атено Цель исследования ELITE II состояла в лол, оказался выше, чем это обычно бы сравнении влияния лозартана и капто вает при назначении блокаторов, что, прила на такие критерии оценки, как об по видимому, связано с особенностями Glava4.qxd 21.09.04 12:35 Page Глава 4. Блокаторы рецепторов ангиотензина II критериев включения в данное исследо обмороки), возникающий при приеме ин вание. гибиторов АПФ и обусловленный резким По видимому, место блокаторов рецеп гемодинамическим эффектом, менее вы торов АТ в лечении сердечно сосудистых ражен у блокаторов рецепторов АТ1 Ч заболеваний будет уточнено после полу частота возникновения гипотонии ме чения результатов нескольких крупных нее 1%.
контролируемых исследований, проводя В отличие от ингибиторов АПФ блока щихся в настоящее время. У больных с СН торы рецепторов АТ1 не вызывают кли проводится изучение кандесартана в ис нически значимой задержки калия в ор следовании CHARM (Candesartan in Heart ганизме (частота развития гиперкалие failure Ч assessment of reduction in мии менее 1,5%). Блокаторы рецепторов Mortality and morbidity), а также валсар АТ1 имеют нейтральный метаболический тана в исследовании Val HeFT (Valsartan профиль: не влияют на метаболизм липи Heart Failure Trial), в котором валсартан дов и углеводов.
назначается в дополнение к ингибиторам Синдром отмены у блокаторов рецепто АПФ. Проводится также исследование ров АТ1 не отмечен.
OPTIMAAL (Optimal Therapy In Myo cardial infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan), в котором лозартан Противопоказания назначается после перенесенного инфаркта и предостережения миокарда в дополнение к стандартной тера пии, а также исследование ACCESS (Acute Противопоказаниями к назначению бло Cande sartan Cilexitil Evaluation in Stroke каторов рецепторов АТ1 являются:
Survivors), в котором кандесартан назнача гиперчувствительность к блокаторам ется больным с острым нарушением мозго рецепторов АТ1;
вого кровообращения и тяжелой АГ. артериальная гипотония;
гиперкалиемия;
дегидратация;
Побочные эффекты стеноз почечных артерий;
беременность и кормление грудью;
Частота развития побочных эффектов (ПЭ) детский возраст.
при применении блокаторов рецепторов При лечении блокаторами рецепторов АТ1 примерно такая же, как при использо АТ1 необходимы контроль за уровнем АД вании плацебо. Наибольшее клиническое и ЧСС (особенно у пожилых пациентов и значение имеет частота развития кашля, при нарушении функции почек) и кон связанного с влиянием брадикинина на лег троль функции почек (уровни калия, кре кие. Блокаторы рецепторов АТ1 не влияют атинина).
на метаболизм кининов и поэтому вызыва ют кашель значительно реже, чем ингиби торы АПФ. Частота возникновения кашля Взаимодействия в плацебо контролируемых клинических исследованиях составляла от 1% (валсар Блокаторы рецепторов АТ1 могут вступать тан, эпросартан, телмисартан) до 4,6% (ло в фармакодинамические и фармакокине зартан, ирбесартан, кандесартан), но у па тические взаимодействия. Фармакодина циентов с развитием кашля на ингибиторы мические взаимодействия связаны с изме АПФ частота кашля достигала 15,6% (тел нением выраженности гипотензивного эф мисартан) Ч 19% (валсартан). Частота раз фекта, нарастанием гиперкалиемии при вития других ПЭ, связанных с активностью сочетании с калийсберегающими диурети кининовой системы (ангионевротический ками и калийсодержащими препаратами.
отек, сыпь), не превышает 1%. Фармакокинетические взаимодействия Эффект первой дозы (головокруже наблюдаются с препаратами лития, вар ние, слабость, постуральная гипотония, фарином, дигоксином (табл. 4.7).
Glava4.qxd 21.09.04 12:35 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 4.7. Лекарственные взаимодействия блокаторов рецепторов АТ Взаимодействующие Блокаторы рецепторов Результат взаимодействия ЛС АТ Фармакодинамические взаимодействия Алкоголь Лозартан, валсартан, Усиление гипотензивного эпросартан эффекта Гипотензивные ЛС, диуретики Все НПВС, эстрогены, Все Ослабление гипотензивного симпатомиметики эффекта Калийсберегающие диуретики, Все Гиперкалиемия калийсодержащие ЛС Фармакокинетические взаимодействия Препараты лития Валсартан, ирбесартан, Увеличение Cmax, риск телмисартан возникновения токсических эффектов Варфарин Валсартан, телмисартан Уменьшение Cmax, увеличение протромбинового времени Дигоксин Телмисартан Увеличение Cmax Литература profile of angiotensin II receptor antago nists. Clin. Pharmacokinet. 1997;
32: 1Ц29.
1. Сидоренко Б.А., Иосава И.К., Кик 3. Mimran A., Ribstein J. Angiotensin recep тев В.Г., Преображенский Д.В. Блока tor blockers: pharmacology and clinical торы АТ1 ангиотензиновых рецепто signifi cans. J. Am. Soc. Nephrol. 1999;
ров как новая группа антигипертен 10: 273Ц277.
зивных препаратов. Клин. фармакол. и 4. Timmermans P.B., Smith R.D. Angio терапия, 1999;
6: 38Ц45. tensin II receptor subtypes: selective 2. Csaika C., Buclin T., Brunner H.R., Biol antagonists and functional correlates.
laz J. Pharmacokinetic pharmacodynamic Eur. Heart. J. 1994;
15 (Suppl. D): 79Ц87.
G_5.qxd 20.09.04 18:58 Page Глава 5. Антигипертензивные средства центрального действия Глава 5. Антигипертензивные средства центрального действия Функционирование сердечно сосудистой системы (ССС) регулируется автономной нервной системой;
Агонисты центральных при этом симпатическая нервная система способна ее 2 рецепторов........... стимулировать, а парасимпатическая Ч подавлять.
Агонисты Активация СНС осуществляется импульсами из лим имидазолиновых бической системы и гипоталамуса. Парасимпатиче I1 рецепторов........... ская нервная система получает информацию из ядра одиночного пути (солитарного тракта, nucleus tractus solitarii;
NTS) продолговатого мозга. NTS подавляет активность ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга (rostral ventrolateral medulla;
RVLM), а также осуществляет баро, волюмо и хемо рецепторную регуляцию деятельности ССС.
Симпатическая гиперактивность приводит к вазо констрикции, а также к другим ассоциированным с ней изменениям: нарушению доставки глюкозы к мы шечной ткани, вследствие чего развивается инсулино резистентность и гиперинсулинемия;
замедлению ме таболизма липидов в печени, приводящему к гиперли пидемии. Кроме того, стимуляция СНС вызывает тро фический эффект и ведет к развитию гипертрофии сосудистой стенки, миокарда и т.д.
Симпатическая регуляция деятельности ССС осуще ствляется через центральные 2 адренорецепторы и имидазолиновые I1 рецепторы. 2 адренорецепторы ло кализованы во многих отделах головного мозга, но наи большее их число находится в NTS. I1 рецепторы лока лизованы главным образом в RVLM, а также в хромаф финных клетках мозгового вещества надпочечников.
ЛС центрального действия I поколения (метилдопа, гу анабенз, гуанфацин) являлись агонистами 2 адреноре цепторов в NTS продолговатого мозга;
новое поколение ЛС центрального действия (моксонидин, рилменидин) являются агонистами I1 рецепторов в RVLM;
клонидин относится к агонистам 2 адренорецепторов и I1 рецеп торов (рис. 5.1). Характер влияния антигипертензивных ЛС центрального действия на рецепторы различен:
ЛС Действие на рецепторы Гуанабенз 2 адренорецепторы >> I1 рецепторы Гуанфацин 2 адренорецепторы >> I1 рецепторы Клонидин 2 адренорецепторы = I1 рецепторы Метилдопа 2 адренорецепторы >> I1 рецепторы Моксонидин I1 рецепторы >> 2 адренорецепторы Рилменидин I1 рецепторы >> 2 адренорецепторы G_5.qxd 20.09.04 18:58 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Рис. 5.1. Механизм действия ДС центрального действия G_5.qxd 20.09.04 18:58 Page Глава 5. Антигипертензивные средства центрального действия Агонисты центральных 2 рецепторов Указатель описаний ЛС Механизм действия и фармакологические эффекты Гуанфацин Клонидин................ В результате стимуляции 2 адренорецепторов в Метилдопа.............. NTS происходит угнетение вазомоторного центра, уменьшение симпатической импульсации из ЦНС и подавление активности адренергических систем на периферии. Большинство ЛС центрального действия являются 2 адреномиметиками, однако клонидин также взаимодействует с имидазолиновыми I1 рецеп торами. Все ЛС центрального действия дают следу ющие основные (гемодинамические и др.) эффекты:
уменьшение содержания норадреналина в крови;
снижение общего периферического сопротивления сосудов, в меньшей степени сердечного выброса (СВ), в результате чего происходит снижение арте риального давления;
снижение частоты сердечных сокращений;
уменьшение выраженности барорецепторного ре флекса, направленного на компенсацию снижения АД (дополнительный механизм развития брадикардии);
уменьшение образования и содержания ренина в плазме крови;
сохранение исходного уровня почечного кровотока, несмотря на снижение АД;
задержка в организме натрия и воды (увеличение объема циркулирующей плазмы).
Фармакокинетика После приема внутрь метилдопы в системный крово ток попадает около 50% вещества. Максимальный гипо тензивный эффект наступает через 4Ч6 ч после при ема внутрь и продолжается 24Ч48 ч. При курсовом ле чении гипотензивный эффект часто наступает на 2Ч5 й день. ЛС сравнительно быстро выделяется с мочой, в основном в неизмененном виде. Имеются данные о том, что метилдопа может угнетать метаболизирующую функцию печени и кумулироваться в организме.
Гуанфацин практически полностью всасывается из желудочно кишечного тракта при приеме внутрь.
Максимальная концентрация в крови создается че рез 2 ч, а в структурах мозга Ч через 4 ч, что совпа дает с максимумом действия ЛС. Т1/2 гуанфацина со ставляет 17Ч 24 ч, поэтому его можно принимать 1Ч 2 раза в сутки. Стабильный уровень гуанфацина в крови устанавливается на 4 е сутки после начала приема ЛС. После отмены препарата АД возвращает G_5.qxd 20.09.04 18:58 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ся к исходному уровню через 2Ч4 дня. Гуанфацин назначают обычно в дозе Гуанфацин безопасен для больных с по 2Ч4 мг/сут, хотя она может быть увели чечной недостаточностью (ПН). чена до 6 мг/сут. Принимают препарат Клонидин хорошо абсорбируется по либо в два приема, либо на ночь.
сле приема внутрь. Его максимальная Клонидин назначают внутрь по 0,075Ч концентрация в плазме достигается 0,15 мг 2Ч4 раза в день, его через 3Ч5 ч. Т1/2 препарата составляет максимальная суточная доза 2,5 мг.
12Ч16 ч, продолжительность действия У пожилых больных дозы должны быть колеблется от 2 до 24 ч. После приема уменьшены. Для купирования гипер внутрь 60% ЛС экскретируется почками тонического криза клонидин можно в основном в неактивном виде (табл. 5.1). использовать внутримышечно (или под Таблица 5.1. Основные фармакокинетические параметры ЛС центрального действия ЛС Биодоступ Связь Т1/2, Метаболизм, Экскреция ность, с белками, (печень/почки), % % ч % % Гуанфацин 80 70 10Ч30 +60/ Клонидин 100 20Ч40 12Ч16 50% 20/ Метилдопа 50 15 1Ч3 +30/ кожно) (0,5Ч1 мл 0,01% раствора) и Место в терапии внутривенно (0,5Ч1 мл 0,01% раствора в Агонисты 2 адренорецепторов являют 10 мл изотонического раствора хлорида ся средствами второго ряда для лечения натрия). Гипотензивный эффект на артериальной гипертонии. В лекарствен ступает при приеме внутрь (внутри ных формах для местного применения мышечно) через 30Ч60 мин, при внутри клонидин и гуанфацин используют при венном введении Ч через 3Ч6 мин, первичной открытоугольной глаукоме в эффект продолжается 2Ч8 ч. Для купи качестве дополнительных средств, сни рования гипертонического криза клони жающих внутриглазное давление. дин можно принять сублингвально.
Метилдопу назначают внутрь по 250Ч При длительном приеме может раз 3000 мг/сут (чаще по 750Ч1500 мг/сут) 3Ч виться рикошетная АГ, в связи с чем в 4 раза в сутки, можно принимать и одно настоящее время клонидин рекоменду кратно (на ночь). Обычно начинают лечение ется использовать только для купирова с дозы 0,25Ч0,5г/сут. Дозу увеличивают ния гипертонического криза.
постепенно, через каждые 2Ч3 сут, на При внезапном прекращении лечения 250Ч500 мг. Гипотензивный эффект метил возникает синдром отмены. Поэтому от допы увеличивается при комбинированном менять препарат нужно постепенно или применении с диуретиками. ЛС можно при добавляя другие гипотензивные ЛС.
менять при заболеваниях сосудов головного мозга, а также сонных и вертебральных ар терий. При хронической ПН рекомендуется Побочные эффекты принимать меньшие дозы ЛС. При длитель ном применении через 1Ч1,5мес. может на Со стимуляцией центральных 2 адре блюдаться уменьшение гипотензивного эф норецепторов связаны следующие по фекта (синдром лускользания). бочные эффекты:
G_5.qxd 20.09.04 18:58 Page Глава 5. Антигипертензивные средства центрального действия седация, сонливость (1Ч10%), сухость Противопоказаниями к назначению гу во рту;
анфацина являются гиперчувствитель синдром отмены (повышение АД или ность и депрессия. ЛС не рекомендуют гипертонический криз, тахикардия, или назначают с осторожностью больным аритмия, бессонница при резком пре с атриовентрикулярной (АВ ) блокадой кращении приема);
IIЧIII степени, тяжелой цереброваску тахифилаксия (синдром лускользания) и лярной и коронарной недостаточностью, рикошетная АГ при длительном приеме. при лактации. ЛС уменьшает скорость Помимо этого, метилдопа может вызы реакции, в связи с чем требуется осто вать ряд побочных эффектов, в основе ко рожность при вождении транспортных торых лежат аутоиммунные механизмы: средств.
миокардит, гемолитическая анемия, лей Клонидин противопоказан при тяже копения, тромбоцитопения, волчаночно лом атеросклерозе артерий головного подобный синдром, гепатотоксичность мозга, депрессии, выраженной сердечной (острый гепатит, хроническое поврежде недостаточности, алкоголизме, беремен ние печени). ЛС вызывает побочные эф ности (категория С). Относительно проти фекты, характерные для всех централь вопоказан лицам, профессиональная ных агонистов 2 адренорецепторов: сон деятельность которых требует быстрой ливость (1Ч10%), сухость во рту (9%), де психической и физической реакции.
прессию, галакторею, импотенцию и синд ром отмены. Ортостатическая гипотония после приема метилдопы выражена слабо. Взаимодействия Побочные эффекты гуанфацина развива ются несколько чаще: сухость во рту (до Клонидин не следует сочетать с метилдо 47%) и сонливость (до 21%). Брадикардия, го пой, так как оба ЛС оказывают сходное по ловокружение, потливость, аллергические бочное действие на ЦНС (возникновение реакции возникают редко, и очень редко Ч галлюцинаций, ночных кошмаров, бессон ортостатические явления. Развитию орто ницы). Симпатолитики (резерпин и гуане статической гипотонии в определенной сте тидин) истощают запасы катехоламинов в пени препятствует способность гуанфацина окончаниях симпатических волокон и в ре умеренно стимулировать периферические зультате угнетают гипотензивный эффект адренорецепторы. При длительном лече клонидина. Трициклические антидепрес нии частота побочных эффектов сущест санты и блокаторы повышают риск по венно снижается. При резком прекращении вышения АД после отмены клонидина.
лечения развивается синдром отмены. Гипотензивный эффект метилдопы Клонидин вызывает побочные эффекты, снижают нестероидные противовоспа свойственные ЛС этой группы. Как и другие лительные средства (НПВС), глюкокор центральные агонисты 2 адренорецепто тикоидные средства, эстрогены и комби ров, он задерживает натрий и жидкость в нированные гормональные контрацепти организме, поэтому клонидин желательно вы. Усиление гипотензивного действия комбинировать с диуретиками. Поскольку возможно при сочетанном приеме ме при приеме клонидина барорецепторый ре тилдопы и алпростадила, местных анес флекс не изменяется, постуральная гипото тетиков, антидепрессантов, антипсихо ния, как правило, не возникает. тических средств и снотворных, анксио литиков, леводопы, миорелаксантов (баклофен, тизанидин), приеме алкоголя, Противопоказания а также других гипотензивных средств.
и предостережения Метилдопа снижает эффект дофами нергических средств, повышает нейро Метилдопа противопоказан при остром токсичность лития и риск развития экс гепатите, циррозе печени, порфирии, фе трапирамидных расстройств при лече охромоцитоме. нии нейролептиками (табл. 5.2).
G_5.qxd 20.09.04 18:58 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 5.2. Лекарственные взаимодействия с ЛС центрального действия Взаимодействующие ЛС ЛС центрального действия Результат взаимодействия Ингибиторы моноаминооксидазы Агонисты 2 адренорецепторов Развитие гипертонического криза Трициклические антидепрессан Агонисты 2 адренорецепторов Уменьшение гипотензивного ты, симпатомиметики, НПВС, эффекта эстрогены Галоперидол, препараты лития Метилдопа Усиление токсичности ЛС адреноблокаторы Агонисты 2 адренорецепторов Ослабление гипотензивного эффекта адреноблокаторы, сердечные Клонидин, агонисты Брадикардия, нарушение гликозиды I1 рецепторов проводимости адреноблокаторы Агонисты 2 адренорецеторов, Выраженное угнетение ЦНС, агонисты I1 рецепторов тяжелая гипотония Вазодилататоры, диуретики Агонисты 2 адренорецепторов Усиление гипотензивного эффекта Другие гипотензивные ЛС Агонисты I1 рецепторов Усиление гипотензивного эффекта G_5.qxd 20.09.04 18:58 Page Глава 5. Антигипертензивные средства центрального действия Агонисты имидазолиновых I1 рецепторов Представляют новый класс гипотензивных средств Указатель описаний ЛС центрального действия, включающих в настоящее Моксонидин............. время два близких по своим фармакодинамическим Рилменидин.............770 эффектам ЛС: моксонидин и рилменидин.
Механизм действия и фармакологические эффекты Активация имидазолиновых рецепторов в ЦНС при водит к снижению активности сосудодвигательного центра и уменьшению сосудистого тонуса. Селектив ные агонисты имидазолиновых I1 рецепторов прояв ляют сходные гемодинамические эффекты с эффек тами агонистов 2 адренорецепторов: уменьшают ОПСС и снижают АД за счет подавления симпатиче ской активности;
при этом СВ и ЧСС не изменяются, а также отсутствует влияние на почечный кровоток.
Кроме того, эти ЛС угнетают ренин ангиотензин альдостероновую систему и не вызывают задержки жидкости в организме.
В отличие от 2 адреномиметиков, агонисты ими дазолиновых I1 рецепторов дают клинически зна чимый благоприятный метаболический эффект:
уменьшают гипергликемию и инсулинорезистент ность, усиливают липолиз, что имеет клиническое значение при лечении метаболического синдрома.
Агонисты имидазолиновых I1 рецепторов не дают побочных эффектов, характерных для агонистов 2 адренорецепторов, связанных с их воздействием на центральные 2 адренорецепторы, таких как се дативное действие, депрессия, сухость во рту. Бла годаря этому агонисты имидазолиновых I1 рецеп торов лучше переносятся при длительном приме нении.
Фармакокинетика После введения внутрь биодоступность моксониди на составляет приблизительно 90% (табл. 5.3). Мак симальная концентрация моксонидина в плазме до стигается через 1 ч. 10Ч20% моксонидина метаболи зируется с образованием малоактивных метаболи тов (4,5 дегидромоксонидин обеспечивает только 10% гипотензивного действия моксонидина, а гуани диновое производное Ч менее 1%). Более 90% вве G_5.qxd 20.09.04 18:58 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 5.3. Основные фармакокинетические параметры ЛС центрального действия ЛС Биодоступ Связь Т1/2, Метаболизм, Экскреция ность, с белками, (печень/почки), % % ч % % Моксонидин 88 7 2 +20 >1/ Рилменидин 90 Низкая 8 Ч 30/ денной дозы выводится почками, при сердного узла, АВ блокадой IIЧIII сте чем более 75% в неизмененном виде. Т1/2 пени, брадикардией (менее 50 уд/мин), составляет 2,2Ч2,3 ч. Несмотря на ко злокачественными аритмиями, выра роткий Т1/2, однократный прием моксо женной сердечной недостаточностью, нидина обеспечивает контроль АД в те тяжелой коронарной недостаточностью, чение 24 ч. При хронической ПН Т1/2 тяжелым заболеванием печени, выра увеличивается в 2Ч3 раза, что обуслов женным нарушением функции почек ливает необходимость в коррекции ре (скорость клубочковой фильтрации ме жима дозирования. У пожилых больных нее 30 мл/мин, уровень креатинина сы может увеличиваться площадь под воротки более 1,8 мг/дл), ангионевроти фармакокинетической кривой (на 40Ч ческим отеком.
Pages: | 1 | ... | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ... | 22 | Книги, научные публикации