Книги, научные публикации
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | ... | 22 | Titul_ctr_1.qxd 21.11.2006 13:38 Page 1 РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ СЕРДЕЧНО СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Редакционный совет серии Ю.Б. Белоусов, председатель А.А. Баранов Г.М. Барер Ю.Н. Беленков Б.С. ...
-- [ Страница 2 ] --Glava10.qxd 20.09.04 11:18 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ РЕФЕРАТИВНЫЙ ОБЗОР Нитроглицерин Ч 125 лет в медицинской практике Сердечно сосудистая патология в эконо зависимого от эндотелия фактора релак мически развитых странах, включая сации, включая его регулирующее влия Россию, является основной причиной за ние на тонус сосудов. Дефицит NO наблю болеваемости и смертности населения. дается при ИБС, артериальной гиперто В ее структуре значительное место зани нии и сердечной недостаточности и, по мает ишемическая болезнь сердца (ИБС), видимому, имеет большое значение в их которая может иметь различные формы патогенезе. Таким образом, новые данные течения Ч от бессимптомной ишемии до позволяют рассматривать нитроглицерин острого инфаркта миокарда. С прогнос в схемах лечения при этих заболеваниях.
тической точки зрения наиболее неблаго Нитроглицерин легко проникает через приятен острый коронарный синдром, к слизистые оболочки, а также через кожу, которому относят нестабильную стено поэтому доступен в разнообразных ле кардию и острый инфаркт миокарда. Не карственных формах, позволяющих ис смотря на успехи, достигнутые в лечении пользовать его в острых и хронических в тромболитическую эру, частота раз ситуациях.
вития осложнений инфаркта миокарда Препараты нитроглицерина имеют составляет от 14 до 95%, а смертность в широкие показания к применению. Их первый месяц достигает 30%. Важную используют при всех формах стенокар роль в лечении острого коронарного син дии Ч стабильной стенокардии напря дрома продолжают играть нитраты, в ча жения, вазоспастической и нестабильной стности нитроглицерин. стенокардии. Наряду с адреноблокато Регулярно открываются новые благо рами и антагонистами кальция нитраты приятные эффекты препарата, расши на протяжении многих лет сохраняются ряющие возможности его клинического на позиции основных антиангинальных применения. Начиная с 1879 г., когда нит средств. По выраженности антианги роглицерин был впервые применен с це нального эффекта нитраты, по крайней лью купирования приступа стенокардии, мере, не уступают адреноблокаторам и он остается одним из основных средств антагонистам кальция, а возможно, и для лечения острых проявлений ИБС. превосходят их. Например, в исследова В 1970 г. нитроглицерин впервые исполь нии КИАП (Кооперативная программа по зовали при лечении сердечной недоста изучению антиангинальных препаратов) точности и острого инфаркта миокарда. продемонстрирована более высокая эф В 1978 г. выявлен новый механизм дей фективность нитратов по сравнению с ствия нитроглицерина Ч показано, что адреноблокаторами и антагонистами стимуляция гуанилатциклазы, приводя кальция при лечении больных со ста щая к накоплению в клетках гладких бильной стенокардией I и II функцио мышцах сосудистой стенки циклическо нального класса (ФК).
го гуаназин 3',5' монофосфата, вызыва Нитроглицерин назначают также при ющего вазодилатацию, осуществляется остром инфаркте миокарда для уменьше после биотрансформации препарата в ния признаков ишемии и ограничения зо оксид азота (NO). В 1998 г. группе ученых ны некроза. Он особенно эффективен у (R.F. Furchgott, L.J. Ignarro и F. Murad) бы больных острым инфарктом миокарда, у ла присуждена Нобелевская премия за которых по тем или иным причинам не выяснение физиологической роли NO Ч проводилось лечение тромболитиками.
Glava10.qxd 20.09.04 11:18 Page Глава 10. Нитраты РЕФЕРАТИВНЫЙ ОБЗОР Нитраты находят применение при хрони Высокая безопасность и хорошая пе ческой сердечной недостаточности для реносимость являются важными досто улучшения гемодинамики, а также при ос инствами препаратов нитроглицерина.
трой сердечной недостаточности Ч при Большинство противопоказаний к их ступах сердечной астмы и отеке легких. назначению являются относительны До настоящего времени не разработано ми. Их следует с осторожностью назна достойной альтернативы сублингваль чать людям с пониженным артериаль ным и аэрозольным формам нитроглице ным давлением, однако у больных со рина, остающимся основными средства стабильным состоянием гемодинамики ми для купирования острых приступов четкой границы артериального давле стенокардии. Предотвращение угрозы ния, ниже которой нельзя назначать развития инфаркта миокарда при их нитраты, не существует. В настоящее применении обусловлено как скоростью время опровергнуто и длительно суще развития фармакологического эффекта ствовавшее мнение, основанное на ре (действие начинается в течение первых зультатах экспериментов на живот двух минут после введения, достигая ных, о том, что при приеме нитратов максимума к 5Ч7 й минуте), так и доста увеличивается внутриглазное давле точного по продолжительности периода ние. Показано, что при закрытоуголь поддержания благоприятных изменений ной форме глаукомы нитраты не влия гемодинамики и сосудистого тонуса (25Ч ют на внутриглазное давление, а при 30 минут), позволяющего восстановить открытоугольной форме Ч даже сни равновесие между потребностью мио жают его.
карда в кислороде и его доставкой по ко Таким образом, нитроглицерин, отме ронарным сосудам. К числу таких препа чающий 125 летие своего использования ратов относятся Нитроспрей и таблетки в медицинской практике, остается неза Нитрокор (ICN), эффективность и безо менимым препаратом в арсенале тера пасность которых были доказаны в адек певтов, кардиологов и врачей других спе ватных клинических исследованиях. циальностей.
Glava11.qxd 20.09.04 19:00 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Глава 11. Сердечные гликозиды Указатель описаний ЛС Термин сердечные гликозиды (СГ) объединяет рас тительные вещества и полусинтетические их произ Дигитоксин.............. водные, обладающие специфическим кардиотониче Дигоксин................ ским и антиаритмическим эффектами, которые Ландыша гликозид обусловлены общим механизмом действия. Уникаль Ланатозид Ц............. ность фармакологических свойств СГ определяет их Уабаин.................. широкое применение в лечении сердечной недоста Строфантин К точности, фибрилляции предсердий (ФП) и трепета нии предсердий на протяжении более 50 лет. СГ нор мализуют все функции сердца, что способствует по вышению ударного объема, увеличению переносимос ти физических нагрузок и снижению риска развития декомпенсации СН. СГ ослабляют чрезмерную симпа тическую активность и восстанавливают чувствитель ность кардиопульмональных рефлексов. СГ различа ются по своим фармакокинетическим свойствам, кото рые определяют скорость развития их эффектов, про должительность действия и способность накапливать ся в организме. Узкий терапевтический индекс ЛС и многочисленность факторов, изменяющих их фарма кокинетику и чувствительность миокарда к ним, со здает высокий риск развития токсических эффектов и обусловливает необходимость регулярного контроля за эффективностью и безопасностью терапии.
Все СГ имеют в своей основе стероидное ядро с нена сыщенным лактоновым кольцом и один или несколько гликозидных остатков (сахаров). Основные фармако динамические эффекты обусловлены стероидной структурой молекулы, а свойства сахаристой части определяют многие фармакокинетические характери стики СГ, такие как скорость и полнота всасывания, прочность связи с белками, особенности метаболизма.
В соответствии с фармакокинетическими свойствами все СГ делят на 3 группы: группа жирорастворимых ЛС, препараты с умеренной растворимостью в жирах и водорастворимые средства (табл. 11.1). Представите лями 1 й группы является дигитоксин и бета ацетил дигитоксин. Ко 2 й группе относятся дигоксин, ланато зид С, метилдигоксин и мепросцилларин, к 3 й Ч строфантин К, уабаин и ландыша гликозид.
Не все эти ЛС одинаково широко используются в клинической практике. Частота их применения зави сит от степени изученности, фармакокинетических особенностей, доступности, наличия или отсутствия преимуществ перед основными представителями группы и от традиций медицинской школы. Дигоксин является практически единственным СГ, эффектив ность и безопасность которого при хронической СН Glava11.qxd 20.09.04 19:00 Page Глава 11. Сердечные гликозиды Таблица 11.1. Фармакокинетические свойства СГ Свойство Дигитоксин Дигоксин Строфантин К Растворимость в жирах ++ + - Биодоступность, % Примерно 100 40Ч751 1Ч Связь с белками 97 % 20Ч25 % Низкая Способность к кумуляции Высокая Средняя Не кумулирует Т1/2 7 дней 36Ч48 ч 12Ч24 ч Путь элиминации Печеночный Почечный Почечный Суточная экскреция почками 32 60 Более в неизмененном виде, % 20Ч40% для ланатозида С, характеризуется нестабильностью всасывания.
изучалась в плацебоконтролируемых ис Важным дополнительным механизмом следованиях. терапевтического действия СГ является их способность снижать нейрогумораль ную активность симпатической нервной Механизм действия системы, компенсаторное повышение ко и фармакодинамические эффекты торой наблюдается при снижении насос ной функции сердца ниже уровня, необ СГ являются мощными ингибиторами ходимого для поддержания адекватного Nа+/К+ АТФазы Ч фермента, обеспечи метаболизма тканей. Показано, что сни вающего перенос ионов натрия и калия жение активности СНС не является ре через мембрану кардиомиоцита. Блокада зультатом положительного инотропного работы натриевого насоса приводит к по действия СГ, а обусловлено их прямым вышению содержания внутриклеточного эффектом на чувствительность каротид натрия и снижению натриевого трансмем ного синуса.
бранного градиента, который в норме со Действие СГ на возбудимость, проводи здает электродвижущую силу для перено мость и автоматизм объясняется подавле са внутриклеточного кальция через кле нием Nа+/К+ АТФазы, повышением ва точную мембрану во время реполяризации гусного тонуса и снижением активности миоцита. Возникающее при этом накопле СНС. В терапевтических дозах СГ удлиня ние ионов кальция вызывает усиление со ют эффективный рефрактерный период и кратимости миокардиальных волокон, что снижают скорость проведения импульсов и определяет положительное инотропное через атриовентрикулярный узел. Удли действие ЛС. СГ в равной степени повыша нение атриовентрикулярной проводимос ют сократимость миокарда как при СН, так ти проявляется снижением частоты сокра и в ее отсутствие. Однако назначение СГ щений желудочков при наджелудочковых здоровым людям не сопровождается повы аритмиях и удлинением интервала PЧQ шением минутного выброса, так как вели при синусовом ритме. Дальнейшее угнете чена последнего определяется не только ние проводимости может привести к бра силой сердечных сокращений, но и зависит дикардии или полной поперечной блокаде.
от частоты сердечных сокращений, уровня В высоких дозах СГ могут повышать ак пред и посленагрузки. Рефлекторная ре тивность СНС и прямо воздействовать на гуляция этих гемодинамических механиз автоматизм сердечной мышцы. Эти эф мов препятствует заметному повышению фекты лежат в основе аритмогенного дей минутного выброса при усилении сократи ствия СГ, так как одновременное повыше мости здорового сердца. ние автоматизма и подавление проводимо Glava11.qxd 20.09.04 19:00 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ сти в системе ГисаЧПуркинье создают ус тов. Наибольшей биодоступностью (до ловия для развития тахиаритмий и фиб 75%) обладают эликсиры и гелевые ин рилляции желудочков. капсулированные формы. Биодоступ Действие СГ на сосудистый тонус опре ность таблетированных ЛС часто не пре деляется как прямыми, так и непрямыми вышает 40Ч60%. Прием пищи, заболева эффектами ЛС, которые по разному реа ния, сопровождающиеся нарушением лизуются в условиях здорового и деком всасывания, и некоторые препараты мо пенсированного сердца. В отсутствие СН гут изменять скорость и полноту всасыва СГ проявляют прямое миотропное сосу ния СГ (см. Взаимодействия).
досуживающее действие на артериолы и Жирорастворимые СГ способны прони вены. В ряде случаев вазоспастический кать во все органы и ткани. Они прочно эффект может сопровождаться повыше связываются с белками плазмы, что опре нием конечного диастолического давле деляет длительную циркуляцию в крово ния, что необходимо учитывать при токе и высокую способность к кумуляции.
парентеральном введении ЛС, когда пре В большом количестве ЛС определяются ходящее повышение сосудистого сопро в миокарде, ЦНС, скелетной мускулату тивления и артериального давления мо ре. Они способны проходить через пла жет оказаться нежелательным. Этот эф центарный барьер. ЛС группы дигоксина фект можно избежать при медленном ве также имеют большой объем распределе дении препарата. В условиях СН дейст ния (4Ч6 л/кг). Они активно проникают вие на сосуды обусловлено непрямыми во многие органы и ткани организма. Од эффектами СГ. Повышение сократимости нако благодаря меньшей липофильности миокарда, улучшение гемодинамики и ЛС этой группы быстрее выводятся из ор снижение активности СНС, вызываемые ганизма и меньше кумулируются. Основ СГ, приводят к подавлению механизмов ным местом их накопления является ске нейрогуморальной вазоконстрикции, что летная мускулатура, поэтому дозы этих влечет за собой понижение общего пери ЛС следует рассчитывать исходя из иде ферического сопротивления и венозного альной, а не фактической массы тела. Во тонуса. Снижение посленагрузки, в свою дорастворимые гликозиды образуют не очередь, способствует дальнейшему прочную связь с белками. Время их цир улучшению работы сердца. куляции в кровотоке еще меньше.
СГ оказывают прямое подавляющее Чем выше липофильность ЛС, тем в действие на канальцевую реабсорбцию большей степени они подвергаются мета натрия, что также связано с подавлением болизму в печени. Для дигитоксина как Nа+/К+ АТФазы. Однако в терапевтиче наиболее липофильного препарата ха ских дозах этот эффект СГ проявляется рактерны не только высокая степень био слабо и не имеет самостоятельного клини трансформации, но и печеночный путь ческого значения. Увеличение диуреза, экскреции. Его Т1/2 мало изменяется при вызываемое СГ, в большей степени обус заболеваниях почек и печени. Жирорас ловлено восстановлением общей и почеч творимые ЛС частично выделяются в не ной гемодинамики. измененном виде с желчью в просвет кишечника, откуда полностью или час тично всасываются обратно в кровь, Фармакокинетика повторяя печеночно кишечный круг цир куляции до полного метаболического пре Полнота всасывания определяется степе вращения, что вносит свой вклад в про нью растворимости СГ (табл. 11.1). Гид должительность действия этих гликози рофильные ЛС практически не всасыва дов. ЛС группы дигоксина значительно ются и должны вводится внутривенно. слабее метаболизируются и в большой Биодоступность СГ, частично раствори степени выводятся почками в виде актив мых в жирах, во многом зависит от лекар ных соединений (около 80 %). Период по ственной формы коммерческих препара лувыведения ЛС этой группы зависит от Glava11.qxd 20.09.04 19:00 Page Глава 11. Сердечные гликозиды функции почек. Показана высокая корре стигается через 3Ч5 Т1/2 препарата. При ляция между клиренсом креатинина и необходимости сократить период дигита концентрацией дигоксина в плазме, что лизации в первые несколько дней лече помогает корректировать дозы гликози ния назначают более высокие, насыща дов этой группы в условиях почечной не ющие, дозы с последующим переходом на достаточности. При сниженной функции поддерживающие. Схемы быстрой диги почек дозы водорастворимых гликозидов талицации связаны с более высоким рис также необходимо корректировать, по ком развития побочных и токсических яв скольку они практически полностью экс лений и требуют постоянного врачебного кретируются почками, мало подвергаясь контроля.
метаболизму.
Скорость развития эффектов и дли тельность циркуляции СГ в крови зави Место в терапии сят от скорости и полноты всасывания, прочности связывания с белками, продол Наиболее важной областью применения жительности биотрансформации и выра СГ является СН, однако по сравнению с женности печеночно кишечной циркуля другими ЛС СГ занимают небольшое мес ции. Эффекты водорастворимых ЛС раз то в современной терапии этой патологии.
виваются наиболее быстро, в течение не Это объясняется неоднозначностью дей скольких минут, но длительность их пре ствия СГ на течение и прогноз СН. Эф бывания в организме не превышает 1Ч фективность ЛС при этом состоянии за 3 дней. Действие умеренно жирораство висит как от резервов самого сердца, так римых гликозидов развивается медлен и от причин, лежащих в основе развития нее, но они дольше циркулируют в крови СН. СГ наиболее эффективны в ситуаци и полностью выводятся из организма ях, когда СН обусловлена систолической только через 1 нед после прекращения дисфункцией миокарда с дилатацией приема. Жирорастворимые ЛС, облада сердца и снижением фракции выброса ющие выраженной способностью к куму (ФВ): постинфарктный и атеросклероти ляции, покидают организм только через ческий кардиосклероз, дилатационная 3Ч4 нед (табл. 11.2). кардиомиопатия и др.
Применение терапевтических доз СГ Результаты многоцентровых плацебо вызывает повышение концентрации ЛС в контролируемых исследований свиде организме, продолжающееся до развития тельствуют, что прекращение приема СГ стабильного концентрационного равнове при сочетанном их использовании с диу сия между плазмой крови и перифериче ретиками и ингибиторами ангиотензин скими органами и тканями, при котором превращающего фермента статистичес проявляется полный терапевтический ки значимо чаще ведет к развитию деком эффект данной дозы СГ. Это состояние, пенсации СН (исследования PROVED, получившее название дигитализации, до RADIANCE). По результатам исследова Таблица 11.2. Скорость развития эффектов и продолжительность действия СГ ЛС Путь введения Начало действия Максимальная Длительность продолжитель циркуляции ность действия Дигитоксин п/о 3Ч6 ч 6Ч12 ч 3Ч4 нед Дигоксин в/в 5Ч30 мин 1,5Ч4 ч 7 дней п/о 1,5Ч6 ч 4Ч6 ч 7 дней Ланатозид - п/о 1,5Ч3 ч 2Ч4 ч 5 дней Строфантин К в/в 2Ч10 мин 15 мин Ч 2 ч 3 дня Ландыша гликозид в/в 5Ч10 мин 30 мин Ч 2 ч 1Ч2 дня Glava11.qxd 20.09.04 19:00 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ния CADS, дигоксин оказывал выражен с гипертрофией левого желудочка без вы ное действие на течение заболевания и раженной дилатации и снижения ФВ (как качество жизни больных с СН II функци при артериальной гипертонии). СГ нецеле онального класса. К концу первого года сообразно применять при СН, вызванной лечения эффективность дигоксина была инфекционным или токсическим миокар выше, чем каптоприла, и лишь через 2 го дитом, активным ревматическим процес да состояние больных 2 групп достигло сом или легочным сердцем. СГ не следует одинакового уровня. Положительное вли назначать не только в остром периоде ИМ, яние на течение СН было выявлено и в ис но и в раннем постинфарктном периоде, следовании DIG, в котором частота госпи так как у больных этой категории дигоксин тализаций по любым причинам была не является независимым фактором повы сколько меньше в группе больных, полу шенного риска смерти.
чавших дигоксин, по сравнению с кон Учитывая результаты многих многоцен трольной группой. При этом терапия ди тровых исследований, следует признать, гоксином сопровождалась статистически что СГ не являются ЛС выбора для дли значимым уменьшением числа госпита тельной терапии СН с систолической дис лизаций в связи с декомпенсацией хрони функцией левого желудочка. Предпочте ческой СН. Наибольшая польза от приме ние следует отдавать ингибиторам АПФ, нения дигоксина отмечалась у больных с которые при необходимости комбинируют низкой ФВ левого желудочка. У больных с диуретиками и малыми дозами блока с ФВ менее 35% снижение частоты госпи торов. И лишь при недостаточной эффек тализаций в связи с декомпенсацией хро тивности такой терапии больным с хрони нической СН составило 30%, а у больных с ческой СН IIIЧIV функционального клас ФВ 36Ч45% Ч 20%. са рекомендуется добавлять дигоксин.
В исследовании DIG было оценено влия Результаты ряда исследований свиде ние дигоксина на смертность. В целом тельствуют, что СГ при внутривенном бо длительная терапия дигоксином не оказы люсном введении могут увеличивать по вала статистически значимого влияния на сленагрузку и вызывать сужение коронар общую смертность и смертность от сердеч ных сосудов. Поэтому следует с большой но сосудистых заболеваний, но статисти осторожностью вводить дигоксин внутри чески значимо снижала смертность от венно не только при тяжелой СН, но и боль прогрессирующей СН (в среднем на 14%). ным ишемической болезнью сердца.
При этом в группе больных, получавших Еще одним показанием к назначению дигоксин, отмечалась отчетливая тенден СГ являются суправентрикулярные та ция к повышению смертности от острого хиаритмии. Несмотря на то что анти инфаркта миокарда и от аритмий (на 26 и аритмическим эффектом в большей или 12% соответственно). Результаты других меньшей степени обладают все СГ, при исследований, в которых оценивалась бе нарушениях ритма чаще всего использу зопасность дигоксина и дигитоксина ют дигоксин. Наиболее сильное ваготроп после ИМ, также свидетельствовали об ное влияние дигоксин оказывает на сино увеличении риска смерти при лечении СГ атриальный и атриовентрикулярный уз примерно в 1,5Ч2,0 раза. Вместе с тем до лы, поскольку именно в этих структурах бавление ингибитора АПФ к терапии СГ парасимпатическая иннервация макси снижает смертность больных, перенесших мальна. Поэтому он может быть полезен острый ИМ, в среднем на 40%. при любой аритмии, в возникновении ко СГ неэффективны или малоэффектив торой атриовентрикулярный узел играет ны, если СН протекает с повышенным ми ключевую роль, например при АВ узло нутным объемом сердца (гипертиреоз, ане вой реципрокной тахикардии (при кото мия) или обусловлена нарушением диасто рой атриовентрикулярный узел являет лической функции желудочков (митраль ся прямым участником аритмии), при ный стеноз, амилоидоз сердца, выпотной и ФП и трепетании предсердий. Антиарит констриктивный перикардит) либо связана мический эффект дигоксина проявляет Glava11.qxd 20.09.04 19:00 Page Глава 11. Сердечные гликозиды ся не в восстановлении ритма, а в уреже атриовентрикулярного проведения с нии числа предсердных импульсов, кото развитием блокад различной степени, а рые могут быть проведены на желудочки также аритмогенный эффект. Однако в единицу времени. Как показали ре наибольшую опасность представляет зультаты исследования DAAF (1997 г.), возможность развития гликозидной ин способность дигоксина восстанавливать токсикации. Поскольку СГ относятся к ле синусовый ритм при мерцательной арит карственным веществам с низким тера мии немногим отличалась от эффекта певтическим индексом, даже небольшое плацебо. Не получило подтверждения превышение их концентрации в месте ранее широко распространенное пред действия способно вызвать выраженное ставление о способности дигоксина пе токсическое действие. В основе механизма реводить пароксизмальную ФП в посто гликозидной интоксикации лежит чрез янную форму, а также его способность мерное (более чем на 60%) угнетение мемб предупреждать рецидивы ФП. Дигоксин ранной Nа+/К+ АТФазы миоцитов и ней сохраняет свое значение в качестве ЛС, ронов и связанное с этим нарушение обеспечивающего контроль частоты рит транспорта электролитов. Накопление ма желудочков у больных с тахикардиче внутриклеточного кальция, натрия и исто скими формами наджелудочковых арит щение запасов внутриклеточного калия мий. Он особенно эффективен при соче приводит к изменениям, несовместимым с тании нарушений ритма и СН независи жизнедеятельностью клетки.
мо от того, связана ли она с дисфункцией Токсичность СГ трудно предсказать и левого желудочка или нет, т.е. в случаях, диагностировать, поскольку начальные когда другие антиаритмические ЛС, симптомы интоксикации носят неспеци также блокирующие атриовентрику фический характер, а мониторирование лярный узел (антагонисты кальция и концентраций препаратов в плазме не да блокаторы), могут вызвать ухудшение ет надежных результатов из за выра сердечной деятельности. Антиаритмиче женной вариабельности индивидуальной ский эффект дигоксина даже при внут чувствительности к СГ и большого коли ривенном введении развивается доста чества факторов, способных изменять их точно медленно. В плацебоконтролируе фармакокинетику.
мом исследовании было показано, что че Часто первыми симптомами дигиталис рез 10 мин после введения больным с ной интоксикации бывают потеря аппети приступом ФП 0,75 мг дигоксина ЧСС та, тошнота, слабость, брадикардия. Ин понизилась с 143 до 128 в 1 мин, а через токсикация СГ может проявляться каким 30 мин Ч до 118 в 1 мин. В крупном ис либо одним симптомом или совокупностью следовании DAAF адекватный уровень нарушений функций желудочно кишеч ЧСС был достигнут только через 16 ч по ного тракта, ЦНС, сердца или зрения.
сле дробного внутривенного введения Токсические эффекты СГ.
1 мг дигоксина. Дигоксин часто назнача Желудочно кишечные: анорексия, тош ют больным с постоянной формой мерца нота, рвота, дискомфорт и боли в живо ния предсердий на фоне хронической те, диарея.
СН. Однако есть данные, что блокато Психоневрологические: головная боль, ры более эффективно контролируют же утомляемость, слабость, бессонница, лудочковый ритм, особенно при физиче спутанность сознания, боль и паресте ской нагрузке. зии в конечностях, беспокойство, апа тия, делирий, галлюцинации, редко су дороги.
Побочные Зрительные: выпадение полей зрения, и токсические эффекты нарушение цветового восприятия.
Сердечные: нарушения проводимости и Побочные эффекты СГ немногочисленны ритма сердца, корытообразное сниже и включают брадикардию, удлинение ние сегмента ST на ЭКГ.
Glava11.qxd 20.09.04 19:00 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Другие: усиление легочной вентиля вых аритмий и блокадой проведения. При ции в ответ на гипоксию, редко гинеко наджелудочковых нарушениях ритма мастия. применяют блокаторы. При атриовен Наиболее тяжелыми являются токсиче трикулярных блокадах IIЧIII степени ские эффекты на сердце. СГ могут вызы вводят атропин (0,5Ч1 мг внутривенно).
вать практически все виды аритмий от Электроимпульсная терапия при ин дельно или в сочетании с нарушением токсикации СГ малоэффективна. Для ус проводимости, в том числе желудочковую транения дигиталисной интоксикации экстрасистолию, атриовентрикулярную используют также унитиол, а в послед блокаду разной степени, чрезмерное за ние годы имеется возможность примене медление желудочкового ритма при ФП, ния иммунологического способа детокси ускоренный атриовентрикулярный ритм, кации Ч введения антител к сердечным наджелудочковую и желудочковую тахи гликозидам, нейтрализующих сам пре кардию, мерцание предсердий, фибрил парат.
ляцию желудочков. Нередко у больного наблюдается несколько видов аритмий одновременно. Выраженность токсиче Противопоказания ских эффектов СГ в определенной степе и предостережения ни зависит от уровня внеклеточного ка лия. Известно, что ионы калия препят СГ противопоказаны при гипокалиемии, ствуют связыванию СГ с Nа+/К+ АТФа гиперкальциемии, выраженной бради зой. Таким образом, повышение уровня кардии, синдроме слабости синусового уз внеклеточного калия ослабляет действие ла, синдроме гиперчувствительности каро СГ, а гипокалиемия усиливает его. тидного синуса, при атриовентрикулярной Лечение дигиталисной интоксикации. блокаде различной степени, за исключени При наиболее частых проявлениях ин ем полной атриовентрикулярной блокады токсикации (единичные желудочковые без приступов МорганьиЧАдамсаЧСто экстрасистолы, экстрасистолы из атрио кса, а также при обструктивной форме ги вентрикулярного соединения, атриовен пертрофической кардиомиопатии.
трикулярная блокада I степени, брадиси Не следует назначать СГ для лечения столическая форма фибрилляции пред ФП или трепетании предсердий на фоне сердий) требуются только временная от синдрома ВольфаЧПаркинсонаЧУайта, мена ЛС, ЭКГ контроль и последующая так как ЛС способны укорачивать эффек коррекция дозы СГ для избежания по тивный рефрактерный период дополни вторных нарушений. При частой желу тельного пучка и ускорять частоту желу дочковой экстрасистолии и пароксизмах дочковых сокращений.
тахиаритмии назначают препараты ка СГ не рекомендуется назначать при не лия внутривенно даже в отсутствие гипо стабильной стенокардии и остром ИМ, калиемии. Они противопоказаны при так как состояние ишемии значительно нарушении атриовентрикулярной прово повышает риск токсического действия на димости и хронической почечной недо сердца.
статочности. Для лечения желудочковых Дигиталисная интоксикация может аритмий, угрожающих нарушением сер развиться не только в результате передо дечной гемодинамики, назначают лидока зировки ЛС, но и при приеме терапевти ин (100 мг внутривенно в виде болюса) и ческих доз вследствие повышения чувст фенитоин (100 мг внутривенно медленно, вительности к ним или изменения их затем по 100 мг 4Ч6 р/сут внутрь), ока фармакокинетики. Многие заболевания и зывающих минимальное действие на про состояния способны изменять чувстви водимость атриовентрикулярного узла. тельность миокарда к СГ. Выделяют сле Антиаритмические ЛС группы хиниди дующие заболевания и состояния, повы на могут быть полезны, но их применение шающие риск развития дигиталисной связано с высоким риском развития но интоксикации:
Glava11.qxd 20.09.04 19:00 Page Глава 11. Сердечные гликозиды Заболевания, состояния Факторы, повышающие чувствительность Диализ, прием диуретиков Гипокалиемия, гипомагниемия Печеночная недостаточность Гипокалиемия Выраженные нарушения вентиляции легких Гипоксия, ацидоз Миелома, длительный постельный режим Гиперкальциемия Заболевания околощитовидных желез Ишемия миокарда, усиление Гипоксия, ацидоз декомпенсации сердца Почечная недостаточность Снижение клиренса дигоксина Гипотиреоз Снижение клиренса дигоксина Пожилой возраст Снижение объема распределения и клиренса дигоксина Причиной этого в большинстве случаев с различиями в их кинетике (объем рас являются нарушения электролитного ба пределения, общий и почечный клиренс).
ланса и кислотно основного состояния, ко В то же время при лечении недоношен торые стимулируют связывание СГ с ных и новорожденных детей требуются Na+/K+ АТФазой. В результате чрезмер более низкие дозы гликозидов, что, воз но угнетается регуляция ионного транс можно, связано с более низкой клубочко порта, что и приводит к развитию симпто вой фильтрацией почек в этом возраст мов интоксикации. В других случаях при ном периоде и накоплением ЛС.
чиной повышения чувствительности к СГ является снижение скорости экскреции или метаболизма ЛС, приводящее к повы Взаимодействия шению их концентрации в крови.
Необходимо иметь в виду, что усиление Большое число ЛС могут вступать в застойных явлений, как и ишемия мио потенциально значимые взаимодействия с карда, может усугублять гипоксию и аци СГ, ослабляя основные эффекты СГ или доз и способствовать усилению токсиче усиливая их токсическое действие. Фар ских эффектов СГ. макодинамическое взаимодействие осу Если в пожилом возрасте, как правило, ществляется через механизмы фарма требуются меньшие дозы гликозидов, то кологической регуляции функций мио детям младшего возраста (от 1 мес до карда:
ЛС Механизмы взаимодействия блокаторы, верапамил, дилтиазем, Замедление синоатриальной или атриовентрикулярной хинидин проводимости либо автоматизма Калийвыводящие диуретики, Усиление блокады К+/Na+ насоса в условиях сниженного амфотерицин В содержания К+ в плазме и тканях Симпатомиметики Повышение автоматизма Верапамил, дилтиазем, блокаторы Снижение сократимости миокарда 2 лет) для достижения терапевтического Многие ЛС способны изменять содер эффекта необходимы более высокие до жание дигоксина в крови, взаимодейст зы, чем взрослым и детям младше 12 лет вуя с ним на разных фармакокинетиче (в пересчете на единицу массы тела). Это ских этапах (табл. 11.3).
связано не только с более низкой чувст Некоторые ЛС (хинидин, верапамил, вительностью миокарда детей к СГ, но и дилтиазем) могут вступать с СГ как в Glava11.qxd 20.09.04 19:00 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 11.3. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС или группы ЛС Всасывание Объем Почечный Концентрация распределения клиренс дигоксина в крови Холестирамин, Снижение на 25% неомицин, сульфа салазин, каолин, пектин, отруби, антациды М холиномиметики, Снижение антихолинэстеразные средства, ПАСК, цито статики, дифенин, метоклопрамид Эритромицин, омепра Повышение на 40Ч100% зол, тетрациклин М холинолитики, спазмо Повышение литики, лоперамид Тироксин Вариабельное снижение Каптоприл, дилтиазем,, 1, 1 Вариабельное нифедипин, нитрендипин, умеренное повышение Циклоспорин 2 Вариабельное повышение Пропафенон, хинидин, Повышение на 70Ч100% верапамил, амиодарон ПАСК Ч парааминосалициловая кислота.
Вариабельное снижение.
Через снижение функции почек.
фармакокинетические, так и в фармако тых лекарственных средств. М., 2002;
динамические взаимодействия, что тре 775Ч88.
бует тщательного контроля за безопасно 3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.
стью терапии. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. М., 2002;
Литература 108Ч24.
4. Студеникин М.Я., Сербин В.И. Сердеч 1. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Нико ная недостаточность у детей. М.: Ме ленко С.А. Мерцательная аритмия: дицина, 1984;
67Ч115.
современные концепции и тактика ле 5. Hardman J.G., Limbird L.E., editors.
чения. М., 2001;
65Ч7. Goodman & Gilman's The pharmacologi 2. Метелица В.И. Справочник по клиниче cal basis of therapeutics. 9th ed. McGraw ской фармакологии сердечно сосудис Hill. 1995;
810Ч20.
Glava12.qxd 20.09.04 11:20 Page Глава 12. Адреномиметики Глава 12. Адреномиметики К адреномиметическим средствам относятся ЛС, об Указатель описаний ЛС ладающие агонизмом в отношении адренорецепто 1, адреномиметики ров, т. е. отчасти или в полной мере воспроизводящие эффекты норадреналина и адреналина. При этом со Эпинефрин зданы адреномиметики, избирательно связывающие Норэпинефрин ся с и адренорецепторами либо с их отдельными Допамин подтипами (например, 1 или 2). Адреномиметиче 1,2 адреномиметики ские эффекты этих ЛС обусловлены опосредованным Изопреналин влиянием на метаболизм норадреналина, заключа 1 адреномиметики ющимся в усилении выделения его из окончаний сим патических нервов и торможении его обратного за Добутамин хвата. Особое место занимает допамин, который в тера певтических дозах стимулирует дофаминергические рецепторы, в более высоких дозах Ч адренорецепто ры, а в очень высоких дозах Ч и адренорецепторы.
К группе адреномиметиков относятся также цент ральные агонисты 2 адренорецепторов, которые рас сматривались выше.
См. гл. 5. Антигипертензивные средства цент рального действия.
В кардиологической практике широкое применение находят такие адреномиметические ЛС, как норэпине фрин, допамин, добутамин, и значительно реже ис пользуются другие представители данной группы.
Механизм действия и фармакологические эффекты Активация адренорецепторов под влиянием адреноми метиков сопровождается повышением концентрации ионов кальция и цАМФ внутри клетки. Это проявляет ся сужением большинства кровеносных сосудов, повы шением сократимости миокарда и частоты сердечных сокращений Ч положительные ино и хронотропный эффекты, повышением автоматизма и улучшением проведения импульса по проводящей системе сердца, а также расширением бронхов. Вместе с тем клиниче ские эффекты адреномиметиков зависят от наличия у ЛС свойств агонизма в отношении адренорецепторов того или иного типа (табл. 12.1). Так, селективная сти муляция адренорецепторов сопровождается суже нием сосудов и повышением уровня артериального давления. Возбуждение 1 адренорецепторов приво дит к повышению сократимости миокарда (увели чению минутного объема сердца) и продукции ренина.
В высоких дозах. В то же время стимуляция 2 адренорецепторов ха Glava12.qxd 20.09.04 11:20 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 12.1. Сердечно сосудистые эффекты стимуляции различных адренергических рецепторов Характер стимуляции Эффект стимуляции Агонисты адренорецепторов 1 Адренергический Сужение сосудов Норэпинефрин >> допамин > добутамин Центральный Расширение сосудов Клонидин, норэпинефрин 2 адренергический Периферический Сужение сосудов Клонидин, норэпинефрин 2 адренергический Комбинированная 1 Прямое сосудосужива Эрготамин, норэпинефрин > эпинефрин и 2 адренергическая ющее действие, рефлек стимуляция торное снижение СВ 1 Адренергический Повышение СВ, липолиза, Эпинефрин, норэпинефрин, малые дозы активности ренина допамина, добутамина 2 Адренергический Расширение сосудов, Эпинефрин >> норэпинефрин расширение бронхов Комбинированная 1 Повышение СВ Эпинефрин, изопреналин и 2 адренергическая стимуляция Комбинированная 1 Сужение сосудов, Эпинефрин, высокие дозы допамина и 1 адренергическая повышение СВ стимуляция СВ Ч сердечный выброс.
рактеризуется сужением периферичес данного ряда составляют основу лекарст ких сосудов. венной терапии при истинном кардиоген ном шоке, обусловленном выраженным нарушением сократительной функции Фармакокинетика сердца. Это наблюдается при инфаркте миокарда, нарушениях сердечного ритма Большинство адреномиметиков применя и проводимости, тампонаде сердца. Кроме ют только парентерально, что обусловЧ того, адреномиметики применяют для лено наличием в слизистой оболочке ки коррекции гемодинамики во время опера шечника моноаминоксидазы (МАО) Ч тивных вмешательств, в том числе и при одного из ферментов, разрушающих ка удалении феохромоцитомы.
техоламины. В метаболизме адреномиме Введение норэпинефрина сопровож тиков участвует также фермент катехол дается выраженным гипертензивным О метилтрансфераза, которая, как и МАО, и слабым положительным инотропным в больших количествах содержится в пече эффектами. Повышение АД связано глав ни и почках (табл. 12.2). ным образом с увеличением общего пе риферического сопротивления сосудов и ЧСС. При этом происходит рефлекторное Место в терапии уменьшение ЧСС. Указанные явления со провождаются повышением потребности Адреномиметики применяют в кардиоло миокарда в кислороде, редукцией крово гической практике с целью повышения тока в почечных и мезентериальных сосу АД и купирования шока. В частности, ЛС дах, а также риском возникновения желу Glava12.qxd 20.09.04 11:20 Page Глава 12. Адреномиметики Таблица 12.2. Фармакокинетические параметры некоторых симпатомиметиков ЛС Биодоступ Связывание Период Продолжительность Путь ность, % с белками полувыве действия, ч элиминации плазмы дения Добутамин Ч Ч 2 мин Ч Почечный Изопреналин Ч Ч 2 ч Ч Ч Мидодрин 93 Частично 3Ч4 ч 2Ч3 Почечный Норэпинефрин Ч Ч 1Ч2 мин Ч Почечный Ч означает отсутствие данных.
дочковых аритмий. Хотя эти эффекты вы няемых ЛС. Под влиянием препаратов ражены в меньшей степени, чем у эпине этой группы возможно развитие артери фрина, применение норэпинефрина в тя альной гипертонии, прогностически не желых случаях кардиогенного шока неце благоприятных нарушений сердечного лесообразно. ритма (желудочковые экстрасистолы, Относительно редко при кардиогенном пароксизмы тахикардии). Часто больные шоке применяется изопреналин. Его на отмечают головные боли, нередко со значение ограничено нормоволемической провождающиеся тошнотой, рвотой;
формой шока при повышении ОПСС и беспокойство, тремор конечностей, уси низком сердечном выбросе. ление потоотделения, боли в области В отличие от норэпинефрина, изопрена сердца. Возможны развитие типичных лина и других адреномиметиков допамин ангинозных приступов, утяжеление вызывает расширение почечных артерий, симптоматики имеющейся стенокар а также сосудов сердца, мозга, кишечни дии, а также спазм периферических ар ка, вызывая в них улучшение кровотока. терий и развитие симптомов перемежа Добутамин не изменяет почечный крово ющейся хромоты. При попадании ЛС ток, но способен вызывать перераспреде под кожу может развиться некроз ее со ление СВ в пользу миокарда и скелетной ответствующих участков.
мускулатуры. В отличие от допамина до Все перечисленные побочные эффекты бутамин в малых дозах практически не возможны при использовании норэпине увеличивает ЧСС, в меньшей степени фрина. Добутамин по сравнению с изо снижает давление наполнения левого же преналином значительно реже вызывает лудочка, оказывает менее выраженное тахикардию и оказывает менее выражен аритмогенное действие. Эти ЛС применя ное проаритмогенное действие. Однако ют в структуре мер инотропной поддерж при длительном введении возможно раз ки при тяжелой рефрактерной сердечной витие толерантности к добутамину.
недостаточности и при кардиогенном шо ке. В то же время их использование долж но быть ограничено рамками неотложных Противопоказания состояний и не рекомендуется в качестве и предостережения средств плановой терапии.
Адреномиметические средства противо показаны при состояниях, характеризу Побочные эффекты ющихся гиперкинетическим типом крово и переносимость обращения: при АГ, феохромоцитоме, ти реотоксикозе. Не следует назначать дан Частота возникновения побочных эф ные ЛС при систолической дисфункции фектов адреномиметических средств левого желудочка и хронической СН, в возрастает при увеличении доз приме отсутствие угрожающих жизни наруше Glava12.qxd 20.09.04 11:20 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ниях гемодинамики. Кроме того, адрено ми приводит к увеличению минутного миметики не должны вводиться в услови объема сердца, снижению давления на ях некорригированной гиповолемии. полнения желудочков, а также ОПСС. Не Норэпинефрин противопоказан при которые ЛС, в частности изопреналин, полной атриовентрикулярной блокаде, снижают эффект амиодарона и уменьша при проведении общей анестезии на осно ют на фоне лечения последним продол ве фторотанового или циклопропанового жительность периода рефрактерности наркоза. дополнительного пути проведения при Добутамин не должен вводиться боль синдроме ВольфаЧПаркинсонаЧУайта.
ным с обструктивной формой гипертро Сопутствующая терапия блокаторами ад фической кардиомиопатии, констриктив ренергических рецепторов приводит к ос ным перикардитом, лицам с симптомами лаблению эффектов адреномиметиков.
тампонады сердца, а также женщинам в период лактации и пациентам, получа Литература ющим ингибиторы МАО. У беременных препарат используют с осторожностью. 1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепа Изопреналин противопоказан при ост хин В.К. Клиническая фармакология и ром коронарном синдроме. фармакотерапия. М., 1997.
2. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиниче ская фармакология: в 2 т. Т. 2. Пер. с Взаимодействия англ. М.: Медицина, 1991.
3. Мазур Н.А. Основы клинической фар Риск развития нежелательных эффектов, макологии и фармакотерапии в кар прежде всего аритмических осложнений, диологии. М.: Медицина, 1988.
возрастает при использовании адреноми 4. Машковский М.Д. Лекарственные метиков в комбинации с сердечными средства. В 2 частях. Ч. 1. М.: Медици гликозидами, трициклическими антиде на, 1993.
прессантами, хинидином. Аритмии часто 5. Метелица В.И. Справочник по клини возникают и при сочетании допамина с ческой фармакологии сердечноЧсосу ингибиторами АПФ и ингибиторами дистых лекарственных средств. М.Ч МАО. Комбинация данного ЛС с нитрата СПб.: Бином, 2002.
Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page Глава 13. Антиаритмические средства Глава 13. Антиаритмические средства Указатель описаний ЛС В настоящее время принята классификация антиарит мических средств (ААС) по E.M. Vaughan Williams в мо ААС I класса дификации B.N. Singh и D.C. Harrison (табл. 13.1).
I A Эта классификация позволяет разделить все изве Аймалин................ стные в настоящее время ААС на 4 класса, в зависимо Дизопирамид сти от их способности:
Морацизин угнетать деполяризацию (фазу 0 потенциала дейст Прокаинамид............757 вия) в тканях с быстрым ответом;
Хинидин.................816 блокировать симпатические влияния на сердце;
увеличивать продолжительность потенциала дейст Карбэтоксиаминодиэтиламино пропионилфенотиазин вия, замедляя процессы реполяризации;
замедлять деполяризацию в тканях с медленным I B ответом.
Лидокаин Каждый из известных ААС обладает одним из пред Мексилетин ставленных выше эффектов в качестве доминиру Фенитоин............... ющего, что позволяет отнести его к тому или иному I C классу (табл. 13.1).
Лаппаконитина гидробромид............ Пропафенон............. Механизмы действия Флекаинид и фармакологические эффекты Энкаинид ААС II класса Бисопролол.............. Основы клинической электрофизиологии Бисогамма............. Нормальный ритм сердца обеспечивается цикличе Конкор................ скими изменениями трансмембранного электрическо Метопролол............. го потенциала клеток сердца. Основой возникновения Метокард..............704 сердечных аритмий служат критические нарушения электрической активности этих клеток и образован Пиндолол................ ных ими тканей. Поэтому рациональное использова Пропранолол............. ние ААС возможно лишь на основе фундаментальных Тимолол представлений о механизмах их действия во взаимо Эсмолол................ связи с механизмами развития нарушений сердечного ААС III класса ритма.
Амиодарон.............. Бретилия тозилат......... Трансмембранный потенциал действия Нитрофенилдиэтиламинопен Трансмембранный потенциал действия формируется тилбензамид повторяющимися фазовыми изменениями электриче Соталол ских процессов на мембране клетки и зависит от раз СотаГЕКСАЛ............ ницы концентраций ионов внутри и вне клеток.
ААС IV класса Характер и последовательность движения ионов че рез мембрану определяют наличие 5 фаз потенциала Верапамил.............. действия: деполяризация (фаза 0), реполяризация Дилтиазем............... (фазы 1, 2, 3) и спонтанная диастолическая деполяри Диазем................ зация (фаза 4).
Деполяризация (фаза 0) развивается при достиже нии трансмембранным потенциалом покоя порогового значения. Пороговый потенциал достигается вследст вие постепенного возрастания трансмембранного по Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 13.1. Классификация ААС по E.M. Vaughan Williams в модификации B.N. Singh и D.C. Harrison (1987) Название ЛС Угнетение Увеличение Симпато Угнетение Удлинение и номер фазы 0 длитель литичес интервалов класса (блокада ности потен кий эффект и комплексов ААС натриевых циала ЭКГ каналов) действия Медлен Спон PЧ QRS QЧ ного от танной Q Tc вета (бло диасто када каль лической циевых деполя каналов) ризации (фазы 4) Мембраностабилизирующие ЛС IA Аймалин ++ + 0/+ 0 + 0/+ 0/+ ++ Дизопирамид Новокаинамид Хинидин IB Лидокаин ++ - 0 0 - 0 0 Мексилетин Фенитоин IC Лаппакони +++ 0/ - 0/+ 0/+ + ++ ++ 0/+ тина гидро бромид Пропафенон Этацизин Морацизин блокаторы II Бисопролол 0/+ 0/ - +++ 0/+ ++ 0/+ 0 0/ - Метопролол Пиндолол Пропранолол Тимолол Эсмолол ЛС, увеличивающие продолжительность потенциала действия III Амиодарон 0/+ +++ + 0/+ + + 0 +++ Нибентан Антагонисты кальция IV Верапамил 0 0/+ 0/+ +++ + ++ 0 Дилтиазем л+ Ч присутствует;
- Ч отсутствует (уменьшает);
л0 Ч не влияет.
тенциала в фазу спонтанной диастоличе происходит открытие натриевых каналов ской деполяризации (фаза 4). Другой воз на мембране кардиомиоцита;
возникает можной причиной деполяризации может быстрый входящий ток ионов натрия.
быть распространение потенциала дейст Этот процесс, длящийся несколько мил вия с мембран соседних клеток. При до лисекунд и потому получивший название стижении уровня порогового потенциала быстрого ответа, характерен для кле Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page Глава 13. Антиаритмические средства ток системы ГисаЧПуркинье, миокарда ходящих калиевых токов в процессах ре предсердий и желудочков, а также ано поляризации предопределяет возмож мальных трактов предсердно желудоч ность изменения ее длительности средст кового проведения. Быстрый ответ в вами, ингибирующими или активиру значительной степени зависит от внекле ющими калиевые каналы.
точной концентрации ионов натрия и мо Фаза 4 (спонтанная диастолическая жет быть избирательно блокирован тет деполяризация) определяет автоматиче родотоксином. скую активность клеток сердца. От ее В деполяризации мембраны участвует скорости (крутизна возрастания потенци также медленный входящий кальциевый ала) в пейсмейкерных клетках СА узла ток, однако в тканях с быстрым ответом зависит частота нормального ритма серд значение его невелико. Следует отметить, ца. Медленный входящий кальциевый что в клетках синусно предсердного (си ток, обусловливающий спонтанную диа ноатриального, СА) и предсердно желу столическую деполяризацию в СА и АВ дочкового (атриовентрикулярного, АВ) узлах, может изменяться под действием узлов (ткани с медленным электричес симпатических и парасимпатических ким ответом) натриевые каналы отсут влияний, а также симпато и парасимпа ствуют или крайне немногочисленны. По толитиков, что проявляется в изменениях этой причине деполяризация в указан частоты синусового ритма.
ных структурах проводящей системы Существующие представления о меха сердца практически полностью обуслов низмах формирования трансмембранного лена медленным входящим кальциевым потенциала действия, его фазах и участ током, на который могут влиять антагони вующих в них ионных токах имеют прин сты кальция, а также нейромедиаторы и ципиальное значение для понимания ос аденозин. Симпатические влияния на нов развития сердечных аритмий, а так сердце усиливают этот ток, парасимпати же клеточных механизмов действия ААС.
ческие влияния и аденозин Ч ослабляют. Основные параметры потенциала дейст Фаза 1 реполяризации, или быстрая вия характеризуют электрофизиологиче реполяризация, обусловлена инактива ские свойства миокарда и структур про цией натриевых каналов, входящим то водящей системы сердца. Изменения ком ионов хлора и, главным образом, вы этих свойств, вызванные каким либо па ходом из клетки ионов калия. тологическим процессом, нарушениями Фаза 2 реполяризации (так называемое электролитного баланса или фармаколо плато реполяризации) также зависит от гическими воздействиями, способны при нескольких ионных токов. Во время этой водить к появлению аритмий или блокад.
фазы происходит медленный вход ионов В частности, от скорости деполяриза кальция и натрия внутрь клетки. Эти два ции (крутизна фазы 0) зависит скорость входящих ионных потока уравновешива проведения возбуждения по миокарду.
ются выходом ионов калия из клетки, что Замедление фазы 0 в клетках АВ узла и удерживает величину потенциала дей сопровождается удлинением времени ствия на одном и том же уровне (лплато). предсердно желудочкового проведения, Фаза 3 реполяризации. Постепенно т.е. интервала PЧQ на ЭКГ. В тканях с происходит инактивация медленных вхо быстрым ответом, таких как волокна дящих токов кальция и натрия, а выход Пуркинье и миокард желудочков фаза калия, напротив, усиливается, что приво деполяризации обусловлена входом ио дит к последней фазе быстрой реполяри нов натрия внутрь клетки. Угнетение это зации (фазе 3), в результате которой го тока вследствие какого либо патологи трансмембранный потенциал возвраща ческого состояния или влияния ЛС приво ется к исходному отрицательному потен дит к замедлению процессов внутриже циалу покоя. В фазу 3 натрий и кальций лудочкового проведения и, соответст активно удаляются из клетки в обмен на венно, увеличению продолжительности входящие в клетку ионы калия. Роль вы комплекса QRS на ЭКГ.
Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Важное значение имеет общая продол развитие потенциала действия. Чем мень жительность потенциала действия, вклю ше порог, тем больше возбудимость мемб чающая все его фазы. Для желудочков раны, которая изменяется во времени на сердца интегральным электрокардиогра протяжении сердечного цикла.
фическим отражением этого временного Абсолютный рефрактерный период показателя является длительность ин (АРП) Ч интервал, во время которого тервала QЧT. Его величина решающим возбудимость кардиомиоцитов полностью образом зависит от процессов реполяри отсутствует (с момента начала деполяри зации, прежде всего фаз 2 и 3. Удлинение зации до достижения значения трансмем потенциала действия за счет замедления бранного потенциала 60 мВ).
процессов реполяризации, какими бы па Эффективный рефрактерный период тологическими или фармакологическими (ЭРП) Ч промежуток времени, на протя факторами оно ни было обусловлено, все жении которого не может быть вызван гда сопровождается увеличением продол второй потенциал действия, способный к жительности рефрактерных периодов, распространению на другие клетки, но т.е. периодов невозбудимости клеток могут наблюдаться локальные изменения сердца. трансмембранного потенциала. ЭРП не сколько длиннее, чем АРП. Именно про Основные понятия электрофизиологии должительность ЭРП определяет число Автоматизм (пейсмейкерная актив последовательных импульсов, которые ность) Ч уникальное свойство различных могут быть восприняты клеткой за едини клеток сердца к самопроизвольной генера цу времени. По мере увеличения отрица ции электрического импульса. В норме ав тельных значений трансмембранного по томатизмом обладают клетки СА узла (до тенциала во время фазы 3 реполяризации минирующего водителя ритма сердца), от происходит постепенное восстановление части клетки АВ узла и других тканей инактивированных натриевых каналов, предсердно желудочкового соединения, что на определенном этапе дает возмож системы ГисаЧПуркинье, а также кар ность вновь вызывать деполяризацию со диомиоциты, расположенные в некоторых всеми следующими за ней фазами потен отделах предсердий, митрального и трех циала действия. Однако в условиях час створчатого клапанов. В основе этого явле тично инактивированных натриевых кана ния лежит постепенное увеличение потен лов такая деполяризация характеризует циала покоя во время диастолы (фазы 4), ся меньшей скоростью нарастания транс который при достижении порогового уров мембранного потенциала, т.е. меньшей ня инициирует потенциал действия, спо крутизной фазы 0 и меньшей амплитудой.
собный, в свою очередь, распространяться Относительный рефрактерный период на соседние клетки. Наибольшая скорость (ОРП) Ч интервал, на протяжении кото спонтанной диастолической деполяриза рого могут быть вызваны потенциалы ции в клетках СА узла в норме обеспечи действия с замедленной скоростью депо вает выполнение им функции основного ляризации. Такие потенциалы действия (доминирующего) водителя сердечного способны создавать основу для наруше ритма. ний проводимости, приводя к задержке Возбудимость Ч способность к генера проведения, блокаде проведения, или ции потенциала действия в ответ на сти участвовать в формировании условий мул. Возбудимость определяется количе возбуждения по механизму повторного ством тока, необходимого для того, чтобы входа волны возбуждения (re entry).
вызвать деполяризацию части мембраны до уровня порогового потенциала, сопро Механизмы действия ААС вождающейся возникновением потенциа Большая часть ААС являются блокато ла действия. рами токов деполяризации, а среди них, Порог возбуждения Ч минимальный в свою очередь, преобладают те, домини ток, достаточный для того, чтобы вызвать рующим эффектом которых является уг Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page Глава 13. Антиаритмические средства нетение быстрого натриевого тока. Боль вием, из за чего их еще иногда объединя шинство ААС обладают низким сродст ют под названием местные анестетики вом к покоящимся натриевым каналам, или мембранные анестетики. Основным однако сродство резко возрастает при их электрофизиологическим эффектом ААС активации. Таким образом, взаимодейст I класса является блокада натриевых ка вие ЛС с натриевым каналом происходит налов мембран кардиомиоцитов. Резуль во время его открытия, активации, т.е. татом этого действия служит уменьшение непосредственно перед началом фазы скорости деполяризации (фазы 0) в тка быстрой деполяризации (фазы 0) и/или нях с быстрым ответом, что приводит к на ее протяжении. В этих условиях выра замедлению проведения электрических женность эффекта ЛС может существен импульсов, снижению автоматизма (уме но зависеть от частоты открытия кана ренное замедление 4 фазы) и возбудимо лов, другими словами от частоты деполя сти (повышение порога возбуждения) ризаций или частоты сердечного ритма. клеток. Однако наряду с общностью ос Такая зависимость, в свою очередь, оп новного электрофизиологического дейст ределяется скоростью (кинетикой) свя вия в виде блокады натриевых каналов и зывания ЛС с натриевыми каналами и, замедления фазы быстрой деполяриза главное, скоростью освобождения натри ции, принципиально объединяющего ЛС в евых каналов от фармакологического этот класс, существует и выраженная не вещества. Чем ниже эти скорости, тем однородность в проявлении эффектов от ярче нарастание эффекта пропорцио дельными ЛС. В результате выделяют нально частоте сердечных сокращений, и подклассы А, В и С.
наоборот. Этот феномен получил назва IА класс (аймалин, дизопирамид, про ние частотной зависимости действия, каинамид, хинидин). Действие этих ЛС которая по разному проявляется у характеризуется выраженным угнетени отдельных ЛС. ем фазы быстрой деполяризации (фазы 0) Ряд ААС удлиняют реполяризацию, за счет блокады натриевых каналов как действуя на калиевые каналы. Для боль основного эффекта наряду с замедлением шинства из этих ЛС характерна способ процессов реполяризации за счет угнете ность к более выраженному удлинению ния выходящих калиевых токов. Это при реполяризации при уменьшении частоты водит к замедлению проведения в тканях ритма. Это явление получило название с быстрым ответом (в системе ГисаЧ обратной частотной зависимости. По Пуркинье, миокарде предсердий и желу скольку рефрактерность определяется дочков), к увеличению продолжительнос состоянием готовности натриевых (каль ти потенциала действия и, как следствие циевых) каналов к ответу на возбужде последнего, к удлинению рефрактерных ние, замедление реполяризации под дей периодов. Перечисленные эффекты могут ствием ЛС всегда сопровождается увели проявляться на ЭКГ в виде удлинения ин чением продолжительности рефрактер тервалов PЧQ, комплексов QRS и увели ных периодов. чения, нередко выраженного, продолжи Большинство антиаритмических лекар тельности корригированного интервала ственных средств имеют более чем одну QЧTс. ЛС IА класса характеризуются точку приложения своего действия, и их умеренной кинетикой связывания с на эффекты обусловлены сложной цепью триевыми каналами, занимающей проме взаимосвязей с мембраной клетки, ее ион жуточное положение между подклассами ными каналами и насосами, а также ре IВ и IС. Хинидин и особенно дизопирамид цепторами. обладают выраженной сопутствующей холинолитической активностью, что мо ААС I класса жет приводить, несмотря на угнетение (мембраностабилизирующие средства) фазы спонтанной диастолической депо ЛС этого класса в той или иной степени ляризации, к возникновению относитель обладают местноанестезирующим дейст ной синусовой тахикардии. Хинидин про Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ являет еще и блокирующую актив проведения в тканях с медленным отве ность, поэтому его прием сопряжен с рис том, какими являются СА и АВ узлы.
ком развития артериальной гипотонии. При этом существенно угнетаются возбу ААС IA класса в высоких дозах дают от димость и автоматизм. Применение анти рицательный инотропный эффект и мо аритмических ЛС IC класса сопровожда гут обусловить развитие или утяжеление ется выраженным удлинением интерва сердечной недостаточности. лов PЧQ и комплексов QRS на ЭКГ в IB класс (лидокаин, мексилетин, фени отсутствие значимых изменений дли тоин). Эти ЛС, в отличие от ЛС IА класса, тельности QЧTс. ЛС IС класса характе практически не влияют на скорость депо ризуются самой медленной кинетикой ляризации в миокарде предсердий. Еще связывания с натриевыми каналами, и одной особенностью является то, что вы поэтому они наиболее ярко демонстриру раженность их действия на скорость фа ют проявления феномена частотной зави зы 0 клеток системы ГисаЧПуркинье и симости.
миокарда желудочков зависит от степени Морацизин и лаппаконитина гидробро поражения этих тканей. При неизменен мид отнесены к классу IC с некоторыми ном миокарде этот эффект проявляется оговорками из за отсутствия определен слабо, и наоборот, при органических из ности в полном соответствии этому клас менениях мышцы сердца (вследствие су. Так, морацизин по степени выражен ишемической болезни сердца или кар ности блокады натриевых каналов и угне диомипатии) обнаруживается выражен тения проведения в тканях с быстрым ное угнетение фазы быстрой деполяриза ответом, т.е. по основному электрофизи ции, обусловленное тем же механизмом ологическому эффекту, соответствует блокады натриевых каналов на мембра характеристике IC класса, а по кинетике нах клеток. Еще одним принципиальным связывания с натриевыми каналами бли отличием действия этих ЛС от ЛС IA же к IВ классу.
класса является укорочение потенциала Пропафенон обладает сопутствующей действия. Временные интервалы ЭКГ блокирующей активностью, а лаппако практически не изменяются при исполь нитина гидробромид, напротив, является зовании ЛС IB класса. Эти ЛС характери агонистом рецепторов.
зуются быстрой кинетикой связывания с натриевыми каналами, и поэтому для них ААС II класса ( блокаторы) не характерно развитие феномена час Основным свойством ЛС этого класса яв тотной зависимости. ляется способность блокировать симпа IС класс (лаппаконитина гидробромид, тические влияния на сердце. Целесооб пропафенон, этацизин, морацизин). От разность их выделения в отдельную груп личительной особенностью действия этих пу (класс) обосновывается хорошо изве ЛС является резко выраженное (макси стными сведениями о том, что повышение мальное среди всех представителей активности симпатической нервной сис I класса) угнетение фазы 0 в тканях с темы может служить важным фактором быстрым ответом в отсутствие выра возникновения различного рода наруше женного влияния на длительность их по ний сердечного ритма. И наоборот, блока тенциала действия. Вследствие этого зна да эффектов симпатических нейромедиа чительно замедляется проведение элект торов может уменьшать количество или рического импульса в системе ГисаЧ полностью устранять некоторые сердеч Пуркинье, миокарде предсердий и желу ные аритмии, наблюдаемые в экспери дочков, при том, что продолжительность ментальных и клинических условиях.
рефрактерных периодов этих тканей Основным электрофизиологическим практически не изменяется. Кроме того, эффектом блокаторов является замед ЛС этого класса блокируют кальциевые ление фазы спонтанной диастолической каналы (эффект IV класса, см. ниже), т.е. деполяризации (фазы 4), т.е. угнетение замедляют деполяризацию и скорость автоматической активности прежде всего Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page Глава 13. Антиаритмические средства пейсмейкерных клеток СА узла, что про PЧQ в отсутствие динамики комплексов является снижением частоты ритма серд QRS и интервалов QЧT. У пациентов с ца. Наиболее ярко это действие реализу врожденными (адренергически зависи ется в случаях повышенной активности мыми) синдромами удлиненного интерва катехоламинов, в условиях физического ла QЧT блокаторы могут вызывать его или эмоционального стресса. В обычных укорочение.
дозах блокаторы не оказывают значи мого влияния на скорость деполяризации ААС III класса (амиодарон, бретилия и величины рефрактерных периодов здо тозилат, нибентан, соталол) ровых клеток миокарда предсердий, же Исключительным свойством ЛС и глав лудочков и системы ГисаЧПуркинье. По ным признаком, определяющим их вклю этой причине ЛС, относящиеся к данному чение в данный класс, является способ классу, обычно демонстрируют низкий ность к существенному замедлению репо уровень антиаритмической эффективно ляризации без изменения скорости депо сти в отношении предсердных и желу ляризации. Это действие обнаруживается дочковых нарушений ритма сердца. Ис как в отношении тканей с быстрым отве ключение составляют те ситуации, когда том (миокард предсердий и желудочков, появление нарушений ритма сердца система ГисаЧПуркинье), так и в отноше обусловлено повышением симпатической нии тканей с медленным ответом ак тивности, например, при острой ише (АВ узел). Удлинение реполяризации под мии миокарда или врожденных, так на действием этих ЛС приводит к значитель зываемых, адренергически зависимых ному увеличению продолжительности по синдромах удлиненного интервала QЧT. тенциала действия и соответствующему В этих условиях блокаторы способны возрастанию значений рефрактерных пе укорачивать потенциал действия. риодов. В то же время ЛС, относящиеся к В высоких концентрациях, которые III классу, не угнетают проведение не достигаются при использовании доз, импульса из за отсутствия влияния на принятых для клинического применения, скорость деполяризации. Такой характер блокаторы оказывают блокирующее действия реализуется через блокаду вы действие на натриевые каналы, замедляя ходящих калиевых токов, участвующих в тем самым фазу быстрой деполяризации, формировании фаз 2 и 3 реполяризации.
и демонстрируют таким образом свойства В настоящее время не существует так ЛС I класса. называемых чистых ЛС III класса, дейст Средства, относящиеся ко II классу, не вие которых ограничивалось бы пред оказывают прямого воздействия на каль ставленными выше электрофизиологиче циевые каналы клеточных мембран. Вме скими эффектами:
сте с тем, как указывалось выше, интен Амиодарон несет в себе признаки всех сивность медленного входящего тока ио 4 классов ААС. Доминирующим элект нов кальция существенно зависит от ак рофизиологическим эффектом этого тивности симпатических влияний на ЛС, определяющим его принадлеж сердце. Ингибирование этих влияний с ность к III классу, является существен помощью блокаторов приводит к угне ное удлинение потенциала действия тению кальциевого тока и, таким образом, (увеличение рефрактерности) за счет к снижению скорости деполяризации и замедления процессов реполяризации, проведения, в тканях с медленным отве что достигается блокадой выхода ионов том, прежде всего в АВ узле. калия во время фаз 2 и 3. Он обладает Электрокардиографические измене также умеренно выраженной способно ния, соответствующие представленным стью блокировать натриевые каналы выше электрофизиологическим эффек (эффект I класса). Кроме того, ЛС де там ЛС II класса, наряду со снижением монстрирует симпатолитическую ак частоты синусового ритма, включают в тивность, реализующуюся через блока себя возможное удлинение интервала ду как рецепторов (эффект II класса), Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ так и рецепторов. Блокада рецеп них постдеполяризаций, способных слу торов обеспечивает замедление спон жить пусковым фактором (триггером) по танной диастолической деполяризации лиморфной пируэтной желудочковой (фазы 4), т.е. угнетение автоматизма тахикардии. Это положение в равной сте прежде всего в клетках СА узла, что пени справедливо и для ЛС IA класса.
приводит к снижению частоты ритма сердца. Из за наличия йода в химичес ААС IV класса (антагонисты кальция) кой структуре амиодарона это ЛС мо К нему относятся верапамил и дилтиазем.
жет оказывать влияние на секретор Антагонисты кальция дигидропиридино ную функцию щитовидной железы.
вого ряда не обладают антиаритмической В таком случае усиление секреции гор активностью.
монов наблюдается значительно реже, Уникальной особенностью действия чем снижение. Последнее, с одной сто этих ЛС является избирательное блоки роны, может потенцировать проявле рование кальциевых каналов на мембра ния симпатолитической активности ЛС, нах клеток. С этим связано угнетение де а с другой стороны, служить дополни поляризации и замедление проведения в тельным фактором реализации основ тканях с медленным ответом, прежде ного электрофизиологического дей всего в АВ узле. В терапевтических дозах ствия, так как известно, что гипотиреоз ЛС IV класса не дают эффектов, свойст сопровождается замедлением реполя венных ЛС I, II и III классов. Таким обра ризации. Амиодарон блокирует кальци зом, действие антагонистов кальция за евые каналы (эффект IV класса, см. ни мыкается на уровне АВ узла, угнетение же). Этот прямой эффект усиливается проведения по которому отражается на за счет блокирующей активности ЛС.
ЭКГ в виде удлинения интервала PЧQ, В результате замедляются деполяри при том что другие временные показате зация и проведение в тканях с медлен ли не изменяются. Антагонисты кальция ным ответом, прежде всего в АВ узле.
способны угнетать фазу спонтанной диа Соталол обладает ярко выраженной не столической деполяризации (фазу 4), по селективной блокирующей активнос давляя тем самым автоматизм, прежде тью. Вследствие этого он, подобно амио всего СА узла. Однако выраженность дарону, подавляет автоматизм СА узла этого эффекта не сопоставима с тем, что и угнетает проведение по АВ узлу.
демонстрируют блокаторы.
На ЭКГ эффекты амиодарона и соталола, помимо снижения частоты работы СА узла, проявляются значительным увели Фармакокинетика чением продолжительности интервалов QЧTс, PЧQ при неменяющейся длитель В таблице 13.2 приведены показатели ности комплекса QRS. фармакокинетики наиболее распростра Новый отечественный ААС III класса ненных ААС.
нибентан не имеет эффектов блокатора Описания фармакокинетики отдель и поэтому, в отличие от амиодарона и сота ных ААС см. в разделе III.
лола, не оказывает значимого влияния на частоту синусового ритма и длительность интервала PЧQ. Этот ЛС существует Место в терапии только в форме для внутривенного введе ния и является высокоэффективным сред ААС используются для лечения наруше ством купирования наджелудочковых та ний сердечного ритма.
хиаритмий. Имеются данные о наличии у нибентана холинолитических свойств. ААС I класса Замедление реполяризации и связан Подгруппа IA. Хинидин, прокаинамид, ное с этим удлинение интервала QЧT мо дизопирамид, аймалин прежде всего ис жет быть сопряжено с появлением ран пользуют для купирования фибрилля Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page Глава 13. Антиаритмические средства Таблица 13.2. Основные фармакокинетические параметры ААС ААС Всасывание/ Тmax Т1/2 Связь с Основной Экскреция поч биодоступ белка путь экс ками в неизме ность (БД) ми, % креции ненном виде, % Аймалин Всасывается - 15 ч ? Печеноч ?
плохо ный Лаппаконитина БД 39% ? 1Ч1,12 ч ? ? ?
гидробромид Амиодарон Всасывание - 2Ч4 нед 98 ? около 50% Бретилия БД низкая - 4Ч17 ч - Почечный Высокая тозилат Верапамил БД 10Ч20% - 5 ч 90 Печеночный Низкая Дизопирамид БД 70Ч85% 0,5Ч3 ч 5Ч6 ч 35Ч95 Почечный 40Ч Лидокаин Всасывается плохо - 108 мин 40Ч80 Печеночный 5Ч Мексилетин БД 80Ч87% 2 ч 12 ч 50Ч70 Печеночный Новокаинамид БД 85% 1 ч 2,5Ч4,7 ч 15 Почечный 50Ч (внутрь) 15Ч60 мин (в/м) Пропафенон БД 50% ? 5 ч ? Печеночный ?
Пропранолол БД 40% ? 2,5Ч4,5 ч 9Ч96 Другие (в/в) блокаторы Фенитоин БД 98% ? 8Ч60 ч 88Ч96 Печеночный Хинидин БД 70Ч80% 1Ч3 ч 7,3 0,3ч 80Ч90 Печеноч 20 (зависит (внутрь) (натощак) ный от pH мочи) 85Ч90% (в/м) 3Ч6 ч (пос ле еды) 1,5Ч2 ч (в/м) Этацизин БД 20% ? 100 мин ? ? ?
(в/в) 134 мин (внутрь) Морацизин БД 38% ? 90 мин ? Печеноч ?
(в/в) ный 94 мин (внутрь) л? Ч точные данные отсутствуют.
См. гл. 5. Антигипертензивные средства центрального действия.
ции предсердий (ФП) и профилактики ее частой предсердной и желудочковой рецидивов, лечения трепетания пред экстрасистолии, желудочковой тахи сердий (малоэффективны), пароксиз кардии. Эффективность этих ЛС для ку мальной наджелудочковой тахикардии, пирования недавно возникшего паро Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ксизма ФП высока, однако использова для жизни, прогностически неблагопри ние их для профилактики повторных ятными аритмиями (например, устойчи пароксизмов не может предотвратить вой и неустойчивой желудочковой тахи рецидивов аритмии более чем у полови кардией или после реанимации по поводу ны больных. аритмической клинической смерти у Подгруппа IВ. Лидокаин, мексилетин, больных с органической патологией мио фенитоин применяют для лечения желу карда).
дочковой экстрасистолии у больных ин фарктом миокарда. Они относятся к ЛС ААС IV класса выбора для лечения желудочковой экс Эти ЛС чаще всего используют при надже трасистолии вследствие гликозидной ин лудочковых тахикардии и экстрасистолии.
токсикации. Кроме того, эти ЛС использу Верапамил Ч эффективное средство ку ют при аритмиях центрального проис пирования пароксизмальной реципрокной хождения и нарушениях сердечного рит наджелудочковой тахикардии. Однако ма, возникающих при анестезии и опера его практически не используют для лече циях на сердце. ния ФП.
Подгруппа IС. Морацизин, этацизин, Другие показания. Антагонисты каль пропафенон, лаппаконитина гидробромид ция группы верапамила могут также ис используют как для профилактики, так и пользоваться для лечения стенокардии и для лечения наджелудочковых и желу АГ, особенно у больных с противопоказа дочковых аритмий. Их эффективность ниями к назначению блокаторов.
сравнима с эффективностью ЛС IA класса.
ААС II класса Побочные эффекты Пропранолол и другие блокаторы ис и переносимость пользуют прежде всего для лечения наджелудочковой экстрасистолии и та ААС отличаются плохой переносимос хикардии, а также синусовой тахикар тью: примерно у 30Ч40% больных, при дии при гипертиреозе или гиперкинети нимающих ААС, их приходится отменять ческом синдроме. У больных, перенес из за побочных явлений.
ших ИМ, эти ЛС обычно не уменьшают Все ААС в той или иной степени ока количество желудочковых экстрасис зывают аритмогенное действие, т.е. спо тол, позволяют уменьшить частоту собны вызывать нарушения ритма серд внезапной смерти. Поэтому эти ЛС счи ца, в том числе опасные для жизни. Так, тают неотъемлемой частью терапии та получены данные о том, что лечение ре ких больных. цидивирующей желудочковой тахикар Другие показания. Блокаторы име дии или фибрилляции желудочков с по ют широкую область применения и мо мощью ААС в 7% случаев приводит к по гут использоваться для лечения стено явлению новых форм аритмий. Чаще кардии, острого ИМ, артериальной ги всего полиморфную желудочковую та пертонии, а также сердечной недоста хикардию вызывает хинидин, иногда Ч точности. прокаинамид, дизопирамид, амиодарон и соталол. Аритмогенное действие обычно ААС III класса проявляется в первые несколько суток Эти ЛС (прежде всего амиодарон и сота после назначения ЛС или увеличения лол) являются наиболее эффективными его дозы, однако оно может проявиться и средствами для лечения желудочковых в более поздние сроки (особенно при на нарушений ритма, в том числе опасных значении ЛС класса IС).
для жизни. Учитывая широкую распрост Подгруппа IA. Хинидин, прокаинамид, раненность побочных эффектов, в особен дизопирамид, аймалин. Помимо аритмо ности при лечении амиодароном, эти ЛС генного действия, характерен целый ряд используют только у больных с опасными побочных эффектов:
Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page Глава 13. Антиаритмические средства желудочно кишечные Ч тошнота, рво щего в структуру амиодарона йода), отло та, диарея, нарушение функции печени;
жения пигмента в роговице. Все это наря аллергические реакции Ч лихорадка, ду с относительно частым аритмогенным тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемо действием значительно сужает показа литическая анемия;
ния к применению амиодарона.
кардиальные Ч сердечная недостаточ ААС IV класса. Верапамил и дилтиазем ность, АВ блокады, блокады ножек относительно хорошо переносятся, тем не пучка Гиса;
менее их применение сопряжено с риском побочное действие на ЦНС Ч двоение в развития таких побочных эффектов, как глазах, головные боли. нарушения проводимости и брадикардия, Подгруппа IВ. Лидокаин, мексилетин, снижение АД и сердечного выброса, а фенитоин относительно хорошо перено также запор, тошнота, головокружение и сятся. Основными побочными действиями головная боль.
являются головокружение, сонливость, судороги, снижение АД, снижение сокра тимости миокарда (лидокаин), гиперпла Противопоказания зия десен и гипертрихоз (фенитоин), на и предостережения рушения кроветворения (фенитоин).
Подгруппа IС. Морацизин, этацизин, Большинство ААС противопоказаны пропафенон, лаппаконитина гидробромид больным с выраженной брадикардией и могут оказывать неблагоприятное воздей артериальной гипотонией, АВ блокадой ствие на желудочно кишечный тракт, II степени II типа и III степени, тяжелой вызывая тошноту, рвоту, иногда внутри сердечной недостаточностью (исключе печеночный холестаз. Побочное действие ние Ч блокаторы, дозы которых тща на ЦНС включает головные боли, наруше тельно подбирают при назначении боль ния зрения, вкуса, парестезии, наруше ным даже с сердечной недостаточностью ния координации. IV функционального класса), удлинени ААС II класса. Пропранолол и другие ем интервала QЧTc, синдромом слабости блокаторы вызывают характерные для синусного узла, бронхиальной астмой ЛС этого класса брадикардию, нарушения (для блокаторов).
проводимости, снижение сократимости Другие противопоказания и особенно миокарда, а кроме того разбитость, утом сти применения ААС см. в разделе III.
ляемость, нарушения сна, бронхоспазм, нарушения периферического кровотока у больных с атеросклеротическими измене Взаимодействия ниями сосудов нижних конечностей, нару шения углеводного обмена у лиц с сахар Обычно не используют комбинации раз ным диабетом, иногда обострение псориаза. личных ААС, так как это, как правило, не ААС III класса. Амиодарон и соталол Ч увеличивает эффективность лечения, но наиболее эффективные ААС, дающие приводит к увеличению частоты и выра клинически наиболее значимые побочные женности побочных эффектов.
эффекты (особенно амиодарон). При те рапии амиодароном возможны такие ос Литература ложнения, как легочный фиброз (потен циально летальное побочное действие), Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.
гепатит, периферическая нейропатия, Клиническая фармакология и фармако фотосенсибилизация, нарушение функ терапия. М.: Универсум паблишинг, ции щитовидной железы (за счет входя 2001.
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов Антикоагулянты ЛС, влияющие на свертывание крови и функцию прямого действия тромбоцитов, используют для предотвращения Нефракционированный тромботических осложнений, подавления продолжа (стандартный) ющегося тромбообразования и воздействия на обра гепарин................. зовавшийся тромб.
Низкомолекулярные К основным группам антитромботических ЛС от (фракционированные) носятся:
гепарины............... Антикоагулянты Ч ЛС, воздействующие на плаз Фондапаринукс менные факторы свертывания крови и в конечном натрия.................167 итоге противодействующие влиянию тромбина на фибрин. Антикоагулянты препятствуют тромбооб Ингибиторы тромбина разованию;
при этом образовавшийся тромб может прямого действия..... подвергнуться обратному развитию за счет актива Антикоагулянты ции эндогенного фибринолиза.
непрямого действия..... Антиагреганты Ч ЛС, препятствующие тромбооб разованию за счет уменьшения функциональной ак Антиагреганты тивности тромбоцитов.
Ацетилсалициловая Фибринолитики Ч ЛС, разрушающие фибрин, вхо кислота................. дящий в состав недавно возникшего тромба. Исполь Производные зование фибринолитиков не предупреждает даль тиенопиридина......... нейшего тромбообразования и может привести к Блокаторы увеличению образования тромбина и усилению аг гликопротеиновых IIb/IIIa регации тромбоцитов.
рецепторов тромбоцитов........... Антикоагулянты Антикоагулянты прямого действия нейтрализуют Фибринолитики......... плазменные факторы свертывания крови непосредст венно или в комплексе с эндогенными кофакторами (табл. 14.1). Часть из них влияют только на один фак тор свертывания, другие действуют не столь избира тельно (селективно). ЛС, нейтрализующие тромбин, называют ингибиторами тромбина, или антитромби нами. Антикоагулянты, действующие на более ранние этапы свертывания крови, уменьшают количество об разующихся молекул тромбина.
В настоящее время на практике широко использу ются гепарин и в меньшей степени селективные инги биторы тромбина прямого действия. Они вводятся па рентерально и являются ЛС выбора, если есть необхо димость в быстром наступлении эффекта.
Гепарин Ч антикоагулянт прямого действия, синте зируемый тучными клетками (лаброцитами), базофи лами, а также клетками других линий. Наряду с не фракционированным (стандартным) гепарином (НФГ) существуют фракционированные (низкомолекуляр Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов Таблица 14.1. Наиболее изученные антикоагулянты прямого действия Точка приложения действия Антикоагулянты, Антикоагулянты, действующие нуждающиеся в кофакторах непосредственно Фактор VIIa Фактор VIIa с блокированной активной областью (VIIai) Комплекс тканевого фактора Ингибитор пути тканевого и фактора VIIa свертывания фактора крови Рекомбинантный антикоагулянтный белок нематоды с2 (NAPc2) Факторы Va и VIIIa Активированный белок С Фактор Xa DX 9065a Синтетическиe пентасахариды DPS 906 (фондапаринукс натрия, Антистатин идрапаринукс) Факторы IIa, IXa, Xa, XIa и XIIa Гепарин Данапароид Фактор IIa (тромбин) Бивалентные (гирудин, Дерматана сульфат бивалирудин) Блокаторы активной области тромбина (аргатробан, иногатран, ксимелагатран, мелагатран, эфегатран) Антикоагулянты, образующие соединение с факторами свертывания крови.
Смесь низкомолекулярных гликозамингликанов и дерматана сульфата.
ные) гепарины (НМГ), получаемые в ре судистых заболеваний. На практике ис зультате деполимеризации нефракцио пользуют ЛС с наиболее хорошо доказан нированного гепарина. ной клинической эффективностью Ч аце Антикоагулянты непрямого действия тилсалициловую кислоту, производные уменьшают содержание полноценно тиенопиридина (клопидогрел, тиклопи функционирующих факторов свертыва дин) и блокаторы гликопротеиновых ния крови, нарушая их синтез в печени за IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов для внут счет блокады биотрансформации витами ривенного введения (абциксимаб, тирофи на K. На практике это пока единственные бан, эптифибатид). Значительно реже на антикоагулянты для приема внутрь. значают дипиридамол (преимущественно лекарственную форму пролонгированного Антиагреганты действия с улучшенной биодоступностью), Антитромбоцитарными свойствами обла трифузал (в некоторых странах) и цилос дают многие ЛС. Однако из за недостаточ тазол (в некоторых странах).
но выраженного антиагрегантного дейст Механизмы действия ЛС, обладающих вия далеко не все из них можно применять антитромбоцитарными свойствами, сле для профилактики и лечения сердечно со дующие:
ЛС Механизм действия Повышение содержания циклических нуклеотидов Простагландин Е1 Активация аденилатциклазы Простагландин I Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛС Механизм действия Теофиллин Угнетение фосфодиэстеразы Дипиридамол Цилостазол Оксид азота Активация гуанилатциклазы Нитраты Молсидомин Влияние на метаболизм арахидоновой кислоты АцетилсалициловаяУгнетение циклооксигеназы:
кислота необратимое Трифузал обратимое Сульфинпиразон Индометацин Ибупрофен Фенилбутазон 3 полиненасыщенные жирные кислоты Дазоксибен Угнетение тромбоксансинтазы Озагрел Ридогрел Блокада рецептора тромбоксана А Влияние на активацию рецепторов Клопидогрел Блокада рецептора АДФ Тиклопидин Пептидные антагонисты Блокада рецептора тромбина Кетансерин Блокада рецептора серотонина Угнетение агрегации тромбоцитов Абциксимаб Блокада гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов Ламифибан Тирофибан Эптифибатид Угнетение адгезии тромбоцитов Рекомбинантный фрагмент Блокада рецепторов фактора фон Виллебранда фактора фон Виллебранда (гликопротеинов Ib V IX) Антитела Блокада рецепторов коллагена (21) Пептиды Фармакологические свойства неко приема внутрь представлены в табли торых антитромбоцитарных ЛС для це 14.2.
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов Таблица 14.2. Фармакологические свойства широко используемых антитромбоцитарных ЛС для приема внутрь Характеристика Ацетилсалициловая кислота1 Тиклопидин Клопидогрел Биодоступность, % 40Ч50 80Ч90 Более Связывание с белками, % 50Ч80 Более 98 94Ч T1/2 в плазме крови 15Ч20 мин 8Ч12 ч (однократ 7Ч8 ч ный прием);
96 ч (применение 14 сут) Начало заметного Минуты 2 е сутки3 Первые 2 ч после угнетения агрегации нагрузочной дозы тромбоцитов 300Ч600 мг;
2 е сутки в дозе 75 мг/сут Максимальное угнетение Через 1Ч2 ч2 3Ч7 сут3 2Ч5 ч после агрегации тромбоцитов нагрузочной дозы 400Ч600 мг4;
3Ч7 сут в дозе 75 мг/сут Для лекарственных форм, не покрытых кишечно растворимой оболочкой.
Кроме низких доз.
Для дозы 250 мг 2 р/сут;
при использовании нагрузочной (ударной) дозы наступает быстрее.
При использовании нагрузочной (ударной) дозы 300 мг может потребоваться больше времени.
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Нефракционированный (стандартный) гепарин Указатель описаний ЛС Нефракционированный гепарин экстрагируют из ор ганов домашних животных (в основном из слизистой Гепарин натрий......... оболочки кишечника свиней и бычьих легких). Он Гепарин представляется собой смесь сульфатированных поли нефракционированный сахаридов (гликозамингликанов) разной молекуляр ной массы (от примерно 3000 до 30 000 Да, в среднем около 15 000 Да).
Механизм действия и фармакологические эффекты Около 1/3 полисахаридов, входящих в состав НФГ, способны связываться с антитромбином III, значи тельно увеличивая его способность инактивировать ряд факторов свертывания крови (IIa, IХа, Ха, XIa и XIIa). Наиболее чувствительны к инактивации ком плексом гепарина и антитромбина III фактор сверты вания крови Xа и особенно IIa (тромбин). Полисахари ды способны отщепляться от образовавшегося ком плекса антитромбина III с фактором свертывания кро ви и взаимодействовать с новыми молекулами анти тромбина.
Для инактивации фактора Xа достаточно связи с ан титромбином III участка молекулы гепарина, содержа щего уникальную последовательность из 5 моносахари дов (пентасахарид). Для инактивация тромбина требу ется образование связи молекулы гепарина как с анти тромбином III, так и с тромбином при участии еще как минимум 13 моносахаридов. Соответственно молекулы, содержащие менее 18 моносахаридов, не способны ка тализировать инактивацию тромбина. Отношение ак тивности против фактора Ха (анти Ха) к активности против фактора IIа (анти IIа) у НФГ составляет 1:1.
Вне зависимости от сродства к антитромбину III в высоких концентрациях НФГ связывается с кофакто ром гепарина II, способствуя инактивации тромбина.
Другие особенности действия НФГ:
стимуляция выделения ингибитора пути тканевого фактора, обладающего антикоагулянтными свойст вами;
инактивация фактора фон Виллебранда, оказыва ющего проагрегантное действие;
угнетение формирования остеобластов и стимуля ция остеокластов (возможность развития остео пороза);
стимуляция высвобождения липопротеинлипазы.
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов Кроме того, НФГ способен как усилить, контроля при индивидуальном подборе так и подавить агрегацию тромбоцитов, а дозы препарата.
также увеличить проницаемость сосуди стой стенки. Соответственно существует потенциальная возможность возникнове Место в терапии ния кровотечений, не связанных с анти коагулянтным действием препарата. Особенности дозирования Устойчивое антитромботическое действие НФГ поддерживают с помощью постоян Фармакокинетика ной внутривенной инфузии или подкож ных инъекций (в дозах, достаточных для После внутривенного болюсного введения преодоления низкой биодоступности). Для действие начинается немедленно, период быстрого создания необходимой концент полувыведения (Т1/2) составляет пример рации препарата в крови используют вну но 60 мин (30Ч150 мин в зависимости от тривенное болюсное введение. Учет массы дозы). тела при выборе начальной дозы позволяет При подкожном введении биодоступ уменьшить риск достижения чрезмерного ность колеблется от 10 до 40%, препарат уровня антикоагуляции в начале лечения.
начинает действовать примерно через 20Ч30 мин, Т1/2 зависит от дозы и состав Способы коагулологического контроля ляет в среднем 90 мин (60Ч120 мин). при индивидуальном подборе дозы НФГ При использовании терапевтических При использовании лечебных и высоких доз выведение НФГ из организма осуще профилактических доз НФГ в широкой ствляется преимущественно за счет быст врачебной практике определяют акти ро насыщаемого зависимого от дозы меха вированное частичное тромбопласти низма (соединение с рецепторами эндоте новое время (АЧТВ), обычно коррели лиальных клеток и макрофагов с последу рующее с концентрацией препарата в ющей деполимеризацией). Поэтому увели крови от 0,1 до 1 ЕД/мл. Абсолютные чение интенсивности и длительности ан значения АЧТВ (в секундах) зависят от тикоагуляции происходит непропорцио чувствительности реактива и особеннос нально повышению дозы препарата. Т1/2 тей методики определения, поэтому зависит также от функции печени, почек, учитывают его относительное увеличе наличия некоторых заболеваний, напри ние по отношению к нормальным (кон мер тромбоэмболии легочной артерии трольным) значениям для конкретной (ТЭЛА), инфекции. Клиренс высокомоле лаборатории.
кулярных молекул НФГ осуществляется При применении более высоких доз быстрее клиренса полисахаридов, облада НФГ во время инвазивных внутрисосу ющих низким молекулярным весом. дистых вмешательств, гемодиализа, ис Из за выраженного отрицательного кусственного кровообращения опреде заряда НФГ неспецифически связыва ляют активированное время свертыва ется с белками плазмы крови (включая ния (АВС) крови, которое линейно уве белки острой фазы, тромбоцитарный личивается при нарастании концентра фактор 4 и фактор фон Виллебранда), ции препарата в крови от 1 до 5 ЕД/мл.
эндотелиальнами клетками и макрофа Учитывают абсолютные значения пока гами. Это является причиной изменчивого зателя (в секундах).
и непредсказуемого антикоагулянтного Менее доступное определение анти Ха действия и части случаев резистентнос активности в крови, точнее характери ти к препарату. зующее концентрацию НФГ, может по Особенности фармакокинетики и непо требоваться при резистентности к НФГ, стоянная антитромботическая актив антифосфолипидном синдроме (цирку ность различных партий НФГ определя лирующий антикоагулянт удлиняет ют необходимость коагулологического АЧТВ).
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Способы дозирования НФГ Способы избежать чрезмерного уровня Непрерывная внутривенная инфузия антикоагуляции в начале введения под контролем АЧТВ является методом НФГ выбора, если требуется поддерживать Выбор дозы болюса и начальной скоро терапевтический уровень антикоагуля сти инфузии с учетом массы тела боль ции. Инфузию начинают после внутри ного.
венного введения болюса НФГ. В даль Введение ограничения максимальной нейшем скорость инфузии (дозу) НФГ дозы болюса и начальной скорости ин изменяют в зависимости от достигнутого фузии.
АЧТВ. Обычно стремятся к увеличению Первое определение АЧТВ через 3Ч4 ч АЧТВ в 1,5Ч2,5 раза по отношению к после начала инфузии.
нормальному (контрольному) для лабо Для облегчения подбора дозы НФГ при ратории конкретного лечебного учреж его внутривенной инфузии используют дения. Вместе с тем есть свидетельства, протоколы (номограммы), регламентиру что для большинства современных реак ющие характер изменения дозы препара тивов терапевтическому уровню НФГ в та в зависимости от достигнутых значе крови соответствует увеличение АЧТВ в ний АЧТВ. Абсолютные значения АЧТВ 2,0Ч3,5 раза по отношению к нормально в каждой из номограмм необходимо рас му. Однако прежде чем отступать от су считать с учетом нормальных (контроль ществующих рекомендаций, рекоменду ных) значений для лаборатории конкрет ют установить соответствие между из ного лечебного учреждения. Одна из но менениями АЧТВ и степенью угнетения мограмм, разработанных для лечения фактора Ха свертывания крови для кон ТЭЛА, приведена ниже (табл. 14.3).
кретной лаборатории с учетом применя У некоторых больных для поддержания емого реактива, оборудования и препа терапевтических значений АЧТВ могут рата НФГ. потребоваться более высокие, чем обычно, В начале введения НФГ и после любого дозы НФГ. В случаях, когда приходится изменения его дозы АЧТВ необходимо использовать суточную дозу, превышаю определять каждые 6 ч. Переходить на щую 35 000 ЕД, говорят о резистентности к более редкие определения АЧТВ (1 раз в НФГ. Этот феномен может быть связан как 24 ч) можно не ранее, чем в двух последо с уменьшением антитромботического дей вательных анализах будут достигнуты ствия НФГ, так и с пониженной способно терапевтические значения показателя. стью АЧТВ отражать содержание НФГ в АЧТВ целесообразно оценить также до крови (например, при высоком уровне фак начала введения НФГ, однако отклады тора свертывания крови VIII, который вать введение ЛС до получения результа уменьшает ответ АЧТВ, не затрагивая ан та не следует. титромботического действия НФГ).
Таблица 14.3. Номограмма подбора дозы НФГ с использованием относительных изменений АЧТВ АЧТВ во время Изменение дозы, Дополнительные Следующее внутривенной инфузии ЕД/кг ч действия определение АЧТВ Менее 1,2 контрольной величины +4 Болюс 80 ЕД/кг 6 ч 1,2Ч1,5 контрольной величины +2 Болюс 40 ЕД/кг 6 ч 1,5Ч2,3 контрольной величины 0 0 6 ч 2,3Ч3,0 контрольной величины Ц2 0 6 ч Более 3,0 контрольной величины Ц3 Прекращение на 1 ч 6 ч В первые 24 ч повторять каждые 6 ч;
в дальнейшем, если АЧТВ не выходит за терапевтические гра ницы, перейти на определение 1 р/сут (каждое утро).
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов Причины резистентности к НФГ: Подкожное введение низких доз НФГ дефицит антитромбина III;
используют для профилактики ТГВ. НФГ увеличенный клиренс НФГ;
вводят по 5000 ЕД 2Ч3 р/сут;
при ин повышенное содержание белков, свя фаркте миокарда (ИМ) показана также зывающих НФГ, включая фибриноген эффективность дозы 7500 ЕД 2 р/сут.
(в ответ на острое заболевание, бере Контроль АЧТВ не требуется.
менность) и тромбоцитарный фактор 4;
Для профилактики тромбообразова повышенный уровень фактора сверты ния в просвете катетеров, помещенных вания крови VIII;
в просвет крупных сосудов, их периоди взаимодействие с апротинином;
че ски промывают небольшими порция взаимодействие с нитроглицерином. ми раствора, содержащего НФГ в дозе При выявлении лабораторной резистент 100 ЕД/мл или постоянно вводят раствор, ности к НФГ его дозу рекомендуют под содержащий НФГ в дозе 0,5Ч1 ЕД/мл.
бирать, ориентируясь на анти Ха актив Контроль АЧТВ не требуется.
ность препарата в крови. Терапевтиче Внутривенное болюсное введение вы ским считается уровень 0,3Ч0,7 МЕ/мл. соких доз НФГ под контролем АВС кро Подкожное введение высоких доз НФГ ви используют для предотвращения под контролем АЧТВ обычно служит за тромбообразования при инвазивных меной внутривенных инфузии НФГ в слу вмешательствах. Действия препарата чаях, когда требуется поддержание тера обычно хватает для выполнения недли певтического уровня антикоагуляции в те тельных процедур (например, ангиопла чение долгого времени;
альтернативой яв стики, стентирования коронарных арте ляется использование антикоагулянтов рий);
при увеличении их длительности непрямого действия (АКНД) или лечебной может потребоваться введение дополни дозы НМГ. Начальная доза составляет тельных болюсов или начало внутривен 250 ЕД/кг или 17 500 ЕД. В дальнейшем ной инфузии НФГ.
НФГ вводят в дозе от 17 500 до 20 000 ЕД каждые 12 ч;
доза подбирается таким об Показания разом, чтобы через 6 ч после каждой инъ Инфаркт миокарда.
екции сохранялись терапевтические зна Нестабильная стенокардия.
чения АЧТВ. Однако из за особенностей Подготовка к кардиоверсии при мерца фармакокинетики добиться поддержания нии или трепетании предсердий.
достаточного уровня антикоагуляции с по Профилактика и лечение ТГВ и ТЭЛА.
мощью подкожных введений НФГ трудно. Профилактика и лечение тромботичес При устойчивых терапевтических значе ких осложнений при наличии механи нииях АЧТВ контроль рекомендуют осу ческих искусственных клапанов сердца.
ществлять от 2 р/нед до 1 р/2 нед. Профилактика тромботических ослож Подкожное введение средних доз НФГ, нений при манипуляциях в просвете со подобранных по АЧТВ, обычно использу судов, гемодиализе, искусственном кро ют для профилактики тромбозов глубо вообращении.
ких вен нижних конечностей (ТГВ) у Предотвращение тромбообразования в больных из группы высокого риска. Реко просвете внутрисосудистых катетеров.
мендуют двух или трехкратное введение препарата в начальной дозе примерно 3500 ЕД с последующим ее изменением на Побочные эффекты 500 ЕД в зависимости от АЧТВ. Цель со стоит в поддержании АЧТВ посередине Кровотечение между инъекциями на верхней границе Риск увеличивается при:
нормы (как минимум в 1,5 выше нормаль сочетании с другими антитромботиче ного для конкретной лаборатории) или скими ЛС;
уровня анти Ха активности в крови 0,1Ч использовании слишком высоких доз 0,3 МЕ/мл. НФГ;
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ наличии потенциального источника а также время, прошедшее после по кровотечения (недавнее хирургическое следней инъекции НФГ. Для контроля вмешательство, язва желудка или две за эффективностью устранения эффек надцатиперстной кишки с недавним та НФГ определяют АЧТВ или АВС кровотечением и др.);
крови (для высоких доз НФГ), первона бактериальном эндокардите;
чально не менее чем через 5Ч15 мин по врожденных или приобретенных де сле введения протамина сульфата и да фектах гемостаза;
лее по необходимости.
тромбоцитопении или нарушенной Вводят протамина сульфат (1 мг про функции тромбоцитов;
тамина сульфата на 100 ЕД недавно вве тяжелом заболевании печени;
денного НФГ) в/в медленно как мини почечной недостаточности;
мум за 1Ч3 мин, не более 50 мг за каж высоком АД;
дый 10 минутный период и 100 мг в те гипертонической или диабетической чение 2 ч, или в виде инфузии. При ретинопатии;
предшествующей в/в инфузии НФГ не инвазивных вмешательствах;
обходимо учитывать дозу, введенную за возрасте старше 60 лет, особенно у жен несколько предшествующих часов, по щин. скольку Т1/2 препарата составляет при Для своевременного выявления кровоте мерно 60 мин (при скорости инфузии чения необходим активный поиск его при 1250 ЕД/ч требуется приблизительно знаков, включая регулярное определение 30 мг протамина сульфата). Через содержания гемоглобина и гематокрита. 30 мин после прекращения в/в введения При любом значительном ухудшении со НФГ используется половинная доза про стояния больного, получающего НФГ, не тамина сульфата. После п/к введения обходимо определить АЧТВ, содержание НФГ первоначально вводится нагрузоч гемоглобина и гематокрит. ная доза 25Ч50 мг с инфузией остав При возникновении кровотечений во шейся расчетной дозы в последу многих случаях достаточно отмены НФГ. ющие несколько часов. Доза препарата Антидотом гепарина является протами может корригироваться в зависимости на сульфат, изготовляемый из спермы и от динамики АЧТВ или АВС крови.
зрелых тестикул лососевых рыб. Это ЛС После введения чрезмерных доз прота вызывает диссоциацию комплекса гепа мина сульфата или при слишком раннем рина с антитромбином III, в результате прекращении его использования возмож чего гепарин утрачивает антикоагулянт но возобновление кровотечений.
ную активность. 1 мг протамина сульфа та нейтрализует 100 ЕД анти IIа и анти Тромбоцитопения, вызванная Ха активности НФГ. Из за риска воз гепарином никновения тяжелых побочных эффек При введении гепарина может возник тов (брадикардия, артериальная гипото нуть тромбоцитопения I или II типа ния вплоть до шока, анафилактические (табл. 14.4).
реакции) препарат следует использо Тромбоцитопения I типа обычно не име вать только в случаях, когда требуется ет клинического значения. Иммунная немедленное прекращение действия ге тромбоцитопения, вызванная гепарином, парина, вводить только внутривенно часто сочетается с тромбозами и является медленно, предварительно убедившись одним из наиболее тяжелых осложнений в отсутствии гиповолемии, и иметь наго гепаринотерапии.
тове средства оказания неотложной по Для своевременного выявления тром мощи. Т1/2 протамина сульфата состав боцитопении в начале введения гепари ляет в среднем 90 мин (60Ч360 мин). на необходимо контролировать содер При выборе дозы протамина сульфата жание тромбоцитов в крови ежедневно необходимо учитывать количество вве или как минимум на 3Ч5 е, 7Ч10 е и денного гепарина, способ его введения, 14 е сутки.
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов Таблица 14.4. Тромбоцитопения, вызванная гепарином Характеристики Тип I Тип II Частота возникновения, % Менее 30 1Ч Выраженность Обычно незначительная Явная тромбоцитопении (не менее 100 109/л) Возникновение после начала В первые несколько суток На 5Ч15 е сутки при первом введения гепарина контакте с гепарином;
раньше (иногда через несколько часов) у имевших контакт с гепарином в предшествующие несколько месяцев Склонность к кровотечениям Нет Возможна Течение Обычно исчезает самопроиз Возможны множественные вольно, даже при продолжении тромбозы и тромбоэмболии введения гепарина в артериальном и венозном сосудистом русле (20Ч50% случаев иммунной тромбоци топении) Механизм Неимунный;
возможно, прямая Появление антител к комплексу активация тромбоцитов гепарина и тромбоцитарного гепарином фактора 4;
образовавшиеся иммунные комплексы вызывают активацию и агрегацию тромбо цитов, повреждение эндотелия сосудов и образование тромбина Лечение Обычно не требуетсяНемедленно прекратить любое использование гепарина (как нефракционированного, так и низкомолекулярного) Использовать ингибиторы тромбина прямого действия (лепирудин. аргатробан) или гепариноид данапароид до восстановления нормального числа тромбоцитов АКНД АКНД Ч антикоагулянты непрямого действия. В связи с опасностью протромботического дейст вия АКНД нельзя начинать без одновременного использования ингибиторов тромбина прямого действия (лепирудин, аргатробан) или гепариноида данапароида, а также пока содержение тром боцитов в крови не превысит 100 109/л.
Критерии диагностики иммунной тром появление новых тромбозов, тромбоэм боцитопении, вызванной гепарином: болий или некрозов кожи в местах вве появление тромбоцитопении во вре дения гепарина (даже в отсутствие мя введения гепарина (независимо от тромбоцитопении);
дозы);
отсутствие других причин тромбоцито выраженное уменьшение содержания пении (инфекция, сепсис, сопутству тромбоцитов в крови (менее 100 109/л ющее лечение, аутоимунная тромбоци или более 50% от исходного);
топения, заболевание костного мозга, Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ диссеминированное внутрисосудистое У больных старше 60 лет легче возникает свертывание крови, гиперспленизм);
передозировка НФГ;
у курильщиков и постепенное исчезновение тромбоцито больных сахарным диабетом для доста пении после прекращения использова точного увеличения АЧТВ могут потре ния гепарина;
боваться более высокие дозы НФГ.
положительные результаты лабора Требуется осторожность при наличии торных тестов: печеночной и/или почечной недостаточ Ч повышенная активация и агрегация ности, назначении НФГ одновременно со тромбоцитов цитратной плазмы здо средствами, усиливающими его антико рового донора или отмытых тромбо агулянтное действие или оказывающих цитов в сыворотке или плазме крови антитромботическое действие. Чтобы больного в присутствии гепарина (тес уменьшить риск развития геморрагиче ты активации тромбоцитов) и/или ских осложнений, при сочетании с фиб Ч выявление связывания антител с им ринолитиками или блокаторами глико мобилизованным комплексом тром протеиновых IIb/IIIa рецепторов тром боцитарного фактора 4 и гепарина боцитов используют более низкие дозы при помощи диагностикума ELISA НФГ.
(антигенные тесты). При спинальной или эпидуральной Другие побочные эффекты: анестезии возможно образование гема различные проявления аллергии;
том, вызывающих паралич. Риск разви остеопороз (при использовании высо тия этого осложнения особенно высок ких доз в течение нескольких месяцев);
при сочетании гепарина с другими ЛС, гиперкалиемия (за счет угнетения син влияющими на гемостаз, а также при по теза альдостерона);
вторных или травматичных спинальных головная боль, озноб, повышение тем пункциях.
пературы тела;
В случаях, когда антикоагулянтное тошнота, рвота, запор;
действие во время операции нежелатель частая или длительная эрекция;
но, внутривенную инфузию НФГ следует повышение уровня АсАТ, ААТ (обыч прекратить за 4Ч6 ч до вмешательства и но бессимптомное, возможна нормали дождаться нормализации АЧТВ. Под зация при продолжении лечения);
кожные инъекции высокой дозы НФГ же местные реакции в местах подкожных лательно заранее заменить более управ инъекций (раздражение, боль, гемато ляемой внутривенной инфузией или пре ма, редко изъязвление, некроз кожи);
кратить за 24 ч до вмешательства. При периферическая нейропатия;
подкожном введении достаточно высокой облысение. дозы НФГ за 12 ч до операции во время нее возможно сохранение некоторого ан тикоагулянтного эффекта.
Противопоказания Из за угрозы возникновения гематом и предостережения гепарин нельзя вводить внутримышечно.
Во время использования гепарина неже Гиперчувствительность. лательны любые внутримышечные инъ Содержание тромбоцитов в крови менее екции.
100 109/л. У больных с гипоальдостеронизмом, по Иммунная тромбоцитопения, вызван чечной недостаточностью, сахарным диа ная гепарином, в анамнезе. бетом, ацидозом, а также при применении Неконтролируемое активное кровоте калийсберегающих диуретиков, ингиби чение (кроме связанного с наличием торов ангиотензинпревращающего фер диссеминированного внутрисосудисто мента (АПФ), антагонистов рецепторов го свертывания крови). ангиотензина II повышен риск развития Предполагаемое внутричерепное кро гиперкалиемии. В этих случаях необхо вотечение. димо регулярно определять содержание Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов калия в крови, особенно при длительном Взаимодействия использовании НФГ.
Увеличение риска возникновения кро НФГ не проникает через плаценту и в вотечений: другие антитромботические грудное молоко, не тератогенен, однако ЛС (антиагреганты, фибринолитики, его применение у беременных и при АКНД), цефалоспорины, пенициллин кормлении грудью возможно только по (парентеральное введение), чеснок, зе строгим показаниям и при тщательном леный чай, женьшень, гинкго, конский наблюдении. В III триместре беременно каштан, некоторые травяные сборы.
сти может потребоваться увеличение Увеличение антикоагулянтного эффек дозы НФГ из за повышенного содержа та: антигистаминные средства, тетра ния белков, связывающих гепарин. Вну циклин, хинидин, никотин, дигоксин.
тривенную инфузию НФГ рекомендуют Уменьшение антикоагулянтного дейст отменить за 4Ч6 ч, подкожные инъек вия: нитроглицерин (в высоких дозах).
ции Ч за 12Ч24 ч до начала стимуляции Риск развития гиперкалиемии: калий родовой деятельности или кесарева се сберегающие диуретики, ингибиторы чения;
гепаринотерапию считают воз АПФ, антагонисты рецепторов ангио можным возобновить через 6Ч12 ч по тензина II.
сле родоразрешения.
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины Указатель описаний ЛС Низкомолекулярные гепарины (НМГ) получают в ре зультате химической или ферментативной деполиме Далтепарин натрий....... ризации НФГ, выделяемого из слизистой оболочки ки Надропарин кальций...... шечника свиней. НМГ состоят из смеси полисахаридов Ревипарин натрий** более низкой молекулярной массы, которая колеблет Тинзапарин натрий........ ся от 1000 до 10 000 Да и составляет в среднем 4000Ч Эноксапарин натрий...... 6000 Да. На практике используют в основном дальте Клексан................ парин натрия, надропарин кальция и эноксапарин на трия, которые имеют наиболее широкий спектр пока заний.
Механизм действия Механизм влияния на факторы свертывания крови у НМГ и НФГ сходен, однако имеются и некоторые раз личия:
Отличия НМГ от НФГ Результат Более выраженное влия Более выраженное подавление об ние на фактор Xа, чем на разования тромбина (инактивация фактор IIa (тромбин) одной молекулы фактора Xa может предотвратить образование при мерно 50 молекул тромбина) Угнетение высвобожде Способность предупредить остро ния фактора фон Виллеб фазовое увеличение фактора фон ранда Виллебранда Более выраженная стиму Более выраженное комплексное ан ляция высвобождения ин титромботическое действие гибитора пути тканевого фактора Меньшая вероятность развития им Меньшее связывание с мунной тромбоцитопении тромбоцитами и тромбо цитарным фактором Меньшая активация остеокластов, Меньшее связывание с более редкое возникновение остео остеобластами пороза Фармакокинетика После внутривенного введении НМГ действие начина ется немедленно, максимальная анти Ха и анти IIа ак тивность в плазме крови достигается примерно за 5 мин. В зависимости от дозы и препарата повышенная анти Ха активность может сохраняться в течение 5Ч Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов 8 ч;
анти IIа активность изчезает быстрее тивностей в плазме крови уменьшается (за 2Ч4 ч). (особенно выраженные изменения про При подкожном введении биодоступ исходят при скорости клубочковой ность НМГ составляет 90% и более и пре фильтрации менее 30 мл/мин). При бе вышает таковую НФГ, даже если учиты ременности фармакокинетика НМГ мо вать только анти IIа активность. Макси жет меняться из за изменения объема мальная анти Ха активность в плазме распределения и увеличения клубочко крови достигается через 3Ч4 ч и сохра вой фильтрации.
няется повышенной 12 ч и более (зависит Из за лучшей биодоступности, более от дозы и препарата). Соответственно при длительного T1/2 и клиренса, не завися применении НМГ для поддержания ус щего от дозы, ответ на введение НМГ тойчивого уровня антикоагуляции нет не более предсказуем, чем на введение обходимости проводить постоянную вну НФГ.
тривенную инфузию;
достигнуть желае Свойства различных НМГ представле мого эффекта можно при подкожном вве ны в таблице 14.5.
дении 1Ч2 р/сут. НМГ получают с помощью различных НМГ в значительно меньшей степени, химических процессов;
они заметно чем НФГ, неспецифически связываются с различаются по составу и биологичес белками крови, эндотелиальными клет кой активности. Поэтому их рассматри ками и макрофагами. вают как отдельные, не взаимозаменяе Выведение НМГ осуществляется пре мые ЛС. Соответственно результаты, имущественно почками (ненасыщаемый полученные с одним НМГ, нельзя меха линейный механизм элиминации) и не нически переносить на другие препара зависит от дозы. При почечной недоста ты, относящиеся к этой группе. Выбор точности клиренс анти Ха и анти IIа ак НМГ и подходы к дозированию должны Таблица 14.5. Сравнительная характеристика низкомолекулярных гепаринов Препарат Способ Средняя T1/2 Среднее Биодоступ получения молекулярная в плазме отношение ность, % масса, Да крови, ч2 анти Ха/анти IIа активности Далтепарин Деполимери 6000 В/в: 1,8Ч2,3;
2,7 натрий зация азотис п/к: 3Ч той кислотой Надропарин Деполимери 4300 В/в: 2,2Ч3,55;
3,6 кальций зация азотистой п/к: 2,3Ч3, кислотой Ревипарин Деполимери 3900 В/в: 1,2Ч1,61;
3,5 натрий зация азотистой п/к: 1,95Ч5, кислотой Тинзапарин Ферментный 4500 В/в: 1,85;
1,9 натрий гидролиз п/к: 3, гепариназой Эноксапарин Бензилирова 4500 В/в: 3,8Ч4,0;
3,8 натрий ние с после п/к: 4,6Ч5, дующим щелочным гидролизом Данные различных источников могут не совпадать.
У здоровых добровольцев, на основании анти Ха активности.
На основании анти Ха активности.
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ основываться на данных об эффектив (патологическом) ожирении, а также при ности и безопасности, полученных в беременности.
клинических исследованиях с каждым Рекомендуется поддерживать следую конкретным препаратом по каждому щие уровни анти Ха активности в крови конкретному показанию. Кроме того, во время максимального действия НМГ нельзя рассчитывать эквивалентные (через 4Ч6 ч после п/к инъекции):
дозы препаратов только на основании для профилактического использования их анти Ха активности. низких доз 0,1Ч0,5 МЕ/мл;
для лечебных доз, вводимых 2 р/сут, 0,5Ч1,0 МЕ/мл;
Место в терапии для лечебных доз, вводимых 1 р/сут, 1,0Ч2,0 МЕ/мл.
Особенности дозирования НМГ дозируют в единицах активности Показания против Ха фактора свертывания крови Существуют некоторые различия в пока (анти Ха МЕ). При введении лечебных заниях к применению отдельных НМГ доз НМГ может удлиняться АЧТВ, но (табл. 14.6).
этот показатель отражает в основном действие препаратов на тромбин и толь ко частично характеризует антитромбо Побочные эффекты тическую активность НМГ. Практиче ское значение влияния НМГ на другие Кровотечения составляющие процесса свертывания Подходы к лечению аналогичны таковым крови пока не определено. для НФГ.
С учетом достаточно предсказуемой Антидотом НМГ является протамина фармакокинетики полагают, что для сульфат, однако он не способен полно выбора лечебной дозы НМГ в большин стью устранить антитромботическую стве случаев можно ориентироваться активность НМГ: 1 мг протамина суль только на массу тела больного. Эффек фата нейтрализует 100 ЕД анти IIа ак тивность и безопасность такого подхода тивности и не более 60% анти Ха актив продемонстрирована во многих клини ности НМГ. При выборе дозы протамина ческих исследованиях. Схема дозиро сульфата необходимо учитывать коли вания отдельных НМГ предполагает чество введенного НМГ, путь его введе предварительное внутривенное введе ния, особенности фармакокинетики ис ние болюса. пользуемого препарата, а также время, Для профилактики венозных тромбозов прошедшее после последней инъекции используют как фиксированные (без уче НМГ.
та массы тела), так и подобранные по ней Вводят протамина сульфат в/в мед дозы НМГ (особенности дозирования за ленно (1 мг протамина сульфата на висят от показания, степени риска и при 100 анти Ха МЕ недавно введенного меняемого ЛС). НМГ) или в виде инфузии. Через 8 ч по Имеются данные о возможности прове сле п/к введения НМГ можно использо дения внутрисосудистых манипуляций вать половинную дозу протамина суль на коронарных артериях после внутри фата, через 12 ч протамина сульфат венного болюсного введения НМГ без обя скорее всего не требуется. Длительное зательного контроля достигнутого уровня сохранение эффекта НМГ, продолжаю антикоагуляции. щего поступать из подкожной клетчат Определение анти Ха активности в ки, делает оправданной инфузию рас крови и коррекция дозы могут потребо счетной дозы протамина сульфата в те ваться при выраженной почечной недо чение нескольких часов или повторное статочности (скорость клубочковой филь введение половинной дозы при сохраня трации менее 30 мл/мин), выраженном ющемся кровотечении.
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов Таблица 14.6. Основные области клинического применения низкомолекулярных гепаринов Показания Далтепарин Надропарин Тинзапарин Ревипарин Эноксапарин натрий кальций натрий натрий натрий Нестабильная ++ + стенокардия или ИМ1 без подъемов сегментов ST на ЭКГ Лечение ТГВ2;
ТЭЛА3 ++ +++ Профилактика ++ +++ венозного тромбоза у хирургических больных из группы повышенного риска Профилактика ++ + венозного тромбоза у нехирургических больных из группы повышенного риска ИМ Ч инфаркт миокарда.
ТГВ Ч тромбоз глубоких вен нижних конечностей.
ТЭЛА Ч тромбоэмболия легочной артерии.
Тромбоцитопения, выванная Противопоказания гепарином и предостережения Встречается реже, чем при использова нии НФГ. НМГ способны реагировать с Противопоказаниями являются:
антителами, образовавшимися при вве Те же, что для НФГ.
дении НФГ, и поэтому при иммунной Аллергия к продуктам из свинины.
тромбоцитопении, вызванной гепарином, Предостережения в основном аналогичны противопоказаны. Критерии диагностики таковым для НФГ.
и подходы к лечению аналогичны описан У беременных анти Ха активность в ным для НФГ. крови может оказаться ниже, чем ожида Другие побочные эффекты: лось. Поэтому после назначения лечебной различные проявления аллергии;
дозы НМГ желательно проконтролиро остеопороз (встречается реже, чем при вать достигнутый уровень анти Ха ак использовании НФГ);
тивности и при необходимости скорриги гиперкалиемия (за счет угнетения син ровать дозу.
теза альдостерона);
При скорости клубочковой фильтрации повышение температуры тела;
менее 30 мл/мин целесообразно периодиче тошнота, понос;
ски оценивать достигнутую анти Ха актив повышение уровней АсАТ, ААТ ность в крови и при необходимости изме (обычно бессимптомное, возможна нор нять дозу НМГ. В настоящее время у таких мализация при продолжении лечения);
больных оценивают возможность дозирова местные реакции в местах подкожных ния НМГ без коагулологического контроля.
инъкций (раздражение, уплотнение, ге Введение терапевтической дозы НМГ матома, редко изъязвление, некроз кожи). вплоть до начала операции, особенно на Другие побочные эффекты, свойственные открытой грудной клетке, может увели отдельным НМГ, указаны в аннотациях к чить риск кровопотери. В этих случаях препаратам. рекомендуют заменить НМГ на внутри Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ венную инфузию НФГ за 24 ч до вмеша Взаимодействия тельства. При подкожном введении НМГ за 12 ч до операции антикоагулянтное Увеличение риска развития кровотече действие препарата во время нее частич ний: другие антитромботические ЛС (ан но сохраняется. тиагреганты, фибринолитики, АКНД).
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов Фондапаринукс натрия Указатель описаний ЛС Синтетический пентасахарид, образующий комплекс с антитромбином III и катализирующий селективную Фондапаринукс натрия инактивацию Ха фактора свертывания крови. Некото рые различия между НФГ, НМГ и фондапаринуксом натрия представлены в таблице 14.7.
Фондапаринукс натрия является альтернативой ге парину. В настоящее время рекомендован для профи лактики венозных тромбоэмболических осложнений в ортопедической хирургии. Продолжается активное изучение препарата.
Таблица 14.7. Сравнительная характеристика гепарина и фондапаринукса натрия Свойство НФГ НМГ Фондапаринукс натрия Способ полученияИз органов Из органов Химический синтез животных животных Опосредованность действия Да Да Да через антитромбин III Инактивация факторов IIa, Ха и др. IIa, Ха и др. Только Ха свертывания крови Отношение анти Ха/анти IIа 1:1 2Ч4:1 Только анти Ха активности Биодоступность при Менее 40 Более 90 п/к введении, % Среднее T1/2, ч 1,5 3Ч6 15Ч Связывание с белками Выраженное Менее выраженное Незначительное и клетками Влияние на АЧТВ1 Увеличение Мало влияет Не влияет Коагулологический контроль Необходим Для большинства Для большинства при подборе дозы не рекомендуют не рекомендуют АЧТВ Ч активированное частичное тромбопластиновое время.
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Ингибиторы тромбина прямого действия Указатель описаний ЛС Ингибиторы тромбина прямого действия непосредст венно нейтрализуют образовавшийся тромбин и в ко Аргатробан* факторах не нуждаются. Механизмы действия инги Бивалирудин* биторов тромбина прямого действия следующие:
Дезирудин* Иногатран* Ксимелагатран* Механизм действия ЛС Лепирудин* Ковалентная блокада Природный гирудин Мелагатран* активной области тромбина Рекомбинантные формы Природный гирудин* и участка связывания фибрина природного гирудина (дезирудин, лепирудин) Эфегатран* Полусинтетический аналог гирудина с меньшей молеку лярной массой (бивалирудин) Блокада активной области тромбина (синтетические малые молекулы):
нековалентная (конкурентная) Аргатробан (прототип класса) Иногатран Ксимелагатран (быстро метаболизируется в мелагатран) Мелагатран ковалентнаяЭфегатран В настоящее время ни одно из ЛС, относящихся к этой группе, в Российской Федерации не зарегистри ровано. Краткие сведения об этих препаратах приве дены в таблице 14.8.
Единственным ингибитором тромбина прямого дей ствия для приема внутрь является ксимелагатран.
Препарат обладает предсказуемой фармакокинети кой, ему не свойственны клинически значимые взаи модействия с лекарственными препаратами, пищей и алкоголем. Все это позволяет использовать ксимелага тран без коагулологического контроля и индивидуаль ного подбора дозы. В настоящее время активно изуча ется в клинических испытаниях III фазы.
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов Таблица 14.8. Сравнительная характеристика ингибиторов тромбина прямого действия, одобренных для широкого использования Показатель Бивалирудин Лепирудин Аргатробан Состав Пептид, Пептид, Дериват аргинина 20 аминокислот 65 аминокислот Молекулярная масса, Да 2180 6979 Блокада активной области тромбина Первоначально Необратимая Обратимая необратимая, затем после расщепления обратимая Образование антител Нет Да Нет T1/2 25Ч36 мин 1Ч2 ч 40Ч60 мин Основной путь выведенияПочки Почки Печень Область примененияКоронарная Лечение Лечение иммунной.
ангиопластика иммунной ТВГ2 ТВГ при нестабильной Коронарная стенокардии1 ангиопластика при имунной ТВГ или высоком риске ее развития Способ контроля при АВС3 крови АЧТВ4 АЧТВ, АВС крови подборе дозы (ангиопластика) (ангиопластика) Вместо НФГ в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.
ТВГ Ч тромбоцитопения, вызванная гепарином.
АВС Ч активированное время свертывания.
АЧТВ Ч активированное частичное тромбопластиновое время.
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Антикоагулянты непрямого действия Указатель описаний ЛС ЛС, относящиеся к этой группе, называют также не прямыми антикоагулянтами, ингибиторами синтеза Аценокумарол............ факторов свертывания крови, зависимых от витамина Варфарин К, антагонистами витамина К, антикоагулянтами для Варфарин Никомед...... приема внутрь (пероральными антикоагулянтами).
Фениндион.............. В зависимости от химической структуры выделяют Этил бискумацетат........ производные монокумарина (варфарин, аценокума рол), дикумарина (этил бискумацетат) и индандиона (фениндион). Другие антикоагулянты непрямого дей ствия (АКНД) в Российской Федерации не зарегистри рованы. Механизм действия и принципы использова ния всех АКНД одинаковы. Предпочтительным АКНД является варфарин;
он наиболее широко используется и лучше всего изучен. Поэтому практические аспекты применения препаратов этой группы будут рассмот рены на примере варфарина.
Механизм действия и фармакологические эффекты АКНД угнетают фермент, преобразующий витамин К в его эпоксидную форму, необходимый для карбокси лирования ряда факторов свертывания крови, образу ющихся в печени (протромбина, VII, IX и X). В резуль тате синтезируются частично декарбоксилированные белки со сниженной коагуляционной активностью. На ряду с этим угнетается карбоксилирование белков С и S, обладающих антикоагулянтными свойствами.
Быстрота наступления эффекта зависит от особен ностей действия АКНД и времени сохранения в крови образовавшихся ранее полноценных факторов свер тывания. T1/2 факторов VII, IX и X составляет 6Ч24 ч, протромбина Ч от примерно 60 до 72 ч. Антикоагу лянтное действие АКНД связывают в основном с уменьшением содержания протромбина. T1/2 белка С составляет около 8 ч, поэтому у больных с дефицитом этого антикоагулянтного белка выраженное снижение его содержания в крови может возникнуть до наступ ления достаточного антитромботического действия АКНД (уменьшения уровня функционирующих фак торов IX, X и II).
Фармакокинетика АКНД быстро и почти полностью всасываются при приеме внутрь и более чем на 90% связываются с белками крови (премущественно с альбумином). Ку Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов мулируются при повторном приеме. Ме Факторы, усиливающие действие АКНД:
таболизируются в печени, неактивные недостаточное поступление витами метаболиты выводятся почками. АКНД на К с пищей (парентеральное пита различаются по фармакологическим ние);
свойствам (табл. 14.9). недостаточная абсорбция витамина К Факторы, определяющие ответ на при в кишечнике (синдром мальабсорб ем АКНД: ции, обструкция желчевыводящих генетические;
путей);
характер основного и сопутствующего лекарственные взаимодействия (угне заболеваний;
тение метаболизма АКНД, угнетение взаимодействие с другими ЛС;
образования витамина К в кишечнике, особенности диеты;
другие механизмы);
неточность лабораторных методов кон генетические особенности (мутация троля (например, при наличии волча пропептида IX фактора свертывания ночного антикоагулянта);
крови);
несоблюдение врачебных рекоменда нарушенный синтез факторов свер ций. тывания крови (заболевание печени);
Факторы, ослабляющие действие АКНД: повышенный катаболизм факторов повышенное поступление витамина К с свертывания крови и витамина К (ги пищей (в том числе в составе пищевых перметаболические состояния Ч лихо добавок);
радка, гипертиреоз).
лекарственные взаимодействия (повы Варфарин обеспечивает наиболее ста шенное связывание в кишечнике, ин бильное антикоагулянтное действие и яв дукция цитохрома Р450 в печени, дру ляется препаратом выбора. В меньшей гие механизмы);
степени это относится к аценокумаролу.
хронический алкоголизм (увеличение Фениндион отличается высокой токсич печеночного клиренса);
ностью, антикоагулянтный эффект этил генетическая резистентность;
бискумацетита неустойчив, поэтому эти снижение катаболизма факторов сверты АКНД по возможности использовать не вания крови и витамина К (гипотиреоз). следует.
Таблица 14.9. Фармакологические свойства антикоагулянтов непрямого действия Показатель Варфарин Аценокумарол Фениндион Этил бискумацетат T1/2, ч1 36Ч42 10 5 2, Способность ++++ +++ ++ + к кумуляции Начало действия2 12Ч72 ч 8Ч10 ч 8Ч10 ч 2Ч3 ч Максимальный 5Ч7 сут 24Ч48 ч 24Ч30 ч 12Ч30 ч эффект Сохранение эффекта 2Ч5 сут 2Ч4 сут 1Ч4 сут 2 сут после отмены Может существенно варьировать у различных больных и у одного и того же больного.
Определеляется по влиянию на МНО, преимущественно отражает уменьшение содержания в кро ви функционирующего фактора VII (T1/2 около 6 ч).
Согласно влиянию на МНО.
Время, в течение которого МНО возвращается к значениям, отмеченным до лечения.
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ больных с дефицитом белка С. Предот Место в терапии вратить его позволяет начало примене ния АКНД с малых доз и одновременное Особенности дозирования назначение гепарина. Вместе с тем ис Непредсказуемость эффекта при исполь пользование гепарина в начале подбора зовании фиксированной дозы, зависи дозы АКНД у больных, не имеющих изве мость действия от множества факторов и стного дефицита белка C или другой связанная с этим изменчивость уровня тромбофилии, считают неоправданным.
антикоагуляции определяют необходи Высокие начальные дозы АКНД не уско мость коагулологического контроля при ряют снижение уровня протромбина, но применении АКНД. при развитии полного антитромботиче Методом контроля эффективности и ского эффекта уровень гипокоагуляции безопасности является международное чаще оказывается чрезмерным (МНО >3).
нормализованное отношение (МНО), оп Поэтому использование нагрузочных ределяемое по формуле: (ударных) доз АКНД не рекомендуется.
МНО = (ПВ больного/среднее нормаль Особенности дозирования АКНД:
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | ... | 22 | Книги, научные публикации