Книги, научные публикации
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ У ПОТРЕБИТЕЛЕЙ ИНЪЕКЦИОННЫХ НАРКОТИКОВ: ...
-- [ Страница 2 ] --60:646 56. Malinchoc M, Kamath PS, Gordon FD, et al. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts.
Hepatology 2000;
31:864 57. Brown RS, Kumar KS, Russo MW, et al. Model for end stage liver dis ease and Child Turcotte Pugh score as predictors of pretransplantation disease severity, posttransplantation outcome, and resource utilization in United Network for Organ Sharing Status 2A Patients. Liver Transplant 2002;
8:278 58. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, et al. A model to predict sur vival in patients with end stage liver disease. Hepatology 2001;
33:464 59. Pagliaro L. MELD: the end of Child Pugh>
36:141 60. Kato Y, Nakata K, Omagari K, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis in Japan. Analysis of infectious hepatitis viruses. Cancer 1994;
74:2234 Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал 61. Di Bisceglie AM. Hepatitis C and hepatocellular carcinoma. Hepatology 1997;
26:34S 38S 62. Yoshida H, Shiratori Y, Moriyama M, et al. Interferon therapy reduces the risk for hepatocelluar carcinoma: national surveillance program of cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan. Ann Intern Med 1999;
131:174 63. El Serag HB. Hepatocellular carcinoma: an epidemiologic view. J Clin Gastroenterol 2002;
35:S72 S 64. Ishikawa T, Ichida T, Yamagiwa S, et al. High viral loads, serum alanine aminotransferase and gender are predictive factors for the development of hepa tocellular carcinoma from viral compensated liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2001;
16:1274 65. Roudot Thoraval F, Bastie A, Pawlotsky J, Dhumeaux D.
Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis C virus related liver disease: a French survey of 6,664 patients. Hepatology 1997;
26:485 66. Bruno R, Sacchi P, Filice C, Puoti M, Filice G. Hepatocellular carcino ma in HIV infected patients with chronic hepatitis: an emerging issue. J Acquir Immune Defic Syndr 2002;
30:535 67. Izumi N, Asahina Y, Noguchi O, et al. Risk factors for distant recurrence of hepatocellular caricinoma in the liver after complete coagulation by microwave or radiofrequency ablation. Cancer 2001;
91:949 68. Hanazaki K, Wakabayashi M, Sodeyama H, et al. Surgical outcome in cirrhotic patients with hepatitis C related hepatocellular carcinoma.
Hepatogastroenterology 2000;
47:204 69. Weber J. The pathogenesis of HIV 1 infection. Br Med Bull 2001;
58:61 70. Phair J, Munoz A, Detels R, et al. The risk of Pneumocystis carinii pneu monia among men with human immunodeficiency virus type 1. N Engl J Med 1990;
322:161 71. Sepkowitz KA. Opportunistic infections in patients with and patients with out acquired immunodeficiency syndrome. Clin Infect Dis 2002;
34:1098 72. Moylett EH, Shearer WT. HIV: clinical manifestations. J Allergy Clin Immunol 2002;
110:3 73. Telfer P, Sabin C, Devereux H, et al. The progression of HCV associated liver disease in a cohort of haemophilic patients. Br J Haematol 1994;
87:555 74. Thimme R, Bukh J, Spangenberg HC, et al. Viral and immunological determinants of hepatitis C virus clearance, persistence, and disease. Proc Natl Acad Sci USA 2002;
99: 15661 75. Ramratnam B, Bonhoeffer S, Binley J, et al. Rapid production and clear ance of HIV 1 and hepatitis C virus assessed by large volume plasma apheresis.
Lancet 1999;
354:1782 76. Neumann AU, Lam NP, Dahari H, et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon a therapy. Science 1998;
282:103 Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями 77. Neumann AU, Lam NP, Dahari H, et al. Differences in viral dynamics between genotypes 1 and 2 of hepatitis C virus. J Infect Dis 2000;
182:28 78. Little SJ, McLean AR, Spina CA, Richman DD, Havlir DV. Viral dynamics of acute HIV 1 infection. J Exp Med 1999;
190:841 79. Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, et al. Rapid turnover of plasma viri ons and CD4 lymphocytes in HIV 1 infection. Nature 1995;
373:123 80. Appay V, Papagno L, Spina C, et al. Dynamics of T cell responses in HIV infection. J Immunol 2002;
168:3660 81. Wei X, Ghosh SK, Taylor ME, et al. Viral dynamics in human immun odeficiency virus type 1 infection. Nature 1995;
373:117 82. Torriani FJ, Ribeiro RM, Gilbert TL, et al. Early HCV viral dynamics in HIV/HCV infected patients on HCV treatment. Presented at the Ninth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 24 28, 2002;
Seattle, WA.
Abstract
83. Sherman KE, Horn P, Rouster S, et al. HCV RNA kinetic response to PEG interferon and ribavirin in HIV co infected patients. Presented at the Ninth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 24, 2002;
Seattle, WA. Abstract 84. Talal AH, Shata MT, Flynn SM, et al. HCV dynamics in HIV/HCV co infected patients treated with pegylated interferon and ribavirin. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2 5, 2002;
Boston, MA. Abstract 85. Talal AH, Flynn SM, Dorante G, et al. Hepatitis C virus dynamics HIV/HCV co infection in response to daily, high dose interferon a 2a.
Presented at the 52nd Annual Meeting of AASLD. November 9 13, 2001;
Dallas, TX. Abstract 86. Mehal WZ, Azzaroli F, Crispe IN. Immunology of the healthy liver: old questions and new insights. Gastroenterology 2001;
120:250 87. Bertolino P, Trescol Biemont MC, Rabourdin Combe C. Hepatocytes induce functional activation of naive CD8+ T lymphocytes but fail to promote survival. Eur J Immunol 1998;
28:221 88. Maher JJ. Interactions between hepatic stellate cells and the immune sys tem. Semin Liver Dis 2001;
21:417 89. Nuovo GJ, Holly A, Wakely P, Frankel W. Correlation of histology, viral load, and in situ viral detection in hepatic biopsies from patients with liver trans plants secondary to hepatitis C infection. Hum Pathol 2002;
33:277 90. Garson JA, Tuke PW, Makris M, et al. Demonstration of viraemia pat terns in haemophiliacs treated with hepatitis C virus contaminated factor VIII concentrates. Lancet 1990;
336:1022 91. Tremolada F, Casarin C, Tagger A, et al. Antibody to hepatitis C virus in post transfusion hepatitis. Ann Intern Med 1991;
114:277 92. Cramp ME, Rossol S, Chokshi S, et al. Hepatitis C virus specific T cell reactivity during interferon and ribavirin treatment in chronic hepatitis C.
Gastroenterology 2000;
118:346 Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал 93. Gruner NH, Gerlach TJ, Jung M, et al. Association of hepatitis C virus specific CD8+ T cells with viral clearance in acute hepatitis C. J Infect Dis 2000;
181:1528 94. Brown PMJ, Neuman MG. Immunopathogenesis of hepatitis C viral infection: TH1/TH2 responses and the role of cytokines. Clin Biochem 2001;
34:167 95. Abbas AK, Murphy KM, Sher A. Functional diversity of helper T lym phocytes. Nature 1999;
383:787 96. Iredale JP. Hepatic stellate cell behavior during resolution of liver injury.
Semin Liver Dis 2001;
21:427 97. Canchis PW, Davila J, Fiel MI, et al. Characterization of intrahepatic lymphocytes and hepatocytes in HIV/HCV coinfected and HCV mono infect ed individuals. Presented at the Ninth International Meeting on Hepatitis C Virus and Related Viruses. July 7 11, 2002;
San Diego, CA 98. Dragic T. An overview of the determinants of CCR5 and CXCR4 co receptor function. J Gen Virol 2001;
82:1807 99. Clark SJ, Saag MS, Decker WD, et al. High titers of cytopathic virus in plasma of patients with symptomatic primary HIV 1 infection. N Engl J Med 1991;
324:954 100. Mellors JW, Rinaldo CR, Gupta P, et al. Prognosis in HIV 1 infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science 1996;
272:1167 101. Mohri H, Perelson AS, Tung K, et al. Increased turnover of T lympho cytes in HIV 1 infection and its reduction by antiretroviral therapy. J Exp Med 2001;
194:1277 102. Badley AD, Pilon AA, Landay A, Lynch DH. Mechanisms of HIV associated lymphocyte apoptosis. Blood 2000;
96:2 951 103. McHutchison JG, Shad JA, Gordon SC, et al. Predicting response to initial therapy with interferon plus ribavirin in chronic hepatitis C using serum HCV RNA results during therapy. J Viral Hepat 2001;
8:414 104. Housset C, Lamas E, Courgnaud V, et al. Presence of HIV 1 in human parenchymal and non parenchymal liver cells in vivo. J Hepatol 1993;
19:252 105. Cao YZ, Dieterich D, Thomas PA, et al. Identification and quantitation of HIV 1 in the liver of patients with AIDS. AIDS 1992;
6:65 106. Hufert FT, Schmitz J, Schreiber M, et al. Human Kupffer cells infect ed with HIV 1 in vivo. J Acquir Immune Defic Syndr 1993;
6:772 107. Kaplan JE, Masur H, Holmes KK. Guidelines for preventing oppor tunistic infections among HIV infected persons. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;
51:1 108. Thomas DL, Astemborski J, Rai RM, et al. The natural history of hepatitis C virus infection: host, viral, and environmental factors. JAMA 2000;
284:450 Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями 109. Talal AH. Hepatitis C virus in people with HIV infection. Lancet 2002;
360:2088 110. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Management of hepatitis C: 2002 [on line]. June 10 12, 2002, revisions September 12, 2002;
19:1. Available:
consensus.nih.gov/cons/116/091202116cdcstatement.htm;
accessed November 29, 111. Takaki A, Wiese M, Maertens G, et al. Cellular immune responses per sist and humoral responses decrease two decades after recovery from a single source outbreak of hepatitis C. Nat Med 2000;
6:578 112. Thio CL, Nolt KR, Astemborski J, et al. Screening for hepatitis C virus in human immunodeficiency virus infected individuals. J Clin Microbiol 2000;
38:575 113. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chron ic hepatitis C. Hepatology 1996;
24:289 114. The METAVIR Cooperative Study Group. Intraobserver and interob server variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1994;
20:15 115. McHutchison JG, Davis GL, Esteban Mur R, et al. Durability of sus tained virologic response in patients with chronic hepatitis C after treatment with interferon a 2b alone or in combination with ribavirin. Presented at the 52nd Annual Meeting of AASLD. November 9 13, 2001;
Dallas, TX. Abstract 116. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa 2b plus ribavirin compared with interferon alfa 2b plus ribavirin for initial treat ment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;
358:958 117. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Pegterferon Alfa 2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;
347:975 118. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, et al. Treatment of acute hepati tis C with interferon alfa 2b. N Engl J Med 2001;
345:1452 119. Bini EJ, Reid M, Mannix RA, Wu B. Safety and efficacy of interferon alfa 2b and ribavirin combination therapy for the treatment of hepatitis C in patients coinfected with HIV. Presented at the 52nd Annual Meeting of AASLD.
November 9 13, 2001;
Dallas, TX. Abstract 120. Puoti M, Barbara Z, Paolo Q, et al. Human immune deficiency virus (HIV) co infection impairs responsiveness to interferon (IFN) and ribavirin (RBV) combination in patients with chronic hepatitis C: preliminary results of a comparative study. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2 5, 2002;
Boston, MA. Abstract 121. Zylberberg H, Benhamou Y, Lagneaux JL, et al. Safety and efficacy of interferon ribavirin combination therapy in HCV HIV co infected subjects: an early report. Gut 2000;
47:694 Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал 122. Nasti G, Di Gennaro G, Tavio M, et al. Chronic hepatitis C in HIV infection: feasibility and sustained efficacy of therapy with interferon alpha 2b and ribavirin. AIDS 2001;
15: 1783 123. Landau A, Batisse D, Piketty C, et al. Long term efficacy of combina tion therapy with interferon a2b and ribavirin for severe chronic hepatitis C in HIV infected patients. AIDS 2001;
15:2149 124. Sauleda S, Juarez A, Esteban JI, et al. Interferon and ribavirin combina tion therapy for chronic hepatitis C in human immunodeficiency virus infected patients with congenital coagulation disorders. Hepatology 2001;
34:1035 125. Kostman JR, Smith JJ, Giffen CA, Frost KR. Interferon a 2b/ribavirin combination therapy in HIV/HCV co infected persons: results of a multicenter randomized, double blind, controlled trial (American Foundation for AIDS Research Study). Presented at the 52nd Annual Meeting of AASLD. November 9 13, 2001;
Dallas, TX. Abstract 126. Khalili M, Hoffman Terry M, Hassahein TI, et al. Safety and efficacy of 40 kDa peginterferon alfa 2a (Pegasys) in the treatment of patients co infect ed with HIV and HCV: preliminary results from a randomized, multicenter trial.
Presented at the 52nd Annual Meeting of AASLD. November 9 13, 2001;
Dallas, TX. Abstract 127. Hopkins S, Hennessy M, Lyons F, Mulachy F, Bergin C. Treatment of chronic hepatitis c with pegylated interferon and ribavirin in HIV co infected patients. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2 5, 2002;
Boston, MA. Abstract 128. Myers RP, Benhamou Y, Bochet M, et al. Pegylated interferon alfa 2b and ribavirin in HIV/HCV coinfected patients. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2 5, 2002;
Boston, MA. Abstract 129. Perronne C, Carrat F, Banisadr F, et al. ANRS HC02 RIBAVIC: a ran domized controlled trial of pegylated interferon alfa 2b plus ribavirin vs. inter feron alpha 2b plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis C in HIV Co Infected Patients. Presented at the 42nd ICAAC. September 27 30, 2002;
San Diego, CA. Abstract H 130. Chung R, Anderson J, Alston B, et al. A randomized, controlled trial of pegylated interferon alpha 2a with ribavirin vs. interferon alpha 2a with rib avirin for the treatment of chronic HCV in HIV co infection. ACTG A5071.
Presented at the Ninth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 24, 2002;
Seattle, WA. Abstract LB 131. Bekkering FC, Stalgis C, McHutchison JG, Brouwer JT, Perelson AS.
Estimation of early hepatitis C viral clearance in patients receiving daily inter feron and ribavirin therapy using a mathematical model. Hepatology 2001;
33:419 132. Lam NP, Neumann AU, Gretch DR, et al. Dose dependent acute clearance of hepatitis C genotype 1 virus with interferon alfa. Hepatology 1997;
26:226 Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями 133. Buti M, Sanchez Avila F, Lurie Y, et al. Viral kinetics in genotype chronic hepatitis C patients during therapy with 2 different doses of peginterfer on alfa 2b plus ribavirin. Hepatology 2002;
35:930 134. Bekkering FC, Brouwer JT, Schalm SW, Elewaut A. Hepatitis C: viral kinetics. Hepatology 1997;
26:1691 135. Pesce A, Taillan B, Rosenthal E, et al. Opportunistic infections and CD4 lymphocytopenia with interferon treatment in HIV 1 infected patients.
Lancet 1993;
341: 136. Talal AH. Opportunistic infections in HIV infected individuals: hepati tis C virus. Lancet 2002;
360:584 137. Fontaine H, Pol S. Side effects of interferon a in treating hepatitis C virus infection. Transplant Proc 2001;
33:2327 138. Dieterich DT. Treatment of hepatitis C and anemia in human immun odeficiency virus infected patients. J Infect Dis 2002;
185:S128 S 139. Hinrichsen et al. First report on the antiviral efficacy of BILN 2061, a novel oral HCV serine protease inhibitor, in patients with chronic hepatitis C genotype 1. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2 5, 2002;
Boston, MA. Abstract 140. Benhamou Y, Hinrichsen H, Sentjens R, et al. Safety, tolerability and antiviral effect of BILN 2061, a novel HCV serine protease inhibitor, after oral treatment over 2 days in patients with chronic hepatitis C, genotype 1, with advanced liver fibrosis. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD.
November 2 5, 2002;
Boston, MA. Abstract 141. Soler M, McHutchison JG, Kwoh J, et al. Treatment of chronic hepati tis C with ISIS 14803, an antisense oligonucleotide inhibitor of HCV. Effect of target region sequence on antiviral efficacy. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2 5, 2002;
Boston, MA. Abstract 142. Davis GL, Balan V, Sulkowski MS, et al. A phase 1 study to evaluate the pharmacokinetics, safety, and tolerability of escalating doses of a novel recombi nant human albumin interferon fusion protein (albuferon) in subjects with chronic hepatitis C. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD.
November 2 5, 2002;
Boston, MA. Abstract 143. Eren R, Ilan E, Nussbaum O, et al. Development and clinical evalua tion of human monoclonal antibodies for treating HCV infection. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2 5, 2002;
Boston, MA.
Abstract 144. Yenni PG, Hammer SM, Carpenter CCJ, et al. Antiretroviral treatment for adult HIV infection in 2002: updated recommendations of the International AIDS Society Ч USA Panel. JAMA 2002;
288:222 145. The Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection con vened by the Department of Health and Human Services (DHHS). Guidelines Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал for the use of antiretroviral agents in HIV infected adults and adolescents [on line]. February 4, 2002. Available: aidsinfo.nih.gov/guidelines/defaultdbz.asp?id=50;
accessed December 7, 146. Torre D, Tambini R, Cadario F, et al. Evolution of coinfection with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus in patients treated with highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2001;
33:1579 147. Fellay J, Boubaker K, Ledergerber B, et al. Prevalence of adverse events associated with potent antiretroviral treatment: Swiss HIV Cohort Study. Lancet 2001;
358:1322 148. Centers for Disease Control and Prevention. Serious adverse events attributed to nevirapine regimens for postexposure prophylaxis after HIV expo sures worldwide, 1997 2000. Morb Mortal Wkly Rep 2001;
49:1153 149. Randall G, Rice CM. Hepatitis C virus cell culture replication systems:
their potential use for the development of antiviral therapies. Curr Opin Infect Dis 2001;
14:743 Благодарности Мы благодарим Джефа Джонсона (Jeff Johnston), д ров Брюса Шэкмана (Bruce Shackman), Маршалла Глесби (Marshall Glesby) и М. Тарека Шата (M. Tarek Shata) за критическое прочтение этой статьи.
Адрес для получения копии статьи Корреспонденцию и просьбу о получении копии статьи направлять по адресу: Andrew H. Talal, M.D., M.P.H., Weill Medical College of Cornell University, 525 E. 68th Street, Suite A 354, New York, NY 10021.
Электронный адрес: aht2002@med.cornell.edu.
Сокращения ACTG, AIDS Clinical Trials Group - Группа клинических исследований СПИДа;
АРВ - антиретровирусные;
ИМТ - индекс массы тела;
КОИО - клеточно опосредованный иммунный ответ;
ЧТП - ЧайльдЦТуркоттЦПью;
ВКМ - внеклеточный матрикс;
ИФА - иммуноферментный анализ;
КОЛ - конечный ответ на лечение;
ГЭ - геном эквивалент;
ВГС - вирус гепатита С;
ЗКП - звездчатые клетки печени;
ПИН - потребители инъекционных наркотиков;
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями ИНФ интерферон;
МНО - международное нормализованное отношение;
IDSA, Infectious Diseases Society of America - Американское общество инфекционных болезней;
ИТП - иммунная тромбоцитопеническая пурпура;
MAC, Mycobacterium avium комплекс;
МКСЗП - модель конечной стадии заболевания печени;
MHC - главный комплекс гистосовместимости;
NK - естественные киллеры;
NK T - Т клетки - естественные киллеры;
ПЦР - полимеразная цепная реакция;
ПЕГ ИНФ - пегилированный интерферон;
РБВ - рибавирин;
РИБА - рекомбинантный иммуноблоттинг;
ОТ - обратная транскриптаза;
УВО - устойчивый вирусологический ответ;
USPHS, U.S. Public Health Service - Служба здравоохранения США.
Тактика ведения пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ Маурицио Боначини Перевод осуществлен организацией СПИД Фонд Восток Запад (AIDS Foundation East West Ч AFEW) СManagement Issues in Patients Coinfected With Hepatitis C Virus and HIVТ Maurizio Bonacini, MD Источник: The AIDS Reader, 12(1):19 26, 2002.
Краткое содержание и введение Краткое содержание Коинфекция ВИЧ ускоряет прогрессирование гепатита С в продвину тую стадию заболевания печени. Низкий уровень клеток CD4+ может приводить к ложноотрицательным результатам всех диагностических тес тов, за исключением теста на РНК вируса гепатита С (ВГС), который яв ляется золотым стандартом определения вирусной репликации. Перво очередной задачей при лечении пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС, должен быть подбор оптимальной схемы ВААРТ, так как низкий уровень клеток CD4+ ассоциировался с более выраженным фиброзом.
Кроме того, лекарственные средства, использующиеся для лечения гепа тита С, могут понижать уровни клеток CD4+ и гемоглобина. Интерферо ны пролонгированного действия дают надежду на повышение устойчиво го ответа на лечение ВГС инфекции у коинфицированных ВИЧ и ВГС пациентов.
Введение По крайней мере треть пациентов, инфицированных ВИЧ, также ин фицированы вирусом гепатита С (ВГС) из за общих путей передачи этих агентов. Естественное прогрессирование фиброза печени, обусловленное гепатитом С, происходит медленно, однако появляется все больше дан ных о том, что заболевание развивается быстрее у пациентов, коинфици рованных ВИЧ. Более того, некоторые препараты, использующиеся для лечения ВИЧ инфекции, обладают потенциальной гепатотоксичностью, которая может осложнять течение гепатита С [1]. В этой статье обсужда ются три основных положения, отличающих гепатит С у ВИЧ положи тельных и ВИЧ отрицательных пациентов: диагностика, естественное те чение и лечение.
Д р Боначини является помощником профессора клинической медицины отдела гастроэнтерологии и заболеваний печени, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles.
Маурицио Боначини Молекулярные характеристики Структура. ВГС содержит однонитевую РНК длиной 9,4 тыс. основа ний. Анализ нетрансляционной области показывает, что он имеет по крайней мере шесть известных генотипов. Гипервариабельная область (HVR 1) находится в той части вируса, которая кодирует белок оболочки (кодирующая область E2) [2]. Гипервариабельность в данной области су щественно затрудняет развитие эффективного антительного ответа на ан тигены оболочки этого вируса. Это, в свою очередь, снижает шансы на разработку вакцины, поскольку основным общим принципом создания вакцин является повышение содержания нейтрализующих антител против оболочки вируса. Более того, оказалось, что гипервариабельность этой области еще более выражена у пациентов, коинфицированных ВИЧ [2].
Поскольку вирус содержит однонитевую РНК, это приводит к образо ванию длинного полипротеина, требующего протеазы для образования функциональных молекул, из которых может строиться инфекционный вирион. В этом смысле ВГС сходен с ВИЧ. Это сходство дает надежду, что в будущем возможно создание ингибиторов протеазы, активных против ВГС.
Генотипы. Описано шесть генотипов ВГС, сосредоточенных в опреде ленных географических регионах. Самым распространенным является ге нотип 1, вызывающий около 76% случаев в США и Европе (таблица 1).
Генотип 1 подразделяется на тип a (45%) и тип b (29%) [3].
Генотипы 2 и 3 в значительно большей степени отвечают на лечение, но, к сожалению, распространены гораздо меньше, чем генотип 1. Эти ге нотипы не только лучше отвечают на лечение, но и требуют значительно более коротких курсов: 24 недели для генотипов 2 и 3 по сравнению с неделями для генотипа 1 [4].
В прошлом полагали, что генотип 1 вызывает более тяжелое заболева ние - воспаление и цирроз более выражены, гепатоклеточная карцинома (ГКК) и рецидивы после лечения развиваются чаще. В настоящее время доказано, что генотип 1 существует в организме дольше, чем другие гено типы;
таким образом, тяжесть заболевания связана не столько с самим ге нотипом, сколько с продолжительностью болезни. При любом хроничес ком гепатите (В или С), чем дольше продолжительность болезни, тем больше у таких пациентов вероятность ее прогрессирования в более про двинутую стадию или вероятность развития осложнений. Сегодня обще признано, что ни генотип, ни уровень вирусной нагрузки существенно не изменяют естественное течение гепатита С, однако оказывают важное влияние на эффективность лечения [4, 5];
это будет обсуждаться более подробно ниже.
Диагностика Точно установлено, что нагрузка ВГС у ВИЧ положительных пациен тов выше, чем у ВИЧ отрицательных [1, 6]. У некоторых ВИЧ положи Тактика ведения пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ тельных пациентов с отрицательными результатами твердофазного имму ноферментного анализа на ВГС второго поколения (ELISA 2) (5,5% в ис следовании, проведенном в Университете Южной Калифорнии [в даль нейшем ЦУЮК], хотя в некоторых областях достигали 8%) РНК ВГС в сыворотке определяли с помощью полимеразной цепной реакции с об ратной транскриптазой (ОТ ПЦР) [6, 7].
Недавно в УЮК мы сравнили чувствительность ELISA 2, ELISA 3, рекомбинантного иммуноблоттинга (РИБА) и теста на РНК ВГС (Roche Amplicor). Мы обнаружили РНК ВГС в сыворотке шести из 110 пациен тов, у которых результаты на ВГС в ELISA 2 были отрицательными [6].
Результаты ELISA 3 были отрицательными у двоих, а РИБА - у троих из этих шести пациентов. Следовательно, исследование на РНК ВГС с по мощью качественной или количественной ОТ ПЦР показано у ВИЧ по ложительных пациентов, у которых определяются повышенные результа ты функциональных печеночных проб, но отрицательные результаты на ВГС в ELISA (два или три) или РИБА. Таким образом, тест на РНК ВГС является диагностическим стандартом для определения репликации вируса.
Мы обследовали 259 пациентов с гепатитом С, диагностированным с помощью определения антител к ВГС в ELISA 2, из которых 112 были ко инфицированы ВИЧ [6]. Нашей задачей было определение распростра ненности активной ВГС инфекции (критерием являлся определяемый уровень репликации вируса) у ВИЧ положительных пациентов по срав нению с ВИЧ отрицательными. Затем мы разделили каждую группу на две подгруппы: в первую подгруппу вошли пациенты, у которых опреде лялись повышенные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) (выше Ед/л), а во вторую - пациенты с нормальными уровнями этого фермента (таблица 2).
У большинства пациентов обеих групп уровни АЛТ были повышены.
Однако группы отличались в отношении процента пациентов с активной инфекцией (положительные результаты теста Roche Amplicor на РНК ВГС). Из пациентов со смешанной инфекцией и с нормальными уровня ми АЛТ у 79% результаты теста на РНК ВГС были положительными. Из ВИЧ отрицательных пациентов с нормальными уровнями АЛТ только у 50% результаты теста на РНК ВГС были положительными.
Далее наша тактика состояла в определении РНК ВГС у ВИЧ отрица тельных пациентов с гепатитом С, но с нормальными уровнями АЛТ для выяснения, имеется ли у них активная репликация вируса, поскольку у 50% пациентов это явление не наблюдалось. Для тех, у кого нет активно го заболевания, мы предлагаем такую тактику: не лечить и наблюдать один раз в год в течение 2Ц3 лет, чтобы выяснить, действительно ли произошло спонтанное разрешение заболевания (то есть уровень РНК ВГС по прежнему не определяется). С другой стороны, у ВИЧ положительных пациентов с гепатитом С, даже у тех, у кого уровни АЛТ нормальные, существует значительно более выраженная вероятность положительных результатов исследования на РНК ВГС (таблица 2).
Маурицио Боначини Мы также сравнили уровни РНК ВГС в ткани печени, исследуя замо роженные образцы, полученные при биопсии, а также в сыворотке у ВИЧ положительных и ВИЧ отрицательных пациентов с гепатитом С.
Как в сыворотке, так и в печени уровни РНК ВГС были достоверно выше у ВИЧ положительных пациентов с ВГС, чем у пациентов, инфициро ванных только ВГС [8]. Становится ясно, что репликация ВГС достовер но выше у ВИЧ положительных пациентов.
Естественное течение Основным риском у пациентов с гепатитом С является развитие ус тойчивого фиброза и последующего цирроза печени. Однако чрезвычай но трудно прогнозировать, каким будет естественное течение болезни у отдельных пациентов [5].
Одним из путей определения прогрессирования заболевания печени является проведение двух биопсий с интервалом от 2 до 5 лет. Однако Poynard с соавторами [5] разработали уравнение, основанное на результа тах одной биопсии, достоверность которого они подтвердили, проведя вторую биопсию у одной подгруппы пациентов. Шкала фиброза этих авторов содержит значения от 0 баллов (нет фиброза или вообще каких либо признаков рубцевания) до 4 (установленный цирроз). Уравнение выглядит следующим образом:
Стадия фиброза Прогрессирование(стадия/год)= Продолжительность болезни Продолжительность болезни оценивалась как период времени от на иболее вероятного момента заражения, например, дата первого перелива ния или первый год парентерального применения наркотиков. Следова тельно, для пациентов со стадией фиброза 2, применявших инъекцион ные наркотики 20 лет назад, уравнение должно быть 2/20 или 0,1 стадии прогрессирования фиброза в год. У таких пациентов прогрессирование в стадию цирроза можно ожидать после 40 лет (то есть стадия 4/0,1 стадии прогрессирования фиброза в год = 40 лет). В отношении этой большой когорты, включавшей более 2000 пациентов, группа PoynardТа сделала за ключение, что в среднем стадия цирроза будет достигнута через 30 лет.
Следующие параметры ассоциировались с более быстрым прогрессиро ванием: потребление алкоголя больше 50 г/день (около четырех порций ежедневно), возраст в момент инфицирования старше 45 лет и мужской пол. Важно отметить, что ни генотип, ни виремия не влияли на прогрес сирование болезни в этом исследовании.
В следующей работе та же группа французских исследователей обна ружила, что потребление алкоголя и коинфекция ВИЧ являются незави симыми факторами риска прогрессирования в стадию фиброза;
относи тельный риск был примерно одинаковым для этих переменных [9]. Ис Тактика ведения пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ следователи рассчитали, что цирроз должен развиваться у ВИЧ положи тельных пациентов, потребляющих больше 50 г алкоголя в день, в течение 16 лет;
это почти вдвое меньше, чем время, необходимое для развития цирроза у ВИЧ отрицательных и не потребляющих алкоголь пациентов.
Данные приблизительно о 4000 пациентов из регистра по гемофилии Соединенного Королевства однозначно свидетельствуют о влиянии ко инфекции ВИЧ на естественное течение гепатита С [10]. У больных гемо филией риск смерти, обусловленной хроническим заболеванием печени, в 17 раз выше, а риск смерти в связи с ГКК в 5Ц6 раз выше, чем ожидае мый риск в общей популяции. Более того, риск смерти, связанный с хро ническим заболеванием печени, был в пять раз выше у ВИЧ положитель ных, чем у ВИЧ отрицательных больных гемофилией.
Недавно мы суммировали данные о смертности для нашей когорты ВИЧ инфицированных в УЮК. У ВИЧ положительных пациентов боль шая часть смертей (71%) была связана с ВИЧ инфекцией. Из пяти паци ентов, причиной смерти которых было заболевание печени, трое потреб ляли более 50 г алкоголя в день, один умер вследствие гепатотоксическо го эффекта изониазида и у одного была ГКК (неопубликованные данные, январь 2001 г.). В группе пациентов, коинфицированных вирусом гепати та В или С, уровень смертности, ассоциированной с заболеванием пече ни, составил от 30 до 40% от общего числа смертей. Таким образом, забо левание печени является серьезной проблемой у пациентов, коинфици рованных ВИЧ и каким либо вирусом, вызывающим гепатит. Мы долж ны подчеркнуть важность предупреждения повреждения печени путем отказа от потребления алкоголя и лечения вирусного гепатита до того мо мента, пока не произошел переход заболевания печени в продвинутую фазу.
Вирусный гепатит Ч не единственная проблема, связанная с заболева нием печени у пациентов, инфицированных ВИЧ. Могут наблюдаться оппортунистические инфекции, такие новообразования, как лимфома и саркома Капоши, а также заболевания желчных путей, но, к счастью, те перь, в результате применения новых схем антиретровирусной терапии, они встречаются редко.
Гепатотоксичность Некоторые факторы ассоциируются с риском гепатотоксичности, обусловленной приемом лекарственных препаратов у ВИЧ положитель ных пациентов: женский пол, ожирение, уже имеющееся заболевание пе чени, возраст старше 50 лет, алкоголизм, лекарственные взаимодействия и генетическая предрасположенность. К сожалению, оказалось, что гепа тотоксичность, которая раньше была связана в основном с приемом та ких противомикробных средств, как сульфаниламиды и оксациллин, рас пространена даже более широко при приеме многих из новых антиретро вирусных агентов [11].
Маурицио Боначини Некоторые исследователи изучали риск гепатотоксичности, обуслов ленной ВААРТ, у пациентов с гепатитом B или C. Sulkowski и соавторы [12] оценивали распространенность гепатотоксичности при использова нии различных схем ВААРТ у 298 пациентов, у половины из которых был гепатит С. В процессе применения ВААРТ гепатотоксичность развива лась у 10% пациентов. Применение ритонавира ассоциировалось с досто верно более высокой частотой гепатотоксичности (30%). Только у паци ентов, получавших схемы лечения без ритонавира, исследователям уда лось подтвердить связь между гепатитом С и повышенной гепатотоксич ностью.
С другой стороны, Saves и соавторы [13] обнаружили, что гепатит С ас социировался с повышенным риском гепатотоксичности при всех схемах ВААРТ, вне зависимости от того, входил ли в эти схемы ритонавир. Груп па итальянских исследователей обнаружила, что гепатит С или В ассоци ировался с повышением частоты побочных эффектов как со стороны пе чени, так и со стороны других органов и систем организма [14]. Кроме то го, ВААРТ предъявлялись обвинения в индуцировании повреждений, обусловленных лиммунным восстановлением, поскольку повышение уровней трансаминаз наблюдалось при повышении уровня CD4+ [1]. В целях безопасности следует сказать, что у пациентов, получающих ВААРТ, исследование уровня сывороточных трансаминаз необходимо проводить во время каждого посещения врача, у которого они наблюда ются по поводу ВИЧ инфекции [1, 11]. Однако длительные наблюдения показали, что ВААРТ обладает преимуществами у коинфицированных пациентов [15, 16].
Вакцинация У пациентов с циррозом, у которых развивается острый гепатит, инду цированный либо вирусом, либо потреблением наркотиков, имеется вы сокий риск смерти от острой печеночной недостаточности. Поскольку острый гепатит А или гепатит В вызывают острые повреждения печени, пациентам с хроническим гепатитом рекомендуется вакцинация от этих инфекций. С учетом частоты вовлечения печени при ВИЧ инфекции эта рекомендация должна распространяться на всех подозрительных в этом отношении ВИЧ положительных пациентов.
В общей популяции вакцина против гепатита A обеспечивает ответ ан тител у 90% вакцинированных по сравнению только приблизительно с 75% у ВИЧ положительных пациентов [17, 18];
однако такая частота от вета оправдывает вакцинацию. Наличие антител к вирусу гепатита А не обходимо оценивать перед вакцинацией;
если результат положительный, у пациента уже имеется приобретенный иммунитет против гепатита А и вакцинировать его нецелесообразно.
С другой стороны, три дозы вакцины против гепатита В обеспечивают ответ антител только у 50% ВИЧ положительных пациентов [19]. Однако у половины из этих не реагирующих на вакцинацию пациентов ответ ан Тактика ведения пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ тител формируется после получения трех дополнительных доз вакцины.
Следовательно, у тех, кто ранее не подвергался воздействию вируса, вак цинация оправдана. И опять наличие антител к ВГВ необходимо опреде лять до вакцинации, в частности, потому, что большинство мужчин гомо сексуалистов и потребителей инъекционных наркотиков уже инфициро ваны вирусом гепатита В.
Тактика лечения Главный спорный вопрос при лечении коинфицированных ВИЧ и ВГС пациентов: что лечить сначала [1]? Существуют неоспоримые дока зательства того, что уровень клеток CD4+ обратно пропорционален сте пени развития цирроза [1]. Мы обнаружили, что у пациентов с числом клеток CD4+ ниже 500 на мл фиброз печени прогрессирует быстрее [20].
Учитывая это, как мне кажется, необходимость лечить сначала ВИЧ ин фекцию не вызывает сомнений. Это даст шанс стабилизировать состоя ние пациента и оптимизировать число клеток CD4+. Последнее обстоя тельство может помочь остановить прогрессирование гепатита С. С дру гой стороны, теоретически интерферон может снижать число перифери ческих клеток CD4+.
Монотерапия. Сначала монотерапия интерфероном была единствен ным методом лечения пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС. Объединен ные данные нескольких исследований (всего 198 пациентов) показали, что устойчивая нормализация АЛТ наблюдалась примерно у 24% пациен тов, что было сравнимо с частотой нормализации биохимических показа телей у пациентов без ВИЧ инфекции [1]. Однако эти исследования не были контролируемыми, и скорее всего в исследование включали паци ентов, которые были более надежны в плане соблюдения режима лечения и имели более благоприятный прогноз. Фактически у всех пациентов число клеток CD4+ превышало 150 на мл и больше 90% пациентов могли закончить курс лечения.
Рибавирин и интерферон альфа 2b. Результаты лечения улучшились после внедрения комбинированной терапии. Однако данных о лечении ВИЧ положительных пациентов рибавирином (Rebetron) и интерферо ном альфа 2b мало.
Результаты двух больших исследований эффективности интерферона рибавирина были опубликованы в 2001 году (таблица 3) [21,22]. В первом из них, проведенном в Испании, сравнивали схемы с добавлением интер ферона и без него. Во втором, проведенном в США, сравнивали назначе ние рибавирина в начале курса лечения с более поздним. В обеих работах был обнаружен более низкий вирусологический ответ, чем обычно сооб щалось для ВИЧ отрицательных пациентов, несмотря на то, что в первой работе процент инфицирования более благоприятными генотипами был высокий [21]. Устойчивым вирусологическим ответом (УВО) счита лось отсутствие определяемого количества РНК ВГС через шесть месяцев после завершения лечения. Интересно, что Perez Olmeda и соавторы [21] Маурицио Боначини показали, что РНК ВГС у пациентов с УВО не определялась уже через один месяц. Вероятность УВО у пациентов, у которых РНК ВГС продол жала определяться, была очень мала, и продолжение лечения вряд ли имело смысл. Низкая частота полного прохождения курса лечения в ис следовании, проведенном в США, свидетельствует о недооценке важнос ти соблюдения режима лечения для эффективной терапии ВГС инфек ции [20].
Рассматривалась возможность взаимодействия рибавирина с продук тами метаболизма зидовудина, однако доказательств этому получено не было. Как правило, не обнаруживалось значимых изменений в уровне на грузки ВИЧ или числе клеток CD4+ при использовании для лечения ВГС инфекции комбинации интерферонЦрибавирин [19, 20].
Пегинтерферон альфа 2b. В настоящее время для лечения гепатита С имеется один препарат пегилированного интерферона (пегинтерферон альфа 2b, Peg Intron). Ожидается, что еще один препарат (пегинтерферон альфа 2a, PEGASYS) станет доступным в недалеком будущем. Добавле ние остатка полиэтиленгликоля к молекуле интерферона повышает про должительность полужизни препарата, поэтому его можно вводить один раз в неделю вместо трех.
Pockros и соавторы [23] продемонстрировали, что частота УВО при использовании обычного интерферона составила 17% у пациентов с минимально выраженным фиброзом по сравнению с 6% у пациентов с циррозом. Частота УВО при использовании пегилированного интер ферона альфа 2а составила 35% у пациентов с минимальным уровнем фиброза и 30% Ч у пациентов с циррозом. Следовательно, пегилирован ный интерферон альфа 2а обладает преимуществом перед обычным ин терфероном у всех пациентов, включая пациентов с более продвинутой стадией болезни. Эти данные изменяют подход к терапии пациентов с компенсированным циррозом, которые теперь могут считаться хороши ми кандидатами на проведение лечения.
Manns и соавторы [24] провели рандомизированное исследование с участием впервые леченых интерфероном 1530 больных хроническим ге патитом С. Для лечения использовали три схемы: интерферон альфа 2b ( млн МЕ подкожно три раза в неделю) с рибавирином (1000Ц1200 мг в день перорально);
пегинтерферон альфа 2b (1,5 мг на кг массы тела один раз в неделю) с рибавирином (800 мг в день) или пегинтерферон альфа 2b (1,5 мг на кг массы тела один раз в неделю в течение четырех недель, а за тем 0,5 мг на кг один раз в неделю) с рибавирином (1000Ц1200 мг в день) в течение 48 недель. УВО был достоверно выше в группе пациентов, по лучавших более высокие дозировки пегинтерферона альфа 2b (274 из пациентов, 54%), по сравнению с пациентами, получавшими более низ кие дозировки этого препарата (244 из 514 пациентов, 47%), или с паци ентами из группы получавших интерферон (235 из 505 пациентов, 47%).
Частота УВО среди пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2 или 3, во всех группах составила приблизительно 80%, хотя даже у пациентов, Тактика ведения пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ инфицированных ВГС генотипа 1, частота УВО впечатляла: 42%, 34% и 33% соответственно для трех групп.
Недостатком пегинтерферона альфа 2b является то, что он повышает нейтропению. В исследовании, проведенном группой MannsТа [24], ней тропения значительно чаще наблюдалась в группе 2, получавшей высокие дозы пегинтерферона альфа 2b: 22% по сравнению с 9% в группе 1 (ин терферон альфа 2b) и 15% в группе 3 (умеренные дозы пегинтерферона).
Еще одна важная особенность этого исследования: оптимальной дози ровкой рибавирина была дозировка, превышающая 10,6 мг/кг/день, а не принятые на сегодняшний день стандартные дозировки (от 1000 до мг в день). Рибавирин также снижал уровень гемоглобина на 2Ц3 г/дл, вызывая анемию, развитие которой у ВИЧ инфицированных пациентов допускать было нельзя. Такое действие рибавирина часто вынуждало сни жать его дозировку.
Для решения проблемы Wasserman и соавторы [25] недавно провели рандомизированное контролируемое испытание с участием 37 пациентов с гепатитом С, 21 из которых дополнительно к рибавирину назначали 40 000 ед. эритропоэтина (ЭПО) в неделю в надежде не допустить разви тия анемии. Гемоглобин падал в среднем до 11,2 г/дл через 24 недели лечения. В группе получавших ЭПО уровень гемоглобина поднимался приблизительно до 14 г/дл к шестой неделе, хотя у пациентов контроль ной группы он оставался пониженным. Более того, средняя доза рибавирина была снижена только на 17 мг/день в группе получавших ЭПО, по сравнению с контрольной группой, в которой доза была снижена почти на 300 мг/день. Это может быть причиной успеха или его отсутствия при лечении ВГС инфекции.
Резюме Коинфекция ВИЧ изменяет естественное течение гепатита С, ускоряя прогрессирование заболевания печени. Новые диагностические методы облегчают выявление гепатита С у ВИЧ положительных пациентов. Та кие профилактические мероприятия, как отказ от потребления алкоголя и вакцинация против гепатита А и гепатита В, направлены на минимиза цию влияния заболевания печени на выживаемость. Лечение должно быть направлено прежде всего против ВИЧ инфекции, а затем против ВГС инфекции. И наконец, новые препараты (пегилированный интер ферон) и схемы лечения (18 месяцев по сравнению с 12 месяцами) дают надежду на достижение устойчивого вирусологического ответа у больше го числа пациентов.
Маурицио Боначини Таблицы Частота встречаемости генотипов вируса гепатита С в Соединенных Штатах Генотип Заболеваемость (%) 1 1a 1b 1a и 1b 2 3 4 1* Несколько Неопределенный 0, 6 0 [Ж] * Генотип 4 обнаружен в основном у пациентов - выходцев из стран Сред него Востока.
Ж Генотип 6 обнаружен почти исключительно в Азии или у пациентов азиат ского происхождения.
На основе данных Lau JY et al. Ann Intern Med. 1996. [3] Тактика ведения пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ Распространенность активной ВГС инфекции у ВИЧ положительных пациентов по сравнению с ВИЧ отрицательными ВИЧ ВГС (n = 112) Только ВГС (n = 147) АЛТ 40 АЛТ 40 АЛТ > 40 АЛТ > МЕ/л МЕ/л МЕ/л МЕ/л Пациенты 19 93 28 РНК ВГС - 15 (79) 87 (94) 14 (50) 98 (82) положит. (%) АЛТ, аланинаминотрансфераза Адаптировано из Bonacini M et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001.[6] Сравнение результатов двух недавно проведенных исследований комбинации интерферон рибавирин у пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС Переменная Исследование, прове Исследование, прове денное в Испании [21] денное в США [22] Пациенты (N) 111 Мужчины 82% 79% Число клеток CD4+ > 350/мкл 504/мкл (медиана) ВГС генотипа 1 45% 73% Завершение лечения 44% РНК - отрицат. 26% ВГС инфекции Устойчивый вирусоло 27% НД гический ответ Раннее прерывание ле 14% 54% чения НД Ч нет данных Маурицио Боначини Библиография 1. Bonacini M, Puoti M. Hepatitis C in patients with human immunodefi ciency virus infection: diagnosis, natural history, meta analysis of sexual and ver tical transmission, and therapeutic issues. Arch Intern Med. 2000;
160:3365 3373.
2. Sherman KE, Andreatta C, OТBrien J, et al. Hepatitis C in human immun odeficiency virus coinfected patients: increased variability in the hypervariable envelope coding domain. Hepatology. 1996;
23:688 694.
3. Lau JY, Davis GL, Prescott LE, et al. Distribution of hepatitis C virus genotypes determined by line probe assay in patients with chronic hepatitis C seenat tertiary referral centers in the United States. Hepatitis Interventional Therapy Group. Ann InternMed. 1996;
124:868 876.
4. Liang TJ. Combination therapy for hepatitis C infection. N Engl J Med.
1998;
339:1549 1550.
5. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progres sion in patients with chronic hepatitis C. Lancet. 1997;
349:825 832.
6. Bonacini M, Lin HJ, Hollinger FB. Effect of coexisting HIV 1 infection on the diagnosis and evaluation of hepatitis C virus. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001;
26:340 344.
7. Dieterich DT, Purow JM, Rajapaksa R. Activity of combination therapy with interferon alfa 2b plus ribavirin in chronic hepatitis C patients co infected with HIV. Semin Liver Dis. 1999;
19(suppl 1):87 94.
8. Bonacini M, Govindarajan S, Blatt LM, et al. Patients co infected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus demonstrate higher levels of hepatic HCV RNA. J Viral Hepat. 1999;
5:203 208.
9. Pol S, Lamorthe B, Thi NT, et al. Retrospective analysis of the impact of HIV infection and alcohol use on chronic hepatitis C in a large cohort of drug users. J Hepatol. 1998;
28:945 950.
10. Darby SC, Ewart DW, Giangrande PL, et al. Mortality from liver cancer and liver disease in haemophilic men and boys in UK given blood products con taminated with hepatitis C. UK Haemophilia Centre DirectorsТ Organisation.
Lancet. 1997;
350:1425 1431.
11. Nunez M, Lana R, Mendoza JL, et al. Risk factors for severe hepatic injury after introduction of highly active antiretroviral therapy. J AcquirImmune Defic Syndr. 2001;
27:426 431.
12. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunode ficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA.
2000;
283:2526 2527.
13. Saves M, Vandentorren S, Daucourt V, et al. Severe hepatic cytolysis:
incidence and risk factors in patients treated by antiretroviral combinations.
Aquitaine cohort, France, 1996 1998. AIDS. 1999;
13:F115 F121.
14. Bonfanti P, Valsecchi L, Parazzini F, et al. Incidence of adverse reactions in HIV patients treated with protease inhibitors: a cohort study. Coordinamento Тактика ведения пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ Italiano Studio Allergia e Infezione da HIV (CISAI) Group. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000;
23:236 245.
15. Benhamou Y, Dimartino V, Bochet M, et al. Factors affecting liver fibro sis in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients:
impact of protease inhibitor therapy. Hepatology. 2001;
34:283 287.
16. Qurishi N, Kreuzberg C, Voigt E, et al. Effect of HAART on liver related mortality in HIV/HCV coinfected patients [abstract]. Hepatology.
2001;
34:1027A. Abstract 1027.
17. Kemper C, Haubrich R, Frank I, et al. The safety and immunogenicity of hepatitis A vaccine (Havrix) in HIV+ patients: a double blind, randomized, placebo controlled trial. In: Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections;
February 4 8, 2001;
Chicago.
Abstract 558.
18. Daly P. Hepatitis C and the British Columbia experience with hepatitis A vaccination. J Viral Hepat. 2000;
7(suppl 1):23 25.
19. Bonacini M. Hepatobiliary complications in patients with human immunodeficiency virus infection. Am J Med. 1992;
92:404 411.
20. Puoti M, Bonacini M, Spinetti A, et al. Liver fibrosis progression is relat ed to CD4 cell depletion in patients coinfected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. J Infect Dis. 2001;
183:134 137.
21. Perez Olmeda M, Romero M, Asensi V, et al. Efficacy and safety of com bination therapy with interferon plus ribavirin in HIV infected patients with chronic hepatitis [abstract]. Hepatology. 2001;
34:332A. Abstract 641.
22. Kostman J, Smith J, Giffen C, et al. Interferon alfa 2b/ribavirin combi nation therapy in HIV/HCV co infected persons: results of a multicenter ran domized double blind controlled trial [abstract]. Hepatology. 2001;
34:330A.
Abstract 634.
23. Pockros P, Heathcote J, Schiffman ML, et al. Efficacy of pegylated inter feron alfa 2a (PEGASYS) in randomized trials of patients with chronic hepati tis C, with and without cirrhosis: correlation of virological responses with base line histology and genotype [abstract]. Hepatology. 2000;
32:442A. Abstract 1131.
24. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa 2b plus ribavirin compared with interferon alfa 2b plus ribavirin for initial treat ment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet. 2001;
358:958 965.
25. Wasserman R, Brau N, Hassanein TA, et al. Once weekly epoietin alfa increases hemoglobin and decreases RBV discontinuation among HCV patients who develop anemia on RBV/INF therapy [abstract]. Hepatology. 2000;
32:368A.
Abstract 833.
Маурицио Боначини Комментарий редактора The AIDS Reader Дуглас Т. Дитрих (Douglas T. Dieterich, MD), Руководитель отделения гас троэнтерологии и гепатологии, Cabrini Medical Center, Associate Professor of Medicine, New York University School of Medicine, New York) Лечение гепатита С при ВИЧ инфекции. Где еще остаются противоре чия? Обзорная статья д ра Боначини является хорошим примером, отра жающим состояние вопроса о лечении гепатита в эру ВИЧ инфекции. В течение многих лет вокруг этой темы бурлили противоположные мнения.
Никто не лечил гепатит С у ВИЧ инфицированных пациентов до появле ния ингибиторов протеазы (ИП), так как перспективы выживаемости больных в связи с ВИЧ инфекцией были мрачными. Затем никто не ле чил гепатит С у ВИЧ инфицированных пациентов из за боязни токсич ности интерферона, его влияния на качество жизни и низкой частоты от вета на лечение. Очередные опасения были связаны с токсичностью ри бавирина, опасения во многом теоретические, поскольку существовала вероятность его взаимодействия с метаболитами зидовудина и ставудина.
Все эти опасения имели разумные основания и использовались разум ными людьми в качестве аргументов. Это привело к тому, что большин ство клиницистов не назначали лечение гепатита С своим пациентам с ВИЧ инфекцией. Однако появляется все больше доказательств, что гепа тит С - это погребальный звон по нашим пациентам. В медицинской ли тературе появляется ве болше статей, демонстрирующих рост смертности среди ВИЧ инфицированных пациентов, обусловленный заболеванием печени и гепатитом С [1]. Стало ясно и больше не вызывало дебатов, что прогрессирование гепатита С ускоряется у пациентов с ВИЧ инфекцией.
И вот представители Службы общественного здоровья США (US Public Health Service) и Американского общества инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America) собрались вместе в 1999 году и за явили, что гепатит С является оппортунистической инфекцией [2].
Следующим, вызывающим противоречивые мнения, вопросом был вопрос о влиянии инфекции, вызванной вирусом гепатита С, (ВГС) на те чение ВИЧ инфекции. В небольших работах эта проблема обсуждалась серьезно, и большинство исследователей сошлись во мнении, что никак не влияет. Тогда зачем лечить? В прошлогоднем когортном исследовании, проведенном в Швейцарии (Swiss Cohort Study), в этом вопросе была по ставлена точка. В этом исследовании участвовали 3000 ВИЧ инфициро ванных пациентов, из которых больше 1000 были коинфицированы ВГС.
Статистика была очевидной: прогрессирование до стадии СПИДа или смерть наблюдались значительно чаще среди пациентов, инфицирован ных одновременно ВГС и ВИЧ по сравнению с ВИЧ инфицированными пациентами без гепатита С. Кроме того, число клеток CD4+ у пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ оставалось в целом на 50 клеток в мл ниже да же через 36 месяцев после начала антиретровирусной терапии [3]. По скольку в исследовании участвовало большое число пациентов, эта рабо Тактика ведения пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ та положила конец сомнениям относительно влияния ВГС на ВИЧ ин фекцию: гепатит С ускоряет течение ВИЧ инфекции.
И наконец, оставался нерешенным вопрос, вызывает ли гепатит С по вышение гепатотоксичности, вынуждая прервать лечение пациентов, по лучающих ВААРТ. В недавно опубликованном исследовании с участием 222 ВИЧ инфицированных пациентов, получающих ВААРТ, прогности ческие факторы развития гепатотоксичности оценивали в подгруппах па циентов, одновременно инфицированных ВГС, вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита D. Анализ показал, что общая частота токсичности составила 9% для схем с использованием ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) и 10% для схем с использованием ИП [4]. К независимым прогностическим факторам гепатотоксичности отно сились: инфекция, вызванная ВГС, пожилой возраст и алкогольная зави симость.
Очевидно, что гепатит С способствует развитию гепатотоксичности.
Сложность ситуации в том, что гепатотоксичность ассоциируется с тремя классами антиретровирусных препаратов и развивается с участием раз личных механизмов. В основе гепатотоксичности нуклеозидных ингиби торов обратной транскриптазы (НИОТ) лежит в основном токсичность в отношении митохондрий, которая может приводить к гиперлактатемии и молочнокислому ацидозу. Токсичность такого рода чаще ассоциируется со ставудином (без или с диданозином), чем со схемами на основе зидо вудина [5]. Однако все нуклеозиды способны вызывать митохондриальную токсичность. Печень является главным органом, в котором происходит метаболизм лактата, и я решительно утверждаю, что у пациентов с нару шенной функцией печени в связи с гепатитом С риск гиперлактатемии и молочнокислого ацидоза значительно повышен. Это обстоятельство не обходимо иметь в виду при наблюдении за ВИЧ инфицированными па циентами с повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), независимо от того, коинфицированы они ВГС или нет. Нельзя терять бдительность, особенно при коинфекции ВГС и ВИЧ, поддаваясь ложному ощущению, что все случаи повышения АЛТ и АСТ вызваны гепатитом С. Повышенные уровни АЛТ и АСТ явля ются показателями митохондриальной токсичности и молочнокислого ацидоза. В отношении НИОТ ответ однозначен: гепатит С может способ ствовать повышению токсичности этих препаратов.
Нет больших сомнений и в отношении ИП. Все они могут быть гепа тотоксичными, но ритонавир, по видимому, в наибольшей степени, ско рее всего из за его способности подавлять систему P 450 [6]. Наличие ге патита С может ухудшать ситуацию, и я считаю, что скорее всего гепато токсичность связана с более высокой нагрузкой лекарственными препа ратами у пациентов с ВГС инфекцией. Это еще требует доказательств, но совершенно очевидно, что необходимы исследования, позволяющие контролировать терапевтические уровни лекарственных средств.
Больше сомнений вызывает вопрос о гепатотоксичности, связанной с ННИОТ. В недавно проведенном в Африке исследовании показана зна Маурицио Боначини чительно более выраженная гепатотоксичность при применении невира пина, чем эфавиренца [7]. В этом исследовании участвовали главным об разом африканские женщины черной расы, у которых число клеток CD4+ было выше 350 на мл, то есть группа, в которой вероятность разви тия обусловленной невирапином гепатотоксичности особенно велика.
Другое исследование было проведено в городской клинике по лечению ВИЧ инфекции в Балтиморе, в котором примерно 50% участников были афро американцами и примерно 50% были одновременно коинфициро ваны ВГС. Большая частота гепатотоксичности наблюдалась среди паци ентов, получавших лечение по схеме, содержащей невирапин, по сравне нию с получавшими лечение по схеме на основе эфавиренца [8]. С другой стороны, недавно проведенный обширный ретроспективный анализ, в который были включены 10 000 взрослых пациентов из 21 группы, входя щей в клинические исследования СПИДа, показал, что использование невирапина, как и использование эфавиренца, сопровождалось сходной частотой гепатотоксичности и последующего прерывания лечения[9].
В другом исследовании гепатотоксического действия невирапина об наружено, что некоторые факторы риска, включая исходное число клеток CD4+ как минимум 350 на мл, повышенные исходные уровни АЛТ и АСТ и особенно коинфицирование ВГВ или ВГС, увеличивали частоту небла гоприятного воздействия на печень в клинических испытаниях этого пре парата [10]. Кроме того, еще в одном недавно проведенном исследовании обнаружено, что продолжительность антиретровирусной терапии (кото рая ассоциировалась с митохондриальной токсичностью НИОТ, липоди строфией и липоатрофией), ВГС инфекция и повышенный исходный уровень АЛТ ассоциировались с гепатотоксичностью невирапина во вре мя девятимесячного курса лечения [11]. Использованный в этой работе одновариантный анализ также показал, что факторы, ассоциированные с гепатотоксичностью, включали применение ставудина (относительный риск 2,29) и зидовудина (относительный риск 0,4). Вместе эти данные мо гут означать, что отдаленная токсичность невирапина с большей вероят ностью может быть связана с митохондриальной токсичностью, наблюда ющейся при применении зидовудина, а не невирапина per se. В другом исследовании, проведенном в Европе и включавшем более 1000 пациен тов, выявлена относительно низкая частота (7,9%) гепатотоксичности. К независимым факторам риска развития гепатотоксичности относились повышенные исходные уровни АСТ и АЛТ и наличие гепатита В или С. В этом исследовании гепатотоксичность с меньшей вероятностью развива лась у пациентов, получавших лечение по схемам, содержащим ставудин, чем у тех, кто получал зидовудин [12].
Виды отдаленной токсичности невирапина, описанные выше, необхо димо отличать от реакции гиперчувствительности замедленного типа, ко торая наблюдается в первые 6 8 недель после начала лечения этим препа ратом. Отдаленная токсичность, особенно если она связана с ННИОТ, бу дет усиливаться при наличии ВГС инфекции, тогда как в отношении ре акции гиперчувствительности этого скорее всего не произойдет. Во всех Тактика ведения пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ случаях было очевидно, что гепатотоксичность эфавиренца проявляется по крайней мере вдвое чаще у пациентов, инфицированных ВГС. И на конец, недавно проведенное нашей группой в Нью Йорке сравнение всех трех доступных ННИОТ показало большую частоту гепатотоксичности среди коинфицированных ВГВ и ВГС пациентов, но не выявило разли чий в частоте гепатотоксичности среди пациентов, получавших невира пин, эфавиренц или делавирдин [13].
К чему же мы пришли? Первый вывод. Гепатит С, как и гепатит В, по вышает риск развития гепатотоксичности при применении всех антирет ровирусных препаратов, использующихся для лечения ВИЧ инфекции.
Из этого вывода должно следовать заключение, что лечение гепатита С скорее всего поможет избежать развития гепатотоксичности. Во вторых, в общем, риск развития гепатотоксичности при применении ННИОТ одинаковый, но с некоторыми нюансами, которые необходимо учиты вать, принимая решение о назначении антиретровирусной терапии. В бу дущем в этом может помочь контроль терапевтических уровней ННИОТ и ИП, особенно у пациентов с заболеванием печени.
Появившийся недавно пегилированный интерферон альфа 2b (в соче тании с рибавирином) облегчает принятие решения о лечении, посколь ку этот препарат обладает большей эффективностью и его применение сопровождается значительно меньшим числом побочных эффектов.
Имеется не слишком много данных относительно использования пегили рованного интерферона альфа 2b у ВИЧ инфицированных пациентов, хотя скоро начнутся испытания этого препарата у пациентов с устойчи вой к лечению ВИЧ инфекцией. Другой пегилированный препарат - пе гинтерферон альфа 2а должен получить одобрение в США в течение 2002 года. Более 1000 пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС, участ вуют в настоящее время в клинических испытаниях пегинтерферона аль фа 2а, и данные о результатах лечения, полученные в этих испытаних, бу дут экстраординарными. Мы с нетерпением ждем результатов.
Остаются два спорных момента. Первый. Важно не то, нужно ли ле чить гепатит С у ВИЧ инфицированных пациентов, а то, будет ли лече ние гепатита С снижать гепатотоксичность антиретровирусных препара тов, использующихся для лечения ВИЧ инфекции. Этот вопрос действи тельно нуждается в изучении, и я твердо убежден, что в ближайшее время такие исследования будут проведены. Вторым вопросом является вопрос о том, кто должен лечить пациентов, коинфицированных ВГС. Лечение гепатита долгое время было сосредоточено в руках инфекционистов или гепатологов. Большинство гепатологов имеют лишь отдаленное пред ставление о ВИЧ инфекции, и не все они хорошо знакомы с токсичнос тью всех 16 одобренных к применению антиретровирусных препаратов. Я считаю, что теми, кто возьмет на себя ответственность за оказание посто янной, ежедневной помощи таким пациентам, должны стать специалис ты в области лечения ВИЧ инфекции, которые овладеют тактикой лече ния гепатита С и будут всегда в курсе современных достижений в этой об ласти. Рядом со специалистами по ВИЧ инфекции должны быть гепато Маурицио Боначини логи, не участвующие каждодневно в принятии решений относительно лечения, но которые могут помочь в решении серьезных вопросов, свя занных с заболеваниями печени, и при необходимости провести биопсию или эндоскопию. Врач, который лечит ВИЧ инфекцию, в большей степе ни, чем гепатолог, подготовлен к оказанию помощи при развитии ослож нений у ВИЧ инфицированных пациентов, например, используя эритро поэтин и филграстим для лечения цитопении, вероятность развития ко торой велика. Это особенно важно для успешного лечения ВИЧ инфици рованных пациентов. И самое главное. Гепатит С - это оппортунистиче ская инфекция, которую мы не только можем лечить, но можем и выле чить. Лечение гепатита С дает надежду на более благоприятный исход как для ВИЧ инфицированных пациентов, так и для пациентов, инфициро ванных ВГС.
Библиография 1. Bica I, McGovern B, Dhar R. Increasing mortality due to end stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis. 2001;
32:492 497.
2. Centers for Disease Control and Prevention. 1999 USPHS/IDSA guide lines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus. MMWR. 1999;
48(RR10):1 59.
3. Greub G, Ledergerber B, Battegay M, et al. Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV 1 and hepatitis C virus coinfection: the Swiss Cohort Study. Lancet. 2000;
356: 1805.
4. Nunez M, Lana R, Mendoza JL, et al. Risk factors for severe hepatic injury after introduction of highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001;
27:426 431.
5. Boubaker K, Flepp M, Sudre P, et al. Hyperlactatemia and antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort Study. Clin Infect Dis. 2001;
33:1931 1937.
6. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunode ficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA.
2000;
283:74 80.
7. Bartlett J. Severe liver toxicity in patients receiving two nucleoside ana logues and a NNRTI. In: Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections;
February 4 8, 2001;
Chicago.
Abstract 19.
8. Sulkowski M, Mehta S, Thomas D, Moore R. Hepatotoxicity associated with NNRTI use: role of drugs and chronic viral hepatitis. In: Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections;
February 4 8, 2001;
Chicago. Abstract 618.
9. Reisler R, Liou S, Servoss J, et al. Incidence of hepatotoxicity and mor tality in 21 adult antiretroviral treatment trials. In: Program and abstracts of the Тактика ведения пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ 1st International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis and Treatment;
July 8 11, 2001;
Buenos Aires. Abstract 43.
10. Dieterich D, Stern J, Robinson P, et al. Analyses of four key clinical tri als to assess the risk of hepatotoxicity with nevirapine: correlation with CD4+ levels, hepatitis B & C seropositivity, and baseline liver functions tests. In:
Program and abstracts of the 1st International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis and Treatment;
July 8 11, 2001;
Buenos Aires. Abstract 44.
11. Martinez E, Blanco JL, Arnaiz JA, et al. Hepatotoxicity in HIV 1 infect ed patients receiving nevirapine containing antiretroviral therapy. AIDS.
2001;
15:1261 1268.
12. Monforte A, Bugarini R, Pezzotti P, et al. Low frequency of severe hepa toxicity and association with HCV coinfection in HIV positive patients treated with HAART. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001;
28:114 123.
13. Palmon R, Koo BCA, Shoultz D, Dieterich D. Lack of hepatotoxicity associated with nonnuceloside transcriptase inhibitors. J Acquir Immune Defic Syndr. In press.
Оказание медицинской помощи пациентам с гепатитом С и сопутствующей ВИЧ инфекцией Винсент Сорианоа, Массимо Пьоти, Марк Сулковски, Стефан Маусс, Патрик Какуб, Антонетта Карнел, Дуглас Дитрих, Анхелос Хацакис, Юрген Рокстрох Перевод осуществлен организацией СПИД Фонд Восток Запад (AIDS Foundation East West Ч AFEW) СCare of Patients With Hepatitis C and HIV Co InfectionТ Vincent Soriano1, Massimo Puoti2, Mark Sulkowski3, Stefan Mauss4, Patrice Cacoub5, Antonietta Cargnel6, Douglas Dieterich7, Angelos Hatzakis8, Jurgen Rockstroh Источник: AIDS, 18(1):1 12, 2004.
Введение Заболевание печени, в основе которого лежит хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), является в настоящее время веду щей причиной заболеваемости и смертности среди ВИЧ инфицирован ных пациентов. Это в основном относится к развитым странам, где забо леваемость оппортунистическими инфекциями, считающимися класси ческим осложнением тяжелого иммунодефицита, резко снизилась в ре зультате широкого использованияа эффективной антиретровирусной те рапии [1]. За последние несколько лет ряд обзоров был посвящен общей теме вирусного гепатита и ВИЧ инфекции [2,3]. В 2000 году группа экс пертов предложила присоединиться к Международному комитету по ис следованию ВГС ВИЧ 2000. Первая согласительная конференция про шла в Париже [4]. Спустя два года большой объем новой информации по ВГС и ВИЧ, а также важные изменения, сделанные в руководствах по ис пользованию антиретровирусных препаратов [5], заставили нас организо вать еще одну согласительную конференцию, которая была проведена в Барселоне летом 2002 года. В соответствии с международными рекомен дациями по разработке клинических руководств [6] была запланирована встреча в форме однодневного рабочего совещания. На этом совещании 1Service of Infectious Diseases, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain;
2Clinica di Malattie Infettive e Tropicali, Spedali Civili, Brescia, Italy;
3Division of Infectious Diseases, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA;
4Center for HIV and Hepatogastroenterology, Dusseldorf, Germany;
5Service de Medecine Interne, Hopital de la Pitie Salpetriere, Paris, France;
6Divisione di Malattie Infettive, Ospedale Luigi Sacco, Milan, Italy;
7Department of Medicine, The Mount Sinai Medical Center, New York, NY, USA;
8Department of Hygiene and Epidemiology, Athens University Medical School, Athens, Greece;
9Department of Medicine, University of Bonn, Bonn, Germany Винсент Сорианоа, Массимо Пьоти, Марк Сулковски, Стефан Маусс, Патрик Какуб, Антонетта Карнел, Дуглас Дитрих, Анхелос Хацакис, Юрген Рокстрох девять экспертов в области ВИЧ инфекции и вирусных гепатитов обсуж дали девять общих, выбранных заранее тем по тактике ведения ВИЧ ин фицированных пациентов с хроническим гепатитом С, которые призна ны на сегодняшний день наиболее важными и спорными. Был разработан проект, который циркулировал между членами комитета в течение не скольких последующих месяцев. И, наконец, второе совещание было проведено в феврале 2003 года. На этом совещании был достигнут окон чательный консенсус, результаты которого представлены в этой статье.
Разработанные рекомендации были классифицированы в соответствии с категориями оценки, предложенными Американским обществом инфек ционных болезней (Infectious Diseases Society of America scoring system) [6], с внесением незначительных изменений (таблица 1).
Таблица Модифицированная система классификации Американского общества инфекционных болезней для выработанных рекомендаций.
Значимость Качество данных рекомендаций А Высокая I Строго рандомизированные, контролируемые исследования В Средняя II Данные других опубликованных работ С Низкая III Мнение экспертов Medscapeо www.medscape.com Источник AIDS, Адаптировано из Kish.[6] Влияние инфекции, вызванной вирусом гепатита С, на прогрессирование ВИЧ инфекции и ответ на антиретровирусную терапию Обоснование Состояние перманентной иммунологической активности при хрони ческой ВГС инфекции может ухудшать состояние ВИЧ инфицирован ных пациентов, способствуя транскрипции ВИЧ в инфицированных клетках и более быстрому разрушению Т лимфоцитов CD4 [7]. С другой стороны, у пациентов с ВГС инфекцией восстановление функции им мунной системы, которое наблюдается после начала эффективной анти ретровирусной терапии, может частично подавляться в результате сход ных механизмов или из за инфицирования клеток иммунной системы са мим ВГС [8,9].
Клинические исследования, в которых изучали, влияет ли ВГС на про грессирование ВИЧ инфекции, продемонстрировали неоднозначные ре зультаты. В некоторых из них была показана связь между инфицировани Оказание медицинской помощи пациентам с гепатитом С и сопутствующей ВИЧ инфекцией ем ВГС и более быстрым прогрессированием ВИЧ инфекции, хотя в дру гих такая связь не обнаруживалась [10 30]. В когорте шведских [20] ВИЧ положительных пациентов с коинфекцией ВГС ВИЧ инфекция прогрессировала в стадию СПИДа и приводила к смерти быстрее, чем у тех, кто не был инфицирован ВГС. Некоторые из доступных данных под тверждают прямое отрицательное воздействие ВГС на прогрессирование ВИЧ инфекции, хотя и несколько менее выраженное. Кроме того, инфи цирование ВГС может оказывать косвенное отрицательное воздействие, поскольку приводит к более частому прерыванию антиретровирусной те рапии из за повышенного риска гепатотоксичности [4,31].
Рекомендации комитета ВГС может действовать как кофактор в отношении прогрессирования ВИЧ инфекции путем различных механизмов. Во первых, неспецифиче ская иммунная стимуляция, вызванная хронической ВГС инфекцией, может усиливать репликацию ВИЧ. Во вторых, инфицирование клеток иммунной системы ВГС может способствовать истощению Т клеток CD и частично снижать уровень восстановления иммунитета, который со провождает успешную антиретровирусную терапию. В третьих, ВГС мо жет уменьшать эффект антиретровирусного лечения из за более высокой частоты развития гепатотоксичности и прерывания терапии. Однако от рицательное влияние ВГС на прогрессирование ВИЧ инфекции не под твердилось в крупных клинико эпидемиологических исследованиях.
КАТЕГОРИЯ: В.II Кандидаты на лечение инфекции, вызванной вирусом гепатита С Обоснование Все ВИЧ положительные пациенты должны быть обследованы на ан титела к ВГС в сыворотке или плазме. Могут наблюдаться случаи, когда результаты исследования на антитела к ВГС отрицательные, а на РНК ВГС - положительные. Это может наблюдаться главным образом у паци ентов с тяжелой иммуносупрессией вследствие ВИЧ инфекции [32 34].
У пациентов с повторно повышенными уровнями аминотрансфераз не обходимо определять уровень вирусной нагрузки и генотип ВГС для оценки необходимости лечения.
Все ВИЧ положительные пациенты с хронической ВГС инфекцией должны рассматриваться как кандидаты на проведение лечения ВГС ин фекции в связи с тем, что, по сравнению с ВИЧ отрицательными пациен тами, у них наблюдается более высокий риск прогрессирования заболева ния печени в конечную стадию, а также токсического поражения печени после начала антиретровирусной терапии [4]. Поскольку ответ на лече ние ВГС инфекции зависит от числа клеток CD4 [35,36], в идеале такое лечение должно назначаться только в том случае, если у пациента число CD4 превышает 350 клеток на мкл. При адекватной антиретровирусной терапии в большинстве случаев этот уровень легко достижим. Кроме то Винсент Сорианоа, Массимо Пьоти, Марк Сулковски, Стефан Маусс, Патрик Какуб, Антонетта Карнел, Дуглас Дитрих, Анхелос Хацакис, Юрген Рокстрох го, на сегодняшний день этот уровень считается иммунологическим по казателем для начала антиретровирусной терапии у не получавших ранее лечение пациентов [5]. У лиц с уровнем CD4 между 200 и 350 клеток на мкл и уже получающих длительное время антиретровирусную терапию решение о целесообразности лечения ВГС инфекции должно рассматри ваться с учетом других факторов, таких как предполагаемая продолжи тельность ВГС инфекции, тяжесть поражения печени, интенсивность подавления репликации ВИЧ и классические прогностические факторы ответа на терапию ВГС инфекции - генотип ВГС и уровень нагрузки ВГС.
И, наконец, необходимо отказаться от лечения ВГС инфекции у па циентов с уровнем CD4 меньше 200 клеток на мкл, так как в этой под группе частота ответа на лечение очень низкая [35,36]. Более того, бли жайший риск развития оппортунистических инфекций может быть высо ким и еще более повышаться при проведении лечения ВГС инфекции [37,38]. Следовательно, такие пациенты прежде всего должны получать антиретровирусную терапию и профилактическое лечение в отношении оппортунистических инфекций. Позднее, когда число CD4 повысится, а уровень ВИЧ РНК в плазме стабилизируется, необходимо вновь вернуть ся к оценке возможности проведения лечения ВГС инфекции.
Лечение нельзя назначать пациентам с декомпенсацией функции пе чени в анамнезе (асцит, желудочно кишечные кровотечения, печеночная энцефалопатия и т.д.), поскольку у них повышен риск развития серьез ных побочных эффектов при использовании таких современных лекар ственных средств, как пегилированный интерферон (пег ИНФ) и риба вирин. У таких пациентов необходимо рассмотреть возможность транс плантации печени. Но пациенты с компенсированным циррозом (класс А по классификации ЧайльдЦПью) должны получать лечение.
Пациенты с тяжелыми нейропсихическими нарушениями в анамнезе не должны получать лечение, так как ИНФ может ухудшать эти состоя ния. Пациентам, которые в настоящее время являются привычными по требителями алкоголя или страдают зависимостью от незаконных нарко тиков, необходима отсрочка лечения;
при этом необходимо приложить максимум усилий для включения их в программы детоксикации. Пациен ты, получающие метадон, являются подходящими кандидатами на прове дение терапии ВГС инфекции. До трети пациентов будут нуждаться в пересмотре дозировок метадона [39]. В идеале помощь таким пациентам должна оказывать междисциплинарная команда, в которую входят эксперты по лечению зависимостей, психолог или психиатр и инфекцио нист [40,41].
Согласно недавно разработанным рекомендациям Согласительной конференции национальных институтов здоровья (National Institutes of Health Consensus Conference Recommendations) [3], для лиц с повторно нормальными уровнями печеночных ферментов современная терапия ВГС инфекции может быть полезна, особенно тем пациентам, которые инфицированы ВГС генотипов 2 или 3. Однако необходимы дополни Оказание медицинской помощи пациентам с гепатитом С и сопутствующей ВИЧ инфекцией тельные данные о повреждении печени у таких пациентов с коинфекци ей ВГС и ВИЧ для определения экономической эффективности лечения ВГС инфекции в этой подгруппе.
У не получавших лечение пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ, если уровень клеток CD4 не требует начала антиретровирусной терапии, необ ходимо сначала лечить хронический гепатит. Однако в отношение паци ентов с числом CD4 выше 350 клеток на мкл, но с высокими уровнями РНК ВИЧ в плазме (например, выше 50 000 копий в мл) по прежнему не ясно, нужно ли сначала подавить репликацию ВИЧ, отложив лечение ВГС инфекции до того момента, когда виремия ВИЧ не будет выявлять ся. У таких пациентов возможность более высокой эффективности лече ния ВГС инфекции должна быть сбалансирована с более высоким рис ком развития лекарственных взаимодействий между антиретровирусны ми препаратами и препаратами, использующимися для лечения ВГС ин фекции.
Рекомендации комитета Все ВИЧ инфицированные пациенты должны пройти скрининг на антитела к ВГС. Пациенты с положительной серологией на ВГС необхо димо обследовать на РНК ВГС. Лица с положительными результатами ис следования на РНК ВГС рассматриваются как кандидаты на лечение ВГС инфекции. Определение вирусной нагрузки ВГС в плазме и геноти пирование необходимо провести до начала терапии. Лечение должно быть предоставлено пациентам с повторно повышенными уровнями ала нинаминотрансферазы, числом CD4 выше 350 клеток на мкл, относи тельно низкими уровнями РНК ВИЧ в плазме (меньше 50 000 копий в мл), которые не являются активными потребителями незаконных нарко тиков или алкоголя и не имеют в анамнезе выраженных неврологических и психических заболеваний. Лечение пациентов с нормальными уровня ми аланинаминотрансферазы должно проводиться в соответствии с про токолами исследований или если при биопсии печени имеются клиниче ски выраженные признаки фиброза, то есть степень F2 или выше. Паци ентам с числом CD4 ниже 350 клеток на мкл лечение должно назначаться с осторожностью. Препаратами выбора является комбинация пег ИНФ и рибавирина. КАТЕГОРИЯ: A.II Проведение биопсии печени до начала рекомендованного лечения Обоснование Гистологическое исследование позволяет установить стадию повреж дения печени вследствие ВГС инфекции и дать прогноз на ближайшую и не слишком отдаленную перспективу в отношении развития цирроза. В то же время оно дает возможность выявить другие причины повреждения печени, например, гемохроматоз, обусловленный потреблением алкоголя стеатоз, болезнь Вильсона, аутоиммунный гепатит и т.д., хотя эти состоя ния могут быть выявлены и другими, неинвазивными методами [42 45].
Винсент Сорианоа, Массимо Пьоти, Марк Сулковски, Стефан Маусс, Патрик Какуб, Антонетта Карнел, Дуглас Дитрих, Анхелос Хацакис, Юрген Рокстрох Значение проведения биопсии печени перед назначением лечения ВГС инфекции продолжает обсуждаться [42 45]. Полемика по этому поводу, возможно, менее оправдана, если речь идет о пациентах, коинфициро ванных ВГС и ВИЧ, у которых частота выраженного фиброза печени на много выше, чем у пациентов с моноинфекцией ВГС (таблица 2) [46 49].
A priori лечение ВГС инфекции будет почти всегда оправдано, учитывая распространенность гистологических изменений в печени у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС [50]. Более того, примерно у половины пациен тов, коинфицированных ВГС и ВИЧ, может неожиданно определяться цирроз или стадия, предшествующая циррозу [46 48]. Основным прогно стическим фактором продвинутых стадий цирроза оказалась рассчитан ная продолжительность ВГС инфекции [48]. В среднем примерно у поло вины пациентов будет развиваться цирроз через 25 лет после инфициро вания ВГС. Если считать, что средний возраст пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ на сегодняшний день составляет 40 лет и что в большинстве они являются бывшими потребителями инъекционных наркотиков, на чавших обменивать иглы, когда им было в среднем 20 лет, можно ожи дать, что у многих из них в настоящее время будет определяться выражен ный фиброз печени. Следовательно, если не проводить лечения, то быст рый рост осложнений со стороны печени у ВИЧ инфицированных паци ентов должен наблюдаться в следующее десятилетие [51,52].
Таблица Стадия фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С в соответствии с ВИЧ статусом Исследование Число па ВИЧ F0, F1, F2, F3, F4, циентов % % % % % Berenguer et al. [46] 104 Положит. 4 25 24 29 Quereda et al. [47] 99 Положит. 6 38 18 26 Martin Carbonero et al. [48] 492 Положит. 13 35 19 21 Forns et al. [49] 476 Отрицат. 51 24 10 10 Medscapeо www.medscape.com Источник AIDS, Оказание медицинской помощи пациентам с гепатитом С и сопутствующей ВИЧ инфекцией Защитники проведения биопсии печени до начала лечения хроничес кого гепатита С у ВИЧ инфицированных пациентов аргументируют это тем, что побочные эффекты, риск взаимодействия с антиретровирусными препаратами и относительно низкая эффективность современных мето дов лечения ВГС инфекции в этой популяции являются основными огра ничениями. По их мнению, лечение оправдано только у тех пациентов, которые в нем нуждается по гистологическим показателям. Но, учитывая динамичность процесса поражения печени и повышение скорости про грессирования фиброза у пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ [53,54], сторонники этой точки зрения должны помнить, что если лечение не предлагается пациентам без признаков или с минимальными признака ми фиброза, то биопсия печени должна проводиться повторно с интерва лом в 2Ц3 года. Однако такое решение вызовет возражения со стороны многих пациентов и может существенно повысить затраты. Недавно про веденный анализ этой проблемы показал экономическую эффективность лечения пациентов со смешанной инфекцией [55].
Рекомендации комитета У пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС значение биопсии печени для принятия решения о лечении неоднозначно. Если у данного пациента имеются все показания для терапии ВГС инфекции, то его отказ от биоп сии или какие либо другие затруднения не должны служить препятстви ем этому, учитывая быстрое прогрессирование в конечную стадию забо левания печени у коинфицированных пациентов. При наличии данных о гистологии у пациентов, инфицированных генотипами ВГС 1 или 4, лече ние может быть отсрочено, если отсутствуют признаки фиброза (F0) или пациент с F1 согласен через некоторое время на вторую биопсию. У паци ентов с нормальными уровнями трансаминаз биопсию печени не следует производить до назначения терапии. КАТЕГОРИЯ: C.III Лечение хронического гепатита С у ВИЧ инфицированных пациентов Обоснование Данные промежуточного анализа крупных продолжающихся клини ческих исследований и нескольких уже завершенных работ показывают, что даже при использовании нового пег ИНФ с рибавирином частота от вета на лечение ВГС инфекции ниже у пациентов, одновременно инфи цированных ВИЧ (таблица 3) [56 62]. В целом частота устойчивого отве та находится в пределах 20Ц35%;
это составляет приблизительно полови ну от уровня, который наблюдается у ВИЧ отрицательных пациентов [63,64]. Необходимо отметить, что как ранний вирусологический, так и конечный ответ на лечение намного ниже у пациентов, коинфицирован ных ВИЧ и ВГС. Кроме того, чаще наблюдаются рецидивы [57,62].
Винсент Сорианоа, Массимо Пьоти, Марк Сулковски, Стефан Маусс, Патрик Какуб, Антонетта Карнел, Дуглас Дитрих, Анхелос Хацакис, Юрген Рокстрох Таблица Ответ на комбинацию пег ИНФ и рибавирина у пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ. ВГС, вирус гепатита С;
УО, устойчивый ответ.
Исследование Число РНК ВГС УО, Ответ Ответ Прекра паци отрицат % на ВГС на ВГС щение ле ентов через 1 или 4, 2 или 3, чения в 12Ц24 % % связи с недели, % побочны ми эф фектами, % Goelz et al. [56] 25 36 20 ? ? Perez Olmenda et al. 68 50 35 24 52 [57] Rockstroh et al. [58] 55 46 27 19? 60? Perronne et al. [59] 100 ? 38 25 42 Hopkins et al. [60] 16 45 ? 0 62 Chung et al. [61] 133 44 ? 33 80 ?
Cargnel et. al [62] 32 56 34 20 80 Medscapeо www.medscape.com Источник AIDS, Возможны разные причины неудачного лечения ВГС инфекции у па циентов с ВИЧ инфекцией (таблица 4). Поскольку и пег ИНФ и рибави рин действуют (хотя бы частично) как иммуномодуляторы, тонкие им мунные нарушения, связанные с ВИЧ инфекцией, могут отрицательно сказываться на действии этих препаратов даже у получающих антиретро вирусную терапию пациентов с высоким уровнем CD4 и неопределяемы ми уровнями РНК ВГС в плазме.
Таблица 4.
Факторы, влияющие на низкую частоту ответа на лечение ВГС инфекции у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС. ВГС, вирус гепатита С.
Х Сниженная активность терапии ВГС инфекции при наличии обус ловленной ВИЧ инфекцией дисфункции иммунной системы Х Более продвинутая стадия фиброза печени Х Более высокая частота стеатоза (алкоголь, нуклеозидные аналоги) Оказание медицинской помощи пациентам с гепатитом С и сопутствующей ВИЧ инфекцией Х Неблагоприятные вирусологические характеристики ВГС инфек ции (высокие титры РНК ВГС) Х Сниженный уровень очищения от РНК ВГС в начале лечения Х Более частые рецидивы после прерывания лечения Х Более высокая частота прерывания лечения, вызванная побочными эффектами Х Более частое несоблюдение режима лечения ВГС, вирус гепатита С.
Medscapeо www.medscape.com Источник AIDS, Кроме того, наблюдается высокая частота прерывания лечения ВГС инфекции в исследованиях, проведенных с участием коинфицированных ВИЧ и ВГС пациентов: в некоторых случаях больше 25% включенных в иссследование [59 62]. Это может отражать более высокую частоту серь езных побочных эффектов в этой популяции по сравнению с ВИЧ отри цательными пациентами, у которых этот показатель обычно не превыша ет 15% [63,64]. Но, возможно, это также свидетельствует о том, что неко торые специалисты по ВИЧ инфекции не слишком хорошо знают, какой тактики надо придерживаться при появлении побочных эффектов лече ния ВГС инфекции. Таким образом, мероприятия по минимизации по бочных эффектов с помощью предупреждающего симптоматического ле чения и адекватное лечение осложнений являются определяющими для полного прохождения курса лечения ВГС инфекции у большинства па циентов.
Рекомендации комитета В общем ответ на лечение ВГС инфекции ниже у пациентов с коин фекцией ВИЧ. Частота устойчивого ответа составляет 40Ц60% у пациен тов, инфицированных ВГС генотипов 2 или 3, и ниже 25% у пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1 или 4. У пациентов с коинфекцией ВИЧ ранний вирусологический ответ ниже, а рецидивы чаще по сравне нию с пациентами, инфицированными только ВГС. Преимущества про должительной терапии (больше шести месяцев при инфицировании ге нотипами 2 или 3, и больше 12 месяцев при инфицировании генотипами 1 или 4) у пациентов с ранним вирусологическим ответом необходимо исследовать в клинических испытаниях. Кроме того, соблюдение режима лечения должно рассматриваться как решающий фактор достижения от вета на лечение и активно поддерживаться на протяжении всего периода терапии. КАТЕГОРИЯ: A.II Винсент Сорианоа, Массимо Пьоти, Марк Сулковски, Стефан Маусс, Патрик Какуб, Антонетта Карнел, Дуглас Дитрих, Анхелос Хацакис, Юрген Рокстрох Наблюдение за ответом на лечение ВГС инфекции у ВИЧ положительных пациентов Обоснование Почти у всех пациентов, у которых лечение в конечном счете приведет к очищению от ВГС, после начала терапии наблюдается ранний вирусо логический ответ [3,64]. Следовательно, при ранней оценке титров РНК ВГС в сыворотке или плазме после начала лечения можно выявить паци ентов, в отношении которых более продолжительный курс лечения будет эффективным или не будет иметь смысла. У тех ВИЧ отрицательных па циентов, у которых снижение уровней РНК ВГС превышает 2 log или до стигает неoпределяемого уровня через 12 недель терапии, в конце концов будет достигнут устойчивый вирусологический ответ [64]. И наоборот, как правило, ни у одного из тех пациентов, у которых через 12 недель ле чения уровень РНК ВГС снижается меньше чем на 2 log, не удается до стичь этой цели. Следовательно, интерпретируя эти вирусологические критерии как показатель отсутствия ответа на лечение, терапия ВГС ин фекции может быть прервана через 12 недель [3]. Соблюдение этого принципа при проведении терапии ВГС инфекции позволит избежать побочных эффектов и необоснованных затрат у пациентов, не имеющих шансов на излечение. Для пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС эти ар гументы еще более существенны, поскольку взаимодействия между анти ретровирусными препаратами и препаратами для лечения ВГС инфек ции наблюдаются часто, а вероятность нарушения режима лечения при приеме такого большого количества лекарств весьма велика.
Изучение кинетики подтверждает, что при наличии сопутствующей ВИЧ инфекции очищение от ВГС после начала терапии ИНФ может происходить в более поздние сроки [65] (рис. 1a). Следовательно, имеют ся сомнения относительно пригодности принципа снижения РНК ВГС через 12 недель на 2 log для пациентов, коинфицированных ВГС и ВИЧ.
Однако предварительные данные свидетельствуют о том, что, несмотря на более медленное снижение уровня РНК ВГС, отмеченное у ВИЧ ин фицированных пациентов после начала терапии ВГС инфекции, все па циенты, у которых был достигнут устойчивый, вирусологический ответ, продемонстрировали снижение РНК ВГС больше чем на 2 log через 12 не дель лечения [66]. Следовательно, принципы проведения терапии ВГС инфекции у ВИЧ положительных пациентов также применимы к паци ентам с коинфекцией ВИЧ (рис. 2). Но пациенты с высоким уровнем на грузки ВГС сначала могут давать хороший вирусологический ответ на ле чение, через 24 недели виремия у них продолжает определяться, но очи щение от ВГС происходит значительно позже [67]. Эта подгруппа состав ляет менее 3% пациентов с моноинфекцией ВГС, хотя может быть боль ше среди пациентов с коинфекцией ВИЧ, у которых более высокие ис ходные титры РНК ВГС встречаются часто и описано более медленное снижение РНК ВГС в ответ на лечение [33].
Оказание медицинской помощи пациентам с гепатитом С и сопутствующей ВИЧ инфекцией Рисунок Динамика инфекции, вызванной вирусом гепатита С, в период терапии интерфероном.
Влияние ВИЧ инфекции: (а) ранняя фаза;
(б) поздняя фаза.
Medscapeо www.medscape.com Источник AIDS, Винсент Сорианоа, Массимо Пьоти, Марк Сулковски, Стефан Маусс, Патрик Какуб, Антонетта Карнел, Дуглас Дитрих, Анхелос Хацакис, Юрген Рокстрох Рисунок Алгоритм лечения ВГС инфекции.
a У пациентов с высокими исходными уровнями нагрузки ВГС при сни жении РНК ВГС больше чем на 2 log через 12 недель лечения;
лечение мо жет быть продолжено после 24 недели, несмотря на определяемый уро вень виремии в этот момент.
b Учитывая более высокую частоту рецидивов при сочетании ВГС и ВИЧ, у пациентов, демонстрирующих хороший вирусологический ответ на ран них стадиях лечения и хорошо переносящих лечение ВГС инфекции, не обходимо рассмотреть продление терапии на срок свыше шести месяцев (генотипы ВГС 2 или 3) или свыше 12 месяцев (генотипы ВГС 1 или 4).
Medscapeо www.medscape.com Источник AIDS, Существует вторая фаза очищения от РНК ВГС у пациентов, получа ющих продолжительную терапию ВГС инфекции, которая связана с ус тойчивым разрушением инфицированных клеток (гепатоцитов) [68,69].
Замедление разрушения при сочетании с ВИЧ инфекцией (см. рис. 1б) может объяснить, почему при раннем прерывании лечения возможна бо лее высокая частота рецидивов у пациентов с выраженным вирусологиче ским ответом. Недавно полученные данные подтверждают это и указыва ют на необходимость еще раз вернуться к вопросу, насколько должна быть продолжена терапия ВГС инфекции у пациентов с ранним вирусологиче ским ответом, коинфицированных ВИЧ и ВГС [57,66]. Это наблюдение особенно важно для инфекции, вызванной ВГС генотипа 3, поскольку Оказание медицинской помощи пациентам с гепатитом С и сопутствующей ВИЧ инфекцией рецидивы при наличии этого генотипа у ВИЧ отрицательных пациентов встречаются редко, но наблюдаются у трети пациентов, коинфицирован ных ВИЧ и ВГС, получающих лечение ВГС инфекции только в течение шести месяцев - срока, который рекомендуется для ВИЧ отрицательных пациентов [3]. Необходимы дальнейшие исследования вопроса об увели чении продолжительности терапии ВГС инфекции (например, до 12 ме сяцев при инфицировании ВГС генотипов 2 или 3 и до 18 месяцев при ин фицировании ВГС генотипов 1 или 4) у пациентов с ранним вирусологи ческим ответом на лечение. Эти исследования позволят определить, мо жет ли такая стратегия снизить частоту рецидивов у таких больных.
В недавно появившихся сообщениях показано, что у пациентов с мо ноинфекцией ВГС, у которых не происходит очищения от РНК ВГС при лечении ВГС инфекции, может быть более успешной продолжительная терапия одним ИНФ [70 72]. Поддерживающая терапия ИНФ может обеспечивать гистологическое улучшение и даже снижать риск развития гепатоклеточной карциномы;
в настоящее время альтернативная возмож ность применения этой стратегии исследуется в крупных испытаниях с участием пациентов, инфицированных только ВГС (HALT C и EPIC). В дальнейшем необходимо исследование возможности применения этой стратегии у некоторых пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС, па циентов с продвинутой стадией фиброза и без вирусологического ответа на лечение ВГС инфекции. Использование более низких доз пег ИНФ (вдвое меньше рекомендованной для терапии первого выбора) может по высить толерантность и облегчить длительное применение этого препа рата.
Рекомендации комитета Ранний вирусологический ответ на терапию ВГС инфекции является прогностическим признаком развития устойчивого ответа у коинфициро ванных ВИЧ пациентов точно так же, как и у пациентов с моноинфекци ей ВГС. Более того, оценка ответа на раннем этапе для решения о лечении так же приемлема у коинфицированных пациентов. Только пациенты, в сыворотке которых уровни РНК ВГС снижаются больше чем на 2 log че рез 12 недель терапии, будут иметь шанс на развитие устойчивого ответа на лечение. Следовательно, у остальных лечение нужно прекратить. Это разумно еще и по причине риска токсичности при взаимодействии препа ратов, использующихся для лечения ВГС инфекции, и антиретровирус ными препаратами. КАТЕГОРИЯ: C.II Лечебная тактика при побочных эффектах лечения ВГС инфекции у ВИЧ положительных пациентов Обоснование Побочные эффекты препаратов, использующихся для лечения ВГС инфекции, встречаются часто, и их можно разделить на пять основных Винсент Сорианоа, Массимо Пьоти, Марк Сулковски, Стефан Маусс, Патрик Какуб, Антонетта Карнел, Дуглас Дитрих, Анхелос Хацакис, Юрген Рокстрох категорий: гриппоподобные симптомы (головная боль, повышение тем пературы, астения, миалгии, снижение аппетита);
гематологические на рушения (главным образом анемия);
неврологические и психические на рушения (депрессия, раздражительность, бессонница);
желудочно ки шечные симптомы (тошнота, диарея) и воспаление в месте инъекции. В более редких случаях могут развиваться другие побочные эффекты, такие как алопеция и дисфункция щитовидной железы [3,73]. В среднем побоч ные эффекты приводят к прекращению лечения приблизительно у 15% пациентов и уменьшению дозы пег ИНФ или рибавирина еще у 20Ц25% пациентов с моноинфекцией ВГС [63,64]. Более высокая частота прекра щения лечения наблюдалась в некоторых исследованиях с участием ко инфицированных ВИЧ пациентов [59 62]. Недостаточно квалифициро ванная оценка побочных эффектов, связанных с лечением ВГС инфек ции, со стороны врачей, а также неполная информация, касающаяся по бочных эффектов, предоставляемая пациентам, в одинаковой мере могут объяснять высокую частоту прерывания лечения. Следовательно, эти мо менты требуют тщательного исследования.
Гематологические нарушения могут быть вызваны как пег ИНФ, так и рибавирином. Анемия, вызванная рибавирином, обычно слабо выраже на, является результатом внесосудистого гемолиза и сопровождается по вышением числа ретикулоцитов. Хотя частоту случаев анемии может сни зить уменьшение дозировки рибавирина, использование у таких пациен тов рекомбинантного эритропоэтина оказалось многообещающим [74].
Можно посоветовать использование добавок фолиевой кислоты. Во всех других случаях, если уровень гемоглобина падает ниже 10 г на/дл, доза ри бавирина должна быть снижена вдвое, а при снижении уровня гемогло бина ниже 8,5 г/дл рибавирин необходимо отменить. Однако применение рибавирина является определяющим моментом для достижения более высокой частоты устойчивого ответа на лечение, в частности, у пациен тов, инфицированных ВГС генотипа 1 [63], поэтому заслуживают одобре ния всяческие попытки оставить пациента на адекватных дозировках ри бавирина (например, используя рекомбинантный эритропоэтин).
При использовании пег ИНФ может наблюдаться лейкопения, осо бенно нейтропения, и реже лимфоцитопения. Тем не менее пациентов необходимо информировать о риске снижения числа клеток CD [35,37,38]. В большинстве случаев пег ИНФ влияет на абсолютное число CD4, а не на процентное содержание этих клеток. Более того, уровень CD4 возвращается к исходному после прекращения лечения ИНФ [75].
Что касается нейтропении, то можно использовать для лечения такие факторы роста, как гранулоцит колониестимулирующий фактор, что в конечном счете предпочтительнее, чем снижение дозировок пег ИНФ, особенно у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1.
Рекомендации комитета Лечение ВГС инфекции в большинстве случаев вызывает повышение температуры, недомогание, астению, депрессию и т.п. Пациентов необхо Оказание медицинской помощи пациентам с гепатитом С и сопутствующей ВИЧ инфекцией димо заранее проинформировать о возможности развития таких побоч ных эффектов, способах их предупреждения и лечения (парацетамол при гриппоподобных симптомах и т.д.). Лечение депрессии необходимо обсу дить сразу же, как только начинают развиваться симптомы. Пег ИНФ может вызывать значительное снижение числа Т клеток CD4 и нейтропе нию, уровни которых восстанавливаются после прекращения лечения.
Рибавирин может вызывать анемию в первые 12 недель лечения. Врачи должны расширять свои знания в области выявления и лечения таких по бочных эффектов и стараться как можно дольше лечить пациентов по ус тановленной схеме, пока не начинают развиваться серьезные побочные эффекты. КАТЕГОРИЯ: A.I Токсичность, вызванная лекарственными взаимодействиями между антиретровирусными препаратами и препаратами, использующимися для лечения ВГС инфекции. Как ее избежать?
Обоснование Поскольку анемия является частым побочным эффектом рибавирина, необходимо уделять особое внимание пациентам, принимающим зидову дин, который, как известно, тоже вызывает снижение гемоглобина. У па циентов с анемией, вызванной зидовудином, этот препарат следует отме нить до назначения рибавирина. Альтернативой является тщательный контроль уровня гемоглобина в течение первых шести недель лечения.
Повреждение митохондрий является результатом ингибирования ми тохондриальной гамма полимеразы нуклеозидными аналогами [76,77].
Рибавирин может повышать внутриклеточные концентрации фосфори лированных метаболитов диданозина, результатом чего может быть по вышение риска развития токсичности [78 80]. Сообщалось о нескольких случаях панкреатита или молочнокислого ацидоза, и Управление по кон тролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration) выпустило специальное предупреждение о риске одновременного применения рибавирина и диданозина. Следовательно, пациентам, которые начинают принимать рибавирин, необходимо избе гать применения диданозина. Альтернативой является тщательный конт роль лактатов и амилазы в сыворотке, а пациенты должны быть проин формированы заранее о всех симптомах, которые могут быть связаны с молочнокислым ацидозом (дискомфорт в области живота, повышение температуры, недомогание, тошнота, рвота). В исследовании APRICOT у таких пациентов также была выявлена роль ставудина в развитии молоч нокислого ацидоза, хотя и с меньшей частотой [81].
Совсем недавно сообщалось о случаях декомпенсации функции пече ни (часть их них со смертельным исходом) у пациентов, получавших ри бавирин с диданозином [81,82]. У всех этих пациентов был цирроз, и ги потетически действие диданозина и рибавирина было синергическим, вызывая печеночную недостаточность. Следовательно, одновременное Винсент Сорианоа, Массимо Пьоти, Марк Сулковски, Стефан Маусс, Патрик Какуб, Антонетта Карнел, Дуглас Дитрих, Анхелос Хацакис, Юрген Рокстрох назначение диданозина и рибавирина должно быть противопоказано па циентам с продвинутой стадией фиброза печени.
И наконец, в некоторых исследованиях было обнаружено, что рибави рин может потенциировать потерю подкожной жировой ткани, если он используется вместе с некоторыми нуклеозидными аналогами, в основ ном ставудином [83]. В этих случаях выраженная потеря веса, стимулиру ющая прогрессирование липоатрофии, может быть еще одним характер ным побочным эффектом в результате взаимодействия рибавирина и ан тиретровирусных препаратов.
Пациентов необходимо информировать заранее о риске развития это го осложнения и, если это возможно, назначать препараты, имеющие ме нее выраженное липодистрофическое действие.
Рекомендации комитета Взаимоотношения между антиретровирусными препаратами и риба вирином могут быть опасными. Учитывая более высокий риск развития панкреатита и молочнокислого ацидоза у всех получающих лечение па циентов, а также у пациентов с декомпенсированным циррозом, необхо димо избегать назначения диданозина одновременно с рибавирином. С другой стороны, необходимо с предосторожностью использовать зидову дин, если пациент получает рибавирин, поскольку оба этих препарата мо гут вызывать анемию. Необходимо предупредить пациентов о возможно сти выраженной потери веса, которая может симулировать быстрое про грессирование липоатрофии, вероятно, как результат потенциирования повреждения митохондрий в подкожной жировой ткани при приеме ри бавирина и некоторых нуклеозидных аналогов. КАТЕГОРИЯ: A.II Гепатотоксичность антиретровирусных препаратов Обоснование Повышение печеночных ферментов 3 й или 4 й степени наблюдается в среднем у 5Ц10% пациентов, начинающих принимать антиретровирус ные препараты по тройной схеме [84]. Уровень значительно выше у паци ентов с имеющимся хроническим гепатитом С [85 98]. Более того, прием некоторых препаратов (например, полных доз невирапина и ритонавира) может вызывать гепатотоксичность чаще, чем прием других препаратов [84,95,97,98]. Следовательно, необходимы тщательные исследования функции печени у пациентов, которые начинают принимать антиретро вирусные препараты, особенно если некоторые их тех препаратов, о кото рых упоминалось выше, назначаются пациентам с хроническим гепати том С. Кумулятивная токсичность может объяснять постоянное повыше ние уровня печеночных ферментов при использовании некоторых препа ратов. Если такая кумулятивная токсичность не наблюдается сразу же после начала лечения, она может проявляться позже, часто через шесть Оказание медицинской помощи пациентам с гепатитом С и сопутствующей ВИЧ инфекцией месяцев лечения. Это явление наблюдалось с такими препаратами, как невирапин [95,97Ц99].
Повышение уровней печеночных ферментов после антиретровирус ной терапии может быть связано не с прямым вредным воздействием ис пользующегося препарата или препаратов, а с другими механизмами. В ряде случаев это может быть феномен восстановления иммунитета и ре акция гиперчувствительности [100]. У пациентов с низким уровнем кле ток CD4 или высокими титрами РНК ВИЧ эффективная терапия ВГС инфекции может повышать иммунные реакции до такой степени, когда клетки печени, содержащие антигены ВГС, могут распознаваться и раз рушаться с большой интенсивностью. До тех пор, пока у пациента не про являются симптомы и уровни трансаминаз не превышают норму больше чем в 10 раз (степень токсичности 4), лечение можно продолжать при ус ловии тщательного контроля лабораторных показателей, поскольку в большинстве случаев наблюдается нормализация уровня печеночных ферментов [101]. Такие эпизоды связанного с иммунными реакциями ге патита чрезвычайно редки [102]. С другой стороны, более генерализован ные аллергические реакции могут развиваться через короткий промежу ток времени после начала применения невирапина, абакавира или ампре навира, сопровождаясь повышением уровня печеночных ферментов [100]. При этом показано, что наличие хронического гепатита С не играет роли в развитии этого феномена [99].
Гепатотоксичность может также наблюдаться вследствие повреждения митохондрий у пациентов, получающих нуклеозидные аналоги, в частно сти ставудин и диданозин. В этих случаях часто наблюдаются гистологи ческие признаки печеночного стеатоза, которые в большей степени рас пространены среди женщин и пациентов, страдающих ожирением [77,103 105].
Рекомендации комитета Повышение уровня печеночных ферментов после начала антиретро вирусной терапии встречается чаще у пациентов с сопутствующим хрони ческим гепатитом В или C. Следовательно, у пациентов с коинфекцией препараты с более выраженной гепатотоксичностью (например, невира пин, ритонавир) необходимо использовать с осторожностью. У пациен тов с симптомами или повышением уровня аминотрансфераз 4 й степени лечение необходимо прервать. В некоторых случаях феномен восстанов ления функции иммунной системы может приводить к повышению уров ней трансаминаз после начала применения эффективных схем терапии ВИЧ инфекции. Тщательное наблюдение за такими пациентами в тече ние первых недель после начала лечения даст возможность продолжать лечение, поскольку у таких пациентов наблюдается прогрессивное разре шение нарушений со стороны печени без прекращения терапии.
КАТЕГОРИЯ: A.II Винсент Сорианоа, Массимо Пьоти, Марк Сулковски, Стефан Маусс, Патрик Какуб, Антонетта Карнел, Дуглас Дитрих, Анхелос Хацакис, Юрген Рокстрох Трансплантация печени у пациентов с коинфекцией ВИЧ Обоснование У ВИЧ инфицированных пациентов с конечной стадией заболевания печени развиваются классические осложнения декомпенсированного цирроза, включая асцит, желтуху, желудочно кишечные кровотечения, спонтанный перитонит и энцефалопатию. Единственный метод лечения, который можно использовать на этой стадии, это ортотопическая транс плантация печени (ОТП). До внедрения высокоактивной противоретро вирусной терапии (ВААРТ) попытки использовать этот метод давали очень плохие результаты [106]. Было показано, что только у очень неболь шого процента ВИЧ положительных реципиентов пересаженные органы хорошо функционировали, но при этом у большинства пациентов наблю далось ускоренное течение СПИДа. После внедрения ВААРТ показатели кратковременной выживаемости и выживаемости средней продолжи тельности у реципиентов печени улучшились. В настоящее время ВИЧ инфекция не может скомпрометировать результаты трансплантации, по скольку после пересадки она контролируется с помощью ВААРТ.
В таблице 5 суммированы данные, касающиеся ОТП у ВИЧ инфици рованных пациентов в эру ВААРТ [106 116]. Хотя информация об этих случаях поступала из разных медицинских учреждений, критерии, кото рые использовались для проведения трансплантации печени, были оди наковыми. Как правило, в анамнезе у кандидатов на трансплантацию не было оппортунистических инфекций, на фоне ВААРТ уровень клеток CD4 был выше 100 на мкл, а РНК ВИЧ в плазме не обнаруживалась. В других случаях, если у пациентов определялась виремия, у них имелся до ступ к эффективному лечению в период после трансплантации. По край ней мере у 17 пациентов, которым была произведена ОТП, диагностиро вана конечная стадия заболевания печени, обусловленная хроническим гепатитом С, и 12 (70%) из них оставались живы, причем некоторые из них в течение двух лет. В одной из самых крупных серий исследований, проведенных Roland et al. [114], в 18 случаях ОТП у ВИЧ положительных пациентов уровень выживаемости до одного года был сходен с данными Объединенного банка органов (United Network for Organ Sharing, UNOS), 92% и 87,9% соответственно. Сходный уровень был обнаружен и для вы живаемости трансплантата, 83% и 81,4%. Совсем недавно эти данные бы ли подтверждены (выживаемость до трех лет) [116].
Оказание медицинской помощи пациентам с гепатитом С и сопутствующей ВИЧ инфекцией Таблица Трансплантация печени у коинфицированных ВИЧ и ВГС пациентов в эру высокоэффективной противоретровирусной терапии Автор Год Число Последующее Состояние случаев наблюдение, мес Ragni et al. [107] 1999 1 5 Живы Gow and Mutimer [108] 2001 1 12 Живы Praschalias et al. [109] and 2001 4 3Ц25 Все умерли Boyd et al. [110] (диапазон) Bonham et al. [111] 2001 5 18 (среднее) 2 умерли, 3 живы Didier et al. [112] 2002 7 12,8 (среднее) 1 умер, 6 живы Neff et al. [106] 2002 3 12;
19;
20 Все живы Radecke et al [113] 2002 3 15,6 (среднее) 1 умер, 4 живы Roland et al. [114] 2002 18 10,5 (среднее) 4 умерли, 14 живы Rafecas et al. [115] 2002 5 1;
3;
4;
5;
11 1 умер, 4 живы Ragni et al. [116] 2003 23 36 5 умерли, 18 живы Medscapeо www.medscape.com Источник AIDS, Имеющуюся информацию можно суммировать по следующим пунк там: (а) Риск оппортунистических инфекций в период после трансплан тации очень низкий, если уровень репликации ВИЧ эффективно контро лируется с помощью ВААРТ, позволяющей добиться в большинстве слу чаев неопределяемого уровня вирусной нагрузки. Более того, число кле ток CD4 остается стабильным или даже увеличивается на фоне ВААРТ.
Следовательно, использование стандартной иммуносупрессивной тера пии у пациентов с хорошо контролируемой ВИЧ инфекцией не повыша ет их чувствительность к оппортунистическим инфекциям или злокачес твенным заболеваниям. (б) Циклоспорин и такролимус могут подавлять репликацию ВИЧ in vitro, а микофенолат моветил может потенциировать антивирусную активность абакавира. Преимущества этих взаимоотноше ний в настоящее время изучаются. (в) Существуют важные фармакокине тические взаимодействия между некоторыми антиретровирусными пре паратами ингибиторами протеазы (ИП) и ненуклеозидными ингибито рами обратной транскриптазы, а также иммунодепрессантами, главным образом цефалоспорином и такролимусом. ИП могут повышать уровни цефалоспорина и такролимуса, в то время как ненуклеозидные ингибито Винсент Сорианоа, Массимо Пьоти, Марк Сулковски, Стефан Маусс, Патрик Какуб, Антонетта Карнел, Дуглас Дитрих, Анхелос Хацакис, Юрген Рокстрох ры обратной транскриптазы могут снижать их уровень путем противопо ложного эффекта в отношении цитохрома p450. Эти взаимодействия мо гут в ряде случаев вызывать острое отторжение у пациентов, которые пре кратили принимать ИП, но продолжали принимать ингибиторы кальци неврина. Контроль терапевтического действия иммунодепрессантов обя зателен при приеме антиретровирусных препаратов. (г) Гепатотоксич ность, ассоциированная с ВААРТ, может также наблюдаться у реципиен тов печени, поэтому функция печени должна строго контролироваться.
(д) Рецидив ВГС инфекции наблюдается очень часто после ОТП и при водит к циррозу приблизительно в 20% случаев в течение пяти лет. Быст рое прогрессирование связанного с ВГС заболевания печени у ВИЧ ин фицированных реципиентов остается главной проблемой и основной причиной сокращения ожидаемой продолжительности жизни у таких па циентов. Стандартная терапия ВГС инфекции должна назначаться по возможности как можно раньше (через 1Ц3 месяца после ОТП) в соответ ствии с рекомендациями, представленными в пункте 3. Кроме того, необ ходимо использовать и другие подходы, такие как лечение до хирургиче ского вмешательства (например, использование короткого курса ИНФ при живом доноре);
и (е) Поскольку выживаемость пациентов с коинфек цией ВИЧ, внесенных в лист ожидания, ниже, чем у пациентов с моноин фекцией ВГС, в основе стратегии должно лежать более быстрое проведе ние трансплантации печени у таких пациентов.
Рекомендации комитета Все ВИЧ инфицированные пациенты с конечной стадией заболева ния печени в результате ВГС инфекции должны считаться кандидатами на трансплантацию печени до тех пор, пока у них не развивается продви нутая стадия ВИЧ инфекции. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом (<100 клеток CD4 на мкл) первостепенной задачей является контроль репликации ВИЧ и восстановление функции иммунной системы. Оцен ка до и послеоперационной тактики у ВИЧ положительных кандидатов на ОТП должна проводиться междисциплинарной командой, включаю щей гепатолога, инфекциониста, хирурга, психолога, социальных работ ников и специалистов по детоксикации при алкогольной, героиновой и кокаиновой зависимости. Число клеток CD4 у ВИЧ положительных кан дидатов должно быть выше 100 клеток на мкл, а уровни ВИЧ РНК в плаз ме ниже 200 копий на мл или достигать неопределяемого уровня при ис пользовании оптимальных эффективных схем лечения после трансплан тации. Кроме того, они должны воздерживаться от употребления алкого ля и незаконных наркотиков по крайней мере в течение шести месяцев.
Пациенты с хорошим иммунологическим ответом на ВААРТ, но с обус ловленными СПИДом оппортунистическими инфекциями или новооб разованиями (включая саркому Капоши, цервикальную карциному и анальную плоскоклеточную карциному) в анамнезе требуют особого вни мания в связи с повышенным риском рецидивов этих заболеваний при использовании иммунодепрессантов. КАТЕГОРИЯ: B.II.
Оказание медицинской помощи пациентам с гепатитом С и сопутствующей ВИЧ инфекцией Библиография 1. Sulkowski M, Thomas D. Hepatitis C in the HIV infected person. Ann Intern Med 2003, 138:197 207.
2. Soriano V, Garcia Samaniego J, Rodriguez Rosado R, Gonzalez J, Pedreira J. Hepatitis C and HIV infection: biological. Clinical, and therapeutic implications. J Hepatol 1999, 31 (Suppl. 1):119 123.
3. National Institutes of Health. NIH Consensus Development Conference Statement: management of hepatitis C. Gastroenterology 2002, 123:2082 2099.
4. Soriano V, Sulkowski M, Bergin C, Hatzakis A, Cacoub P, Katlama C, et al. Care of patients with chronic hepatitis C and HIV co infection: recommen dations from the HIV HCV International Panel. AIDS 2002, 16:813 828.
5. Yeni P, Hammer S, Carpenter C, Cooper D, Fischl M, Gatell J, et al.
Antiretroviral treatment for adult HIV infection in 2002: updated recommenda tions of the IAS USA Panel. JAMA 2002, 288:222 235.
6. Kish M. Guide to development of practice guidelines. Clin Infect Dis 2001, 32:851 854.
7. Daar E, Lynn H, Donfield S. HCV load is associated with HIV 1 disease progression in hemophiliacs. J Infect Dis 2001, 183: 589 595.
8. Di Campli C. Evaluation of recent thymic emigrants (TRECs) in patients affected by HCV chronic hepatitis. J Hepatol 2002, 36 (Suppl 1):222.
9. Laskus T, Radkowski M, Piasek A, Nowicki M, Horban A, Cianciara J, et al. HCV in lymphoid cells of patients coinfected with HIV 1: evidence of active replication in monocytes/macrophages and lymphocytes. J Infect Dis 2000, 181:442 448.
10. Llibre JM, Garcia E, Aloy A, Valls J. HCV infection and progression of infection due to HIV. Clin Infect Dis 1993, 16:182.
11. Quan C, Krajden M, Grigoriew G, Salit I. HCV infection in patients with HIV. Clin Infect Dis 1993, 17:117 119.
12. Wright TL, Hollender H, Puo X. Hepatitis C in HIV infected patients with and without AIDS, prevalence and relation ship to patients survival.
Hepatology 1994, 20:1152 1158.
13. Dorrucci M, Pezzotti P, Phillips A, Cozzi Lepri A, Rezza G. Coinfection of HCV with HIV and progression to AIDS. J Infect Dis 1995, 172:1503 1508.
14. Sabin C, Telfer P, Phillips A, Bhagani S, Lee C. The association between HCV genotype and HIV disease progression in a cohort of hemophiliacs. J Infect Dis 1997, 175:164 168.
15. Piroth L, Duong M, Quantin C. Does HCV co infection accelerate clinical and immunological evolution of HIV infected patients? AIDS 1998, 12:381 388.
16. Lesens O, Deschenes M, Steben M, Belanger G, Tsouks C. Hepatitis C virus is related to progressive liver disease in HIV positive hemophiliacs and should be treated as an opportunistic infection. J Infect Dis 1999, 179:1254 1258.
Винсент Сорианоа, Массимо Пьоти, Марк Сулковски, Стефан Маусс, Патрик Какуб, Антонетта Карнел, Дуглас Дитрих, Анхелос Хацакис, Юрген Рокстрох 17. Piroth L, Grappin M, Cuzin L. HCV coinfection is a negative prognostic factor for clinical evolution in HIV positive patients. J Viral Hepatitis 2000, 7:302 308.
18. Haydon G, Flegg P, Blair C, Brettle R, Burns S, Hayes P. The impact of chronic hepatitis C virus infection on HIV disease and progression in intra venous drug users. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998, 10:485 489.
19. Staples C, Rimland D, Dudas D. Hepatitis C in the HAVACS: the effect of coinfection on survival. Clin Infect Dis 1999, 29: 150 154.
20. Greub G, Ledergerber B, Battegay M, Grob P, Perrin L, Furrer H, et al.
Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral thera py in patients with HIV 1 and HCV coinfections. Lancet 2000, 356:1800 1805.
21. Soriano V, Martin JC, Gonzalez Lahoz J. HIV 1 progression in hepati tis C infected drug users. Lancet 2001, 357:1361 1362.
22. Chung R, Evans S, Yang Y, Theodore D, Valdez H, Clark R, et al.
Immune recovery is associated with persistent rise in HCV RNA, infrequent liver test flares, and is not impaired by HCV in co infected subjects. AIDS 2002, 16:1915 1923.
23. Moreno S, Moreno A, Dronda F. Immune recovery during antiretroviral therapy in patients infected with HIV 1 and HCV coinfection: a cohort study. In:
9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 2002 [Abstract 638 M].
24. Sulkowski M, Moore R, Mehta S, Chaisson R, Thomas D. Hepatitis C and progression of HIV disease. JAMA 2002, 288:199 206.
25. De Luca A, Bugarini R, Lepri A. Coinfection with hepatitis viruses and outcome of initial antiretroviral regimens in previously naive HIV infected sub jects. Arch Intern Med 2002, 162:2125 2132.
26. Macias J, Melguizo I, Fernandez Rivera F. Mortality due to liver failure and impact on survival of hepatitis virus infections in HIV infected patients receiving potent antiretroviral therapy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002, 21:775 781.
27. Tedaldi E, Baker R, Moorman A, Alzola C, Furher J, McCabe R, et al.
Influence of coinfection with HCV on morbidity and mortality due to HIV infection in the era of HAART. Clin Infect Dis 2003, 36:363 367.
28. Darby S, Ewart D, Giangrande P. Mortality form liver cancer and liver disease in hemophiliac men and boys in UK given blood products contaminated with hepatitis C. Lancet 1997, 350:1425 1431.
29. Soriano V, Kirk O, Antunes F, Ludgren J. The influence of hepatitis C on the prognosis of HIV: the EuroSIDA study. In: XIIIth International AIDS Conference. Durban, 2000 [Abstract ThOrB655].
30. Klein C, Lalonde R, Suissa S. HCV coinfection is associated with increas ing morbidity and mortality among HIV infected patients. In: 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Chicago, 2001 [Abstract 569].
Оказание медицинской помощи пациентам с гепатитом С и сопутствующей ВИЧ инфекцией 31. Melvin E, Elsey E, Arnold J, Murphy R. The impact of co infection with hepatitis C virus and HIV on tolerability of antiretroviral therapy. AIDS 2000, 14:463 465.
32. Beld M, Penning M, van Putten M, van den Hoek A, Damen M, Klein M, et al. Low levels of HCV RNA in serum, plasma, and PBMCs of IDUs dur ing long antibody undetectble periods before seroconversion. Blood 1999, 94:1183 1191.
33. Cribier B, Rey D, Schmitt C, Lang J, Kirn A, Stoll Keller F. High hepatitis C viremia and impaired antibody response in patients coinfected with HIV. AIDS 1995, 9:1131 1136.
34. George S, Gebhardt J, Klinzman D, Foster M, Patrick K, Schmidt W, et al. Hepatitis C viremia in HIV infected individuals with negative HCV antibody tests. J Acquired Immune Defic Syndr 2002, 31:154 162.
35. Soriano V, Garcia Samaniego J, Bravo R, Gonzalez J, Castro A, Castilla J, et al. Interferon alpha for te treatment of chronic hepatitis C in patients infected with HIV. Hepatitis HIV Spanish Study Group. Clin Infect Dis 1996, 23:585 591.
36. Mauss S, Klinker H, Ulmer A, Willers R, Weissbrich B, Albrecht H, et al.
Response to treatment of chronic hepatitis C with interferon alpha in patients infected with HIV 1 is associated with higher CD4+ cell count. Infection 1998, 26:16 19.
37. Vento S, Di Perri G, Cruciani M, Garofano T, Concia E, Bassetti D.
Rapid decline of CD4+ cells after interferon treatment in HIV 1 infection.
Lancet 1993, 341:958 959.
38. Pesce A, Taillan B, Rosenthal E. Opportunistic infections and CD4 lym phocytopenia with interferon treatment in HIV 1 infected patients. Lancet 1993, 341:1597.
39. Sylvestre D. Treating hepatitis C in methadone maintenance patients: an interim analysis. Drug Alcohol Depend 2002, 67:117 123.
40. Backmund M, Meyer K, von Zielonka V, Eichenlaub D. Treatment of hepatitis C infection in injection drug users. Hepatology 2001, 34:188 193.
41. Edlin B. Prevention and treatment of hepatitis C in injecting drug users.
Hepatology 2002, 36 (Suppl.):210 219.
42. Wong J, Bennett W, Koff R, Pauker S. Pre treatment evaluation of chron ic hepatitis C. Risks, benefits, and costs. JAMA 1998, 280:2088 2093.
43. Spinzi G, Minoli G. To biopsy or not to biopsy. Hepatology 2001, 34:438 439.
44. Andriulli A, Mangia A, Niro G, Caturelli E. To biopsy or not to biopsy.
Hepatology 2001, 34:438.
45. Dienstag J. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C. Hepatology 2002, 36 (Suppl.):152 160.
46. Berenguer J, Miralles P, Di Martino B. Liver fibrosis in HIV HIV patients candidates for anti HCV therapy. In: 42nd Interscience Conference on Винсент Сорианоа, Массимо Пьоти, Марк Сулковски, Стефан Маусс, Патрик Какуб, Антонетта Карнел, Дуглас Дитрих, Анхелос Хацакис, Юрген Рокстрох Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, October 2002 [Abstract H 1276].
47. Quereda C, Moreno S, Navas E. Features and biochemical markers of histological severity in HIV HCV coinfected patients. In: 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, September 2002 [Abstract H 1722].
48. Martin Carbonero L, Soriano V, Benhamou Y, Puoti M, Rockstroh J, Garcia Samaniego J. Histological damage in liver biopsy specimens from HIV HCV co infected patients: a European collaborative study. In: 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, 10 14 February 2003 [Abstract 830].
49. Forns X, Ampurdanes X, Llovet J, Aponte J, Quinto L, Martinez Bauer E, et al. Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model. Hepatology 2002, 36:986 992.
50. Soriano V, Martin Carbonero L, Garcia Samaniego J. Treatment of chronic hepatitis C virus infection: we must target the virus or liver fibrosis?
AIDS 2003, 17:751 753.
51. Gebo K, Fleishman J, Moore R. Recent trends in HIV related hospital izations by selected diagnoses: a 12 state study. In: 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, 10 14 February 2003 [Abstract 827].
52. Fultz S, Justice A, Chang C, Butt A, Skanderson M, Rimland D, et al.
Impact of hepatitis C, HIV, or both on survival in veterans in care before and after the introduction of HAART (1996). In: 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, 10 14 February 2003 [Abstract 828].
53. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, Charlotte F, Azria F, Coutellier A, et al. Liver fibrosis progression in HIV and hepatitis C virus coinfected patients. Hepatology 1999, 30:1054 1058.
54. Martinez Sierra C, Arizcorreta A, Diaz F, Roldan R, Martin Herrera L, Perez Guzman E, et al. Progression of chronic hepatitis C to liver fibrosis and cir rhosis in patients coinfected with HCV and HIV. Clin Infect Dis 2003, 36:491 498.
55. Kuehne F, Bethe U, Freedberg K, Goldie S. Treatment for hepatitis C virus in HIV infected patients: clinical benefits and cost effectiveness. Arch Intern Med 2002, 162:2545 2556.
56. Goelz J, Klausen G, Moll A. Efficacy and tolerance of therapy with IFN alpha/RBV and pegIFN alpha/RBV in HIV /HCV coinfected IVDUs. In:
XIVth World AIDS Conference. Barcelona, Spain, 7 12 July 2002 [Abstract MoPeB3258].
57. Perez Olmeda M, Nunez M, Romero M, Gonzalez J, Arribas J, Soriano V. Pegylated interferon alpha 2b plus ribavirin as therapy for chronic hepatitis C in HIV infected patients. AIDS 2003, 17:1023 1028.
58. Rockstroh J, Schulz C, Mauss S, Klausen G, Voigt E, Golz J. Pegylated interferon alpha and ribavirin therapy for hepatitis C in HIV coinfected Оказание медицинской помощи пациентам с гепатитом С и сопутствующей ВИЧ инфекцией patients: 24 weeks results. In: XIVth World AIDS Conference. Barcelona, Spain, 7 12 July 2002 [Abstract WePeB6025].
59. Perronne C, Carrat F, Bani S. RIBAVIC trial (ANRS HC02): a con trolled randomized trial of pegylated interferon alfa 2b plus ribavirin versus interferon alfa2b plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis C in HIV co infected patients: preliminary results. In: XIVth World AIDS Conference.
Barcelona, Spain, 7 12 July 2002 [Abstract LbOr16].
60. Hopkins S, Lyons F, Brannigan E, Mulcahy F, Bergin C. Tolerability of pegylated interferon and ribavirin in the HIV/HCV co infected population. In:
XIVth World AIDS Conference. Barcelona, Spain, 7 12 July 2002 [Abstract ThPeC7531].
61. Chung R, Andersen J, Alston B. A randomized, controlled trial of pegy lated interferon alpha 2a with RBV vs interferon alpha 2a with RBV for the treat ment of chronic hepatitis C in HIV coinfection. In: 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 2002 [Abstract LB15].
62. Cargnel A, Casella A, Angeli E, Gubertini G, Orlando G, De Luca P.
Pegylated interferon alfa 2b (PEG IFN) plus ribavirin versus PEG IFN for the treatment of HIV/HCV co infected patients: an open, multicentre, randomized trial. In: Digestive Disease Week. San Francisco, 2002 [Abstract 115].
63. Manns M, McHutchison J, Gordon S. Peginterferon alfa 2b plus rib avirin compared with interferon alfa 2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001, 358:958 965.
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | Книги, научные публикации