Книги, научные публикации
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | -- [ Страница 1 ] --
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ У ПОТРЕБИТЕЛЕЙ ИНЪЕКЦИОННЫХ НАРКОТИКОВ:
ПРОФИЛАКТИКА, КЛИНИКА, ЛЕЧЕНИЕ, КОИНФЕКЦИЯ С ВИЧ СБОРНИК СТАТЕЙ СПИД Фонд Восток Запад (AIDS Foundation East West Ч AFEW) Москва, Российская Федерация 2004 профилактика, клиника, лечение, коинфекция с ВИЧ Вирусные гепатиты у потребителей инъекционных наркотиков:
Вопросы, представленные в данном издании, могут предназначаться иск лючительно для целевой аудитории. Упоминание в материалах издания каких либо компаний, лекарственных препаратов или способов их при менения не означает, что AFEW рекомендует или отдает предпочтение именно этим компаниям, лекарственным препаратам или способам их применения.
AFEW настоятельно советует читателям и лицам, участвующим в прог раммах обучения, тщательно проверять любую информацию и не приме нять на практике полученные из данного источника сведения без предва рительной консультации специалиста.
AFEW не несет ответственности за точность и полноту публикуемых ма териалов, а также за любые действия, предпринятые вследствие их пуб ликации. AFEW не несет юридической и иной ответственности за возмож ные последствия использования опубликованной информации третьими лицами.
й СПИД Фонд Восток Запад (AIDS Foundation East West Ч AFEW), 2004 г.
Все права защищены.
Воспроизведение, передача, распространение или дублирование любой части содержащихся в публикации материалов допускается при условии их некоммерческого использования в дальнейшем. Ссылка на СПИД Фонд Восток Запад (AIDS Foundation East West Ч AFEW) обязательна. Наруше ние авторских прав будет преследоваться в соответствии с законодатель ством Российской Федерации и международной правовой практикой.
Издается при финансовой поддержке Министерства международного развития Объединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии (The UK Department for International Development Ч DFID) Вирусные гепатиты у потребителей инъекционных наркотиков:
профилактика, клиника, лечение, коинфекция с ВИЧ СПИД Фонд Восток Запад (AIDS Foundation East West Ч AFEW) Cоставитель:
Юрий Саранков, старший программный советник по снижению вреда СПИД Фонд Восток Запад yury_sarankov@afew.org Содержание Всеволод Ли Введение.................................................................................................. 1. Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай Вирусный гепатит С................................................................................ 2. Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, сопровождающейся серьезными последствиями.... 3. Маурицио Боначини Тактика ведения пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ................................................................... 4. Винсент Сориано, Массимо Пьоти, Марк Сулковски, Стефан Маусс, Патрик Какуб, Антонетта Карнел, Дуглас Дитрих, Анхелос Хацакис, Юрген Рокстрох Оказание медицинской помощи пациентам с гепатитом С и сопутствующей ВИЧ инфекцией......................................................... 5. Стивен Дж. Росси, Пол А. Волбердинг, Тереза Л. Райт Повышает ли инфекция, вызванная вирусом гепатита С, риск прогрессирования ВИЧ инфекции?......................................... 6. Брайан Р. Эдлин Профилактика и лечение гепатита С у потребителей инъекционных наркотиков................................................................. 7. Джеймс Л. Соренсен, Кармен Л. Массон, Дэвид К. Перлман Профилактика ВИЧ инфекции и гепатитов в рамках программ лечения наркозависимости: руководство, основанное на исследованиях..................................................................................... 8. Марк Л. Вилленбринг Лечение пациентов с гепатитом С и сопутствующими расстройствами, вызванными потреблением наркотиков................ 9. Форест Теннант Гепатиты С, B, D и А: отличительные черты и нарушения функции печени у лиц, употребляющих героин............................... 10. Юрий Саранков Стратегия снижения вреда как инструмент профилактики вирусных гепатитов и оказания помощи потребителям наркотиков, инфицированных вирусами гепатита............................................... 11. Брайан Р. Эдлин, Карен Х. Сил, Дженнифер Лорвик, Алекс Х. Крал, Даниэль Х. Чиккароне, Лиза Д. Мур, Бернард Ло Справедливо ли отказывать в лечении потребителям незаконных наркотиков, больным вирусным гепатитом С?............................... Введение Согласно данным ВОЗ, к настоящему моменту количество инфициро ванных или перенесших вирусные гепатиты составляет около 2 млрд че ловек. К концу 90 х годов ВГС было инфицировано около 1% населения мира;
ежегодно по всему миру вирусным гепатитом В заболевают около 50 млн человек*. Масштаб распространенности и особенности клиничес кого течения (высокая хронизация и серьезные клинические осложне ния) позволяют говорить о вирусных гепатитах как о глобальной и доста точно сложной проблеме для системы здравоохранения.
По данным ВОЗ, риск инфицирования вирусными гепатитами у по требителей наркотиков составляет от 60 до 90% против 5% в среде общей популяции. В Российской Федерации в структуре заболеваемости вирус ным гепатитом В (60%)* и в особенности вирусным гепатитом С (90%)* остается превалирующим парентеральный путь передачи, связанный с инъекционным употреблением наркотиков. По различным данным, ге патитом С инфицированы от 70 до 90%* потребителей наркотиков.
В РФ 90% инфицированных вирусными гепатитами - молодое трудо способное население (15Ц30 лет)*;
среди употреблявших наркотики и умерших от гепатита В люди в возрасте до 30 лет составляют 80%*. Значи тельная часть летальных исходов (до 42%)* обусловлена одновременным инфицированием ВГВ, ВГС и ВГD. В настоящее время в РФ проблема парентеральных гепатитов приобретает все большее значение, в первую очередь, как социальная.
Таким образом, потребители наркотиков представляют собой наибо лее обширную и уязвимую группу в структуре заболеваемости паренте ральными вирусными гепатитами.
Количество русскоязычной литературы по вопросам, связанным с ви русными гепатитами у потребителей наркотиков, весьма ограничено.
Данный сборник включает одиннадцать статей, посвященных проблемам клинического течения, коинфекции с ВИЧ, лечения и профилактики ви русных гепатитов. Особого внимания заслуживает статья на тему доступ ности лечения для потребителей незаконных наркотиков, больных вирус ным гепатитом С, в большинстве случаев специалисты ставят под сомне ние целесообразность такого лечения.
Сборник предназначен для практикующих врачей и для медицинских консультантов программ снижения вреда.
Всеволод Ли СПИД Фонд Восток Запад (AIDS Foundation East West Ч AFEW) * Н.И. Брико. Эпидемиология парентеральных гепатитов В и С. Ч М.: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, 2001, Вирусный гепатит С Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай Перевод осуществлен организацией СПИД Фонд Восток Запад (AIDS Foundation East West Ч AFEW) СViral hepatitis CТ Thierry Poynard, Man Fung Yuen, Vlad Ratziu, and Ching Lung Lai Источник: The Lancet 362:2095 2100, 2003.
Service dТHepato gastro enterologie, Groupe Hospitalier Pitie Salpetriere, Universite Paris, France (T Poynard MD, V Ratzin MD);
Department of Medicine, University of Hong Kong, Queen Mary Hospital, Hong Kong, PeopleТs Republic of China (M F Yuen MD, CL Lai MD) Адрес для корреспонденции: Dr Thierry Poynard, Service dТHepato Gastroenterologie Groupe Hospitalier Pitie Salpetriere 47 83 Boulevard de lТHopital 75651 Paris Cedex 13, France (электронный адрес: tpoynard@teaser.fr) Во всем мире более 170 млн человек являются хроническими носите лями вируса гепатита C (ВГС), который ответственен более чем за 100 тыс. случаев рака печени в год и примерно за такое же количество слу чаев кровотечений из различных отделов желудочно кишечного тракта и асцитов. Серьезный прорыв был сделан в области диагностики и лечения, а достижения молекулярной биологии теперь позволяют оценить уровень репликации вируса. Генотип вируса и вирусная нагрузка в плазме являют ся важными прогностическими факторами эффективности лечения. Ис пользование сочетания пегилированного интерферона и рибавирина мо жет приводить к эрадикации вируса более чем у 50% пациентов. При при еме антивирусных препаратов снижается прогрессирование фиброза пе чени, а цирроз может подвергаться обратному развитию. К сожалению, даже в развитых странах из за неадекватной диагностики и лечения смертность от гепатита С растет.
Введение Во всем мире более 170 млн человек являются хроническими носите лями вируса гепатита С (ВГС) [1]. По данным Доклада ВОЗ 2002 года [2], в 2001 году хронические заболевания печени были причиной 1,4 млн смертей, включая 796 тыс. случаев смерти от цирроза и 616 тыс. - от пер вичного рака печени (см. также материалы семинара по гепатиту В [3]).
Как минимум 20% этих смертей (более 280 тыс.) скорее всего связаны с гепатитом С [2, 4].
Эпидемиология Во всем мире хроническая инфекция, вызванная ВГС, является основной причиной хронического заболевания печени и смерти [1, 2, 4Ц9]. В настоящее время существует высокоэффективный метод лечения, Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай который приводит к эрадикации вируса у 60% пациентов, а в остальных случаях замедляет переход в стадию цирроза. К сожалению, даже в разви тых странах смертность в результате гепатита С растет из за неадекватной диагностики и лечения [6, 8, 9].
В отличие от других вызывающих гепатит вирусов (см. таблицу) ВГС передается главным образом при контакте с кровью и продуктами крови;
переливания и совместное использование нестерильных игл и шприцев - основные причины его распространения. После введения обязательного исследования крови на антитела к ВГС (в большинстве стран с 1991 года) инфицирование ВГС в результате переливания крови почти не встречает ся. В настоящее время самым распространенным фактором риска являет ся потребление инъекционных наркотиков. Однако многим пациентам, инфицированным ВГС, никогда не переливали кровь, и они никогда не употребляли инъекционные наркотики. У пациентов, практикующих сексуальное поведение высокого риска, риск инфицирования ВГС повы шен, возможно, из за часто встречающейся ассоциации с инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса типа 2 [9].
Таблица Краткий перечень основных характеристик вирусных гепатитов Вирусный гепатит С Гепатит С может быть причиной цирроза, кровотечений из различных отделов желудочно кишечного тракта, печеночной недостаточности и ра ка печени. Он является основным показанием для пересадки печени в Ев ропе и США. Обобщенные данные свидетельствуют о том, что рост пока зателей смертности от гепатоклеточной карциномы в большинстве стран связан с гепатитом С [4Ц8].
Цирроз является конечной стадией прогрессирования фиброза. Ме диана периода времени от инфицирования до развития цирроза составля ет 30 лет с большой вариабельностью между отдельными пациентами, причины которой сегодня становятся все более понятными [10Ц12]. Не которые факторы прямо ассоциируются с частотой прогрессирования фиброза (см. ниже), а именно: продолжительность инфекции, возраст, мужской пол, потребление алкоголя, коинфекция ВИЧ и низкий уровень CD4 [11Ц20]. Такие состояния, связанные с нарушением обмена веществ, как ожирение и диабет, являются независимыми кофакторами фиброге неза [21, 22].
Факторы, ассоциирующиеся с прогрессированием фиброза у пациентов, инфицированных ВГС Установленная связь Х Стадия фиброза Х Возраст в момент заражения Х Продолжительность инфекции Х Возраст в момент биопсии Х Потребление алкоголя >50 г в день Х Коинфекция ВИЧ Х Количество CD4 <200 клеток/мл Х Мужской пол Х Некроз Х Индекс массы тела, диабет, стеатоз Возможная связь Х Воспаление Х Гетерозиготный гемохроматоз Х Курение сигарет Х Умеренное потребление алкоголя Х Генотип Х Шистосомоз Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай Отсутствие связи Х Последний уровень вирусной нагрузки в сыворотке Х Генотипы, не относящиеся к генотипу Х Путь передачи инфекции Х Вирусная нагрузка в печени Пациенты обычно больше жалуются на внепеченочные симптомы за болевания, ухудшающие качество жизни (усталость или миалгия), чем на симптомы со стороны печени, которые проявляются позже в период де компенсации (стадия цирроза). Внепеченочные клинические проявления распространены особенно часто [23Ц26];
у 74% пациентов имеется по крайней мере один такой симптом. Наблюдаются преимущественно рев матологические симптомы (например, артралгия, миалгия, парестезии) и поражения кожи и слизистых (зуд, синдром Шегрена, феномен Рейно).
Шесть следующих симптомов (в порядке убывания) встречаются у 10% пациентов: усталость, артралгия, парестезии, миалгия, зуд и синдром Шегрена. Такие неспецифические симптомы могут быть связаны или не связаны с инфицированием ВГС. Системный васкулит, являющийся ост рым проявлением криоглобулинемии, Ч самое распространенное из сис темных воспалительных заболеваний у пациентов, инфицированных ВГС, хотя встречается только в 1% случаев. Психические нарушения, осо бенно депрессия и беспокойство, чаще встречаются у пациентов мужчин, инфицированных ВГС, чем у не инфицированных ВГС мужчин конт рольной группы [26].
Четыре внепеченочных биологических нарушения распространены более чем в 5% случаев: наличие криоглобулина, антиядерных антител, антител против гладких мышц и низкая концентрация тироксина. По крайней мере одно биологическое нарушение имеется у 50% пациентов [23, 24]. Смешанная криоглобулинемия является основным внепеченоч ным биологическим проявлением и наблюдается у 40% пациентов с хро ническим гепатитом С. Однако, несмотря на высокую частоту криоглобу линемии у пациентов с гепатитом С, острая симптоматическая системная криоглобулинемия с васкулитом встречается редко: отмечена у 2Ц3% па циентов, в сыворотке которых обнаружен криоглобулин. Не выявлено ас социации между биологическими и клиническими симптомами, а также наличием аутоантител. У 10% пациентов обнаруживаются низкие кон центрации тироксина, но только у 1% - высокие концентрации тирео тропного гормона. Число пациентов, у которых имеются аутоантитела к щитовидной железе, такое же, как и в общей популяции со сравнимыми показателями возраста и пола [23, 24].
Генотип и серотип ВГС имеет шесть генотипов. Знание генотипа или серотипа (генотип - специфические антитела) может помочь в прогнозировании устойчиво го вирусологического ответа и выбора продолжительности лечения Вирусный гепатит С [27Ц36]. Частота ответа на лечение пегилированным интерфероном в комбинации с рибавирином составляет около 88% у пациентов, инфици рованных генотипами 2 и 3, и около 48% - у пациентов с генотипами 1, 4, 5 и 6. Генотипы не изменяются в процессе инфекции, поэтому повторные исследования не требуются. Хотя серотипирование может быть экономи чески выгодным, определение субтипов (например, 1a по сравнению с 1b) клинически нецелесообразно. Тяжесть заболевания (развитие фиброза) не связана с генотипом [15].
Патофизиология Хронический гепатит С не является следствием прямого разрушения вирусом клеток печени. Скорее он представляет собой результат проме жуточного иммунного ответа, которого вполне достаточно для индуциро вания деструкции клеток печени и фиброза, но недостаточно для эради кации вируса из его резервуаров в организме [37]. В период хронической инфекции количественно специфический ответ на ВГС Т клеток CD4 и CD8 слабее, чем в период острой инфекции [38]. У пациентов со слабым иммунным ответом в период острой фазы часто не наблюдаются симпто мы (безжелтушная форма), и они чаще становятся хроническими вирусо носителями, чем пациенты с выраженным иммунным ответом. ВГС спе цифические Т клетки CD8 ухудшают эффекторную функцию (как в от ношении секреции противовирусных цитокинов, так и в отношении ли тического действия). Эффективность комбинации интерферона с риба вирином, очевидно, объясняется противовирусной активностью этих препаратов и способностью восстанавливать специфический иммунный ответ.
Диагностические тесты Тесты для диагностики гепатита С можно разделить на серологические (определение антител) и молекулярные (определение вирусных частиц).
Диагностика основывается на широкомасштабном скрининге для опре деления антител к ВГС в сыворотке. Использование скрининговых мето дов определения антител в значительной степени снизило риск зараже ния гепатитом С в результате переливаний крови. С момента сероконвер сии результаты этих тестов, как правило, остаются положительными. Од нако у небольшого числа пациентов наблюдается спонтанное разреше ние инфекции и постепенное снижение концентрации антител к ВГС [9].
Следовательно, частота спонтанного выздоровления иногда недооцени вается.
Антитела к ВГС определяются с помощью иммуноферментного ана лиза. Этот метод обладает высокой чувствительностью и специфичнос тью. Тест системы для иммуноферментного анализа третьего поколения, которые используются сегодня, содержат коровый белок и неструктурные белки и позволяют определять антитела в период 4Ц10 недель после ин фицирования. У пациентов с ослабленным иммунитетом (пациенты с ВИЧ инфекцией, почечной недостаточностью и ассоциированной с ге Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай патитом эссенциальной смешанной криоглобулинемией) могут наблюдаться ложноотрицательные реакции. Несмотря на хороший ответ на терапию, антитела к ВГС еще могут определяться в процессе лечения и после него, поэтому нет необходимости в их повторном исследовании [27, 40].
Кроме того, для определения РНК ВГС используются молекулярно биологические методы. Качественные исследования РНК ВГС основаны на технике ПЦР и позволяют обнаружить меньше 100 копий РНК ВГС в 1 мл сыворотки (50 МЕ/мл). Определение РНК ВГС - надежный метод диагностики гепатита С, обладающий наиболее высокой специфичнос тью [27, 40]. Количественный метод ПЦР особенно полезен, если кон центрации трансаминаз находятся в пределах нормы, имеются другие причины для развития заболевания печени (например, потребление алко голя), у пациентов с иммуносупрессией (например, у пациентов, перенес ших трансплантацию, или у пациентов с сопутствующей ВИЧ инфекци ей), а также при остром гепатите С до момента образования антител. Так же был разработан ИФА (ELISA) для количественного определения коро вого антигена ВГС, который может быть менее дорогой альтернативой количественной или качественной ПЦР [27, 40].
Подозрение на скрытую ВГС инфекцию возникает, если у пациентов определяются патологические уровни трансаминаз, ПЦР на ВГС в сыво ротке отрицательная, но ПЦР на ВГС в печени - положительная;
или при положительных результатах гибридизации in situ;
или при положитель ных результатах определения РНК ВГС в мононуклеарах периферической крови [41]. Если эти находки подтвердятся, они будут расширять наши представления о распространенности и риске ВГС инфекции.
Измерение РНК ВГС в сыворотке Для измерения вирусной нагрузки обычно используются количествен ная постановка ПЦР и тест ответвления цепи ДНК (branched DNA, bДНК). Сделаны попытки дать определение соответствующих нагрузок РНК ВГС в стандартизированных международных единицах для исполь зования в клинической и научно исследовательской практике. В основу этого определения были положены стандартизированные количествен ные оценки, достоверность которых подтверждалась путем сравнитель ного анализа с использованием соответствующих калибровочных пане лей [27, 40].
Знание вирусной нагрузки важно для прогнозирования ответа на лече ние и вероятности рецидивов. У пациентов с высокими исходными уров нями вирусной нагрузки рецидивы наблюдаются чаще, и эффективность 48 недельного курса выше, чем у пациентов с низкими исходными уров нями вирусной нагрузки. Считается, что пациенты, у которых вирусная нагрузка снижается меньше чем на два логарифма от исходной через недель лечения, имеют очень низкий уровень устойчивого ответа на лече ние [27]. Следовательно, если у таких пациентов отсутствует выраженный Вирусный гепатит С фиброз, при котором более продолжительный курс мог бы быть оправ данным для снижения скорости его прогрессирования, лечение следует прекратить. В отличие от ВИЧ инфекции уровень вирусной нагрузки при ВГС инфекции не коррелирует с тяжестью заболевания (прогрессирова нием фиброза) [15, 27, 40].
Биопсия печени Биопсия обычно рекомендуется для исходной оценки состояния па циентов с хронической ВГС инфекцией [42]. Она полезна для определе ния стадии заболевания (стадии фиброза), а также степени некроза и вос паления [43]. Биопсия также может помочь исключить другие причины заболевания печени, например, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, аутоиммунный гепатит, заболевание печени у потребите лей наркотиков или передозировку железа.
Определение стадии фиброза важно для решения, нужно ли лечить данного пациента, а также о продолжительности курса терапии. Патоло гические изменения в печени необходимо оценивать с помощью гистоло гических методов, даже если у пациента уровень сывороточных транс аминаз длительное время остается в пределах нормы, поскольку показа но, что у многих из таких пациентов может наблюдаться выраженный фи броз [44].
Хотя биопсия считается золотым стандартом для исследования пече ни, у этого метода имеются серьезные ограничения. Основные ограниче ния - вариабельность полученных образцов и побочные эффекты. Под вариабельностью полученных образцов подразумевается высокая частота расхождений (больше 20%) между стадиями фиброза и степенью актив ности процесса в образцах, полученных из различных участков печени в одно и то же время [45Ц47]. Коэффициент вариации при определении стадии с использованием 15 миллиметрового образца (обычная средняя длина биоптата) составляет 55% [47]. Согласно объединенным данным девяти исследований, распространенность серьезных побочных эффек тов при получении 98 445 печеночных биоптатов составила 3,1 на 1000 об разцов при частоте смертности 0,3 на 1000 [48]. В последние несколько лет проведение биопсии печени во многих случаях перестало быть необ ходимостью, поскольку доказана достоверность определения специфиче ских маркеров в сыворотке [49, 50].
Лечение Вакцины против гепатита С не существует, и наиболее эффективная профилактика - свести контакты с кровью к минимуму. За последние лет серьезный прогресс был достигнут в лечении хронического гепатита С как в плане эрадикации вируса, так и в плане улучшения гистологии. Ес тественное течение гепатита С предполагает решение трех различных за дач при назначении лечения: предупредить развитие цирроза и его ослож нений;
уменьшить внепеченочные проявления и предупредить возмож Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай ность заражения других людей (например, хирургов или потребителей наркотиков). Все пациенты должны избегать злоупотребления алкоголем [51], а пациенты с заболеваниями, вызванными нарушением обмена ве ществ (диабет, избыточный вес, стеатоз, стеатогепатит), должны получать адекватную помощь [52].
Ранее нелеченые пациенты Некоторые из основных схем лечения оценивали в крупных испыта ниях, первое из которых (стандартная схема монотерапии интерфероном, три инъекции три раза в неделю) проводили в 1990 году, а последнее (комбинированная терапия рибавирином и пегилированным интерферо ном) - в 2002 году. Детали этих исследований таковы: стандартный ин терферон альфа (альфа 2a или 2b) 3 МЕ три раза в неделю в течение 24 не дель, затем та же схема в течение 48 недель [53];
комбинация стандартно го интерферона (3 МЕ три раза в неделю) и рибавирина (1000Ц1200 мг в день) в течение 24 недель или 48 недель [28Ц30];
пегилированный интер ферон в течение 48 недель (альфа 2a 180 мкг или альфа 2b в трех дозиров ках: 0,5 мкг, 1,0 мкг или 1,5 мкг на кг массы тела) [31Ц33];
и 48 недельный курс пегилированного интерферона с рибавирином (различные дозиров ки пегилированного интерферона и рибавирина) [34Ц36]. Комбиниро ванная терапия всегда была более эффективна, чем монотерапия интер фероном, даже при использовании пегилированного интерферона.
Лицензированы два препарата пегилированного интерферона. Пер вый - пегилированный интерферон альфа 2b с мол. массой 12 кД, кото рый дозируется в соответствии с массой тела (1,5 мкг на кг, один раз в не делю) и используется в комбинации с рибавирином, доза которого также определяется в соответствии с массой тела (11 мг на кг) [34] при диапазо не дозировок от 800 до 1400 мг в день. Второй препарат - пегилирован ный интерферон альфа 2a с мол. массой 40 кД, который используют в фиксированной дозировке 180 мкг в неделю и комбинируют с рибавири ном в дозе 1000 или 1200 мг в день [35, 36]. Эффективность этих схем меж ду собой непосредственно не сравнивали, однако опубликованные дан ные различных исследований подтверждают, что использование обоих препаратов интерферона дает сходную частоту ответа на лечение и сход ные побочные эффекты.
На рисунке 1 суммированы результаты лечения в зависимости от гено типа ВГС;
генотип является основным фактором, ассоциирующимся с вирусологическим ответом на лечение. Данные гистологических исследо ваний влияния этих десяти различных схем лечения на стадию фиброза и степень некротических и воспалительных поражений представлены на рисунке 2. Все схемы достоверно снижали прогрессирование фиброза по сравнению с периодом до лечения, а цирроз подвергался обратному раз витию у 75 (49%) из 153 пациентов, у которых цирроз обнаруживали в на чале исследования [54].
Вирусный гепатит С Рисунок Эффективность лечения хронического гепатита С Представлены выраженные в процентах доли пациентов, инфицированных различными генотипами ВГС, у которых к концу периода наблюдения РНК ВГС не определялась. ИНФ Ч интерферон, нед. Ч недели. Р Ч рибавирин. ПЕГ Ч пегилированный интерферон.
Рисунок Влияние различных схем лечения на стадию фиброза (слева) и степень некро воспалительной активности (справа) Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай Парные биоптаты, полученные от 3010 пациентов, были исследованы одним и тем же патологоанатомом. ПЕГ Ч пегилированный интерферон;
нед. Ч недели;
Р Ч рибавирин;
ИНФ Ч интерферон;
Опт Ч оптимизи ровано в соответствии с массой тела.
Критерии выбора 24 или 48 недельного курса комбинированной те рапии были установлены для комбинации интерферона и рибавирина, которая применялась раньше, но для современного метода лечения пеги лированным интерфероном и рибавирином такие критерии неизвестны [30]. В одной работе [36] по изучению действия 24 или 48 недельного курса лечения пегилированным интерфероном альфа 2а в комбинации с рибавирином обнаружено, что у пациентов, инфицированных ВГС гено типа 1, но не генотипов 2 и 3, наблюдается значительное улучшение ус тойчивого вирусологического ответа при использовании более продол жительного курса лечения, независимо от вирусной нагрузки до лечения.
Кроме того, пациенты, инфицированные ВГС генотипа 1, лучше реагиро вали на более высокие дозы (1000Ц200 мг в день) рибавирина, чем паци енты, инфицированные ВГС генотипов 2 и 3 [36].
Учитывая полученные ранее результаты [30], было бы неразумно реко мендовать какую либо стратегию лечения, основываясь только на виру сологических характеристиках. Кроме вирусной нагрузки и кинетики ви русов можно назвать ряд независимых факторов, определяющих ответ на лечение: лучше реагируют на лечение пациенты без признаков распро страненного фиброза, без стеатоза, моложе 40 лет и пациенты женщины.
Принимать во внимание только вирусологические факторы - слишком упрощенный подход, который может приводить к ошибкам в различных популяциях [30]. Следовательно, определяя длительность лечения, необ ходимо учитывать и другие независимые факторы, характеризующие от вет на лечение и его переносимость. Поскольку интерферон обладает способностью подавлять развитие фиброза, длительное лечение может быть целесообразным у пациентов с распространенным фиброзом или быстрым его прогрессированием [54Ц57]. В связи с тем что осложнение гепатита циррозом может быть причиной серьезного финансового бреме ни, лечение гепатита С экономически выгодно [58].
Безопасность комбинации пегилированного интерферона и рибавирина Перед началом лечения пациентам необходимо предоставить подроб ную информацию о потенциальных побочных эффектах пегилированно го интерферона и рибавирина. Основными серьезными побочными эф фектами интерферона являются депрессия, мысли о самоубийстве, суи цидальные попытки и устойчивый гипотиреоз. После консультации пси хиатра и под его тщательным наблюдением можно лечить по этой схеме некоторых пациентов, у которых психоз или депрессия отмечены в анам незе.
Основными серьезными побочными эффектами, связанными с при емом рибавирина, являются анемия и тератогенное действие. В среднем Вирусный гепатит С концентрация гемоглобина падает до 30 г/л в первые четыре недели лече ния. Анализ крови необходимо проводить как минимум через две и четы ре недели после начала лечения и затем - каждые четыре недели.
Наиболее частыми побочными эффектами интерферона являются симптомы, сходные с симптомами гриппа, и облысение. Самый распро страненный побочный эффект рибавирина - анемия;
реже наблюдаются также фарингит, бессонница, диспноэ, зуд, сыпь, тошнота и анорексия.
Абсолютными противопоказаниями к назначению рибавирина являются беременность и ненадежные методы контрацепции.
Тактика ведения пациентов с вирусологическими рецидивами и отсутствием вирусологического ответа на лечение К пациентам с вирусологическими рецидивами относят тех пациен тов, у которых к концу лечения РНК ВГС в сыворотке не определяется, но через некоторое время начинает определяться снова. Пациентами с от сутствием вирусологического ответа на лечение считаются пациенты, у которых РНК ВГС продолжает определяться в сыворотке к моменту окончания лечения.
Поскольку устойчивости ВГС к комбинации стандартного интерферо на и рибавирина не выявлено, самую последнюю из принятых схем, реко мендуемых для впервые получающих лечение пациентов (сочетание пеги лированного интерферона и рибавирина), также можно назначать паци ентам с рецидивами и пациентам, которые не реагировали на стандарт ную комбинацию интерферона и рибавирина [34Ц36]. Если рецидив на блюдается после применения комбинации пегилированного интерферо на и рибавирина, то неизвестно, какая дальнейшая стратегия будет самой лучшей. Одна из возможностей - лечение пациентов с выраженным фи брозом только пегилированным интерфероном (поддерживающая тера пия) для снижения скорости прогрессирования в цирроз [55Ц57] в ожида нии новых поколений лекарственных препаратов [59, 60]. Сходные изме нения обнаружены у пациентов, получающих пегилированный интерфе рон обоих типов. Какая схема поддерживающей терапии самая лучшая (по дозам и продолжительности), неизвестно;
испытания пегилирован ных интерферонов продолжаются.
Тактика ведения пациентов с циррозом Обзор [54, 61, 62] рандомизированных исследований позволяет утвер ждать, что компенсированный цирроз является показанием для назначе ния комбинации интерферон рибавирин. Назначение пегилированного интерферона и рибавирина в качестве терапии первого выбора у пациен тов с компенсированным циррозом логично и более эффективно, чем на значение только пегилированного интерферона [34Ц36]. Необходимо тщательно следить за токсическим действием интерферона в отношении тромбоцитов и нейтрофилов. Основной метод лечения пациентов с де компенсированным циррозом - трансплантация печени.
Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай Влияние лечения на заболеваемость и смертность Существует серьезная этическая проблема проведения широкомас штабных рандомизированных исследований влияния терапии хроничес кого гепатита С на смертность по сравнению с плацебо, поскольку лече ние высокоэффективно как на вирусологическом, так и на гистологичес ком уровне. В исследованиях, которые в основном были ретроспектив ными, контролируемыми или не контролируемыми, показано снижение заболеваемости и смертности среди пациентов, получавших интерферон;
особенно впечатляющие результаты были получены в отношении сниже ния числа случаев гепатоклеточной карциномы [63Ц66]. Смертность до стоверно снижалась среди пациентов, у которых не развивался устойчи вый вирусологический ответ на лечение, хотя среди пациентов, у которых наблюдался устойчивый вирусологический ответ, и среди пациентов без цирроза печени уровень снижения смертности был выше [67, 68].
Тактика ведения пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ У ВИЧ инфицированных пациентов необходимо проводить система тическое исследование на ВГС, а вопрос о лечении должен рассматри ваться, если при биопсии печени обнаруживаются признаки фиброза [69]. Лечение ВИЧ инфекции антиретровирусными препаратами (ставу дин, диданозин, абакавир, невирапин, ингибитор протеазы) часто ассо циируется с повышением уровня трансаминаз. Иногда вовлекаются сле дующие факторы: потребление алкоголя, потребление незаконных инъекционных наркотиков, токсическое действие наркотиков, коинфек ция вирусами гепатита В и D, оппортунистические инфекции печени, восстановление иммунитета и склерозирующий холангит. Влияние вос становления функции иммунной системы на развитие фиброза печени неизвестно. В связи с чрезвычайно тяжелым естественным течением ко инфекции таким пациентам необходимо назначать наиболее эффектив ное лечение против гепатита С [69Ц72]. Результаты и переносимость ле чения ниже, чем у пациентов, инфицированных только ВГС, однако от ношение преимущества риск может быть выше [69, 70].
Лечение острого гепатита С Из за небольшого числа пациентов с симптоматическим гепатитом рандомизированные исследования - не слишком быстрый способ разра ботки новых схем лечения при остром гепатите С [73, 74]. Обзоры рандо мизированных и нерандомизированных исследований показали, что ин терферон в виде монотерапии обладает высокой эффективностью по сравнению с контролем. К концу шестимесячного периода наблюдения у 32% (доверительный интервал 21Ц46) пациентов, получавших интерфе рон, обнаружен устойчивый вирусологический ответ на лечение по срав нению только с 4% (0Ц13) пациентов из контрольной группы (p<0,0001).
В многоцентровом исследовании [75] участвовали 44 пациента, получавшие 5 млн Ед интерферона альфа 2b подкожно, ежедневно, в Вирусный гепатит С течение четырех недель и затем три раза в неделю в течение последующих 20 недель. К концу периода лечения и последующего наблюдения у пациентов (98%) концентрация РНК ВГС в сыворотке находилась на уровне, который был ниже возможностей метода определения, а концентрация сывороточной аланинаминотрансферазы была в пределах нормы. Следовательно, при остром гепатите С можно рекомендовать схему лечения интерфероном альфа в высокой дозировке в течение недель. Соотношение преимущества риск пегилированного интерферона в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином неизвестно.
Можно начинать лечение через 12 недель после появления желтухи, если РНК ВГС еще определяется. У пациентов с безжелтушной формой гепатита лечение может быть начато раньше из за высокого риска хронизации процесса и высокой эффективности интерферона.
Выводы Хронический гепатит C является основной причиной цирроза, гепа токлеточной карциномы, кровотечений из различных отделов желудоч но кишечного тракта и печеночной недостаточности. Значительный ус пех был достигнут в области диагностики и лечения. Антивирусное лече ние замедляет прогрессирование фиброза и может способствовать обрат ному развитию цирроза. К сожалению, даже в развитых странах уровень смертности от гепатита С растет из за неадекватной диагностики и лече ния.
Стратегия поиска и критерии отбора публикаций Мы провели поиск в MEDLINE (2000Ц2003 годы) по ключевым сло вам ВГС, ВГВ, вирус гепатита С или вирус гепатита В, а также лэпидемиология, клинические проявления, биологические проявле ния, вирусологическое исследование, биопсия или лечение. В ос новном мы выбирали публикации за последние пять лет, но не исключа ли более старые публикации, на которые часто ссылались в других работах. Мы также изучили списки литературы тех статей, которые были отобраны в соответствии с выбранной стратегией, и выбрали те ссылки, которые соответствовали нашей задаче. Были включены обзорные статьи, статьи, содержащие мета анализ, и главы из книг, поскольку в них был дан широкий обзор, позволяющий расширить рамки исследуемого вопроса. Затем, после перекрестного обзора, список ссылок был модифи цирован на основе комментариев тех, кто проводил обзор, и редакторов.
Поскольку один из авторов (T.P.) был экономически заинтересован в результатах, связанных с использованием неинвазивного диагности ческого маркера фиброза, упоминания об этом маркере были исключены.
Описание конфликта интересов Т. Пойнард (T. Poynard) является консультантом и владельцем 15% ак ций компании Biopredictive, которая продает тест систему FibroTest Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай AdiTest. Патент на эту тест систему принадлежит Assistance Publique Hopitaux de Paris (reference US Patent Application No 09/68,459). Т. Пой нард принимал участие в испытаниях пегилированного интерферона и рибавирина для компаний Schering и Roche, ламивудина для компании GlaxoSmithKline, аденовира для компании Gilead, телбувидина для ком пании Idenix и энтекавира для компании Bristol Myers Squibb. Отдел, ко торый он возглавляет, участвовал в испытаниях BILN2061 для компании Boehringer. М.Ф. Ен (M. F. Yuen) принимал участие в испытаниях ламиву дина для компании GlaxoSmithKline, аденовира для компании Gilead, L дезокситимидина для компании Idenix и энтекавира для компании Bristol Myers Squibb. В. Ратзиу (V. Ratziu) участвовал в испытаниях телби вудина для компании Idenix, Ч. Л. Лай (C.L. Lai) Ч ламивудина для ком пании GlaxoSmithKline, аденовира для компании Gilead, L дезокситими дина для компании Idenix и энтекавира для компании Bristol Myers Squibb. Он получил неограниченный грант от Bristol Myers Squibb на био медицинские исследования инфекционных заболеваний.
Благодарности Т. Пойнард (T. Poynard) и В. Ратзиу (V. Ratziu) получили грант от Ассоциации по исследованиям вирусных гепатитов и Ассоциации по борьбе с раком (Association pour la Recherche sur Maladies Virales Hepatiques et Association pour la Recherche contre le Cancer, ARC et ARECA). Мы благодарим всех членов Группы по изучению вирусов за их участие в этом исследовании.
Библиография 1. Lauer G, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;
345: 41 52.
2. WHO. World Health Report 2002. Annex table 2: deaths by cause, sex and mortality stratum in WHO regions, estimates for 2001.
www.who.int/entity/whr/2002/en/whr2002_annex2.pdf (accessed Dec 1, 2003).
3. Lai CL, Ratziu V, Yuen M F, Poynard T. Viral hepatitis B.
Lancet 2003;
362: 2089 94.
4. El Serag HB. Hepatocellular carcinoma: an epidemiological view. J Clin Gastroenterol 2002;
35: (suppl) S72 78.
5. El Serag HB, Mason A. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med 1999;
34: 745 50.
6. Deuffic S, Buffat L, Poynard T, Valleron AJ. Modeling the hepatitis C virus epidemic in France. Hepatology 1999;
29: 1596 601.
7. Deuffic S, Poynard T, Valleron AJ. Correlation between HCV prevalence and hepatocellular carcinoma mortality in Europe. J Viral Hepat 1999;
6: 411 13.
8. Deuffic Burban S, Wong JB, Valleron AJ, Costagliola D, Delfraissy JF, Poynard T. Comparing the public health burden of chronic hepatitis C and HIV infection in France. J Hepatol (in press).
Вирусный гепатит С 9. Alter MJ, Kruszon Moran D, Nainan OV, et al. The prevalence of hepati tis C virus infection in the United States, 1988 through 1994. N Engl J Med 1999;
341: 556 62.
10. Poynard T, Bedossa P, Opolon P, for the OBSVIRC, METAVIR, CLIN IVIR and DOSVIRC groups. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997;
349: 825 32.
11. Mathurin P, Moussalli J, Cadranel JF, et al. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis C virus patients with persistently normal alanine transami nase activity. Hepatology 1998;
27: 868 72.
12. Poynard T, Ratziu V, Benhamou Y, Di Martino VD, Bedossa P, Opolon P. Fibrosis in patients with chronic hepatitis C: detection and significance. Semin Liver Dis 2000;
20: 47 55.
13. Paradis V, Mathurin P, Laurent A, et al. Histological features predictive of liver fibrosis in chronic hepatitis C infection. J Clin Pathol 1996;
49: 998 1004.
14. Yano M, Kumada H, Kage M, et al. The long term pathological evolu tion of chronic hepatitis C. Hepatology 1996;
23: 1334 40.
15. Datz C, Cramp M, Haas T, et al. The natural course of hepatitis C virus infection 18 years after an epidemic outbreak of non A, non B hepatitis in a plasmapheresis centre. Gut 1999;
44: 563 67.
16. Poynard T, Ratziu V, Charlotte F, Goodman Z, McHutchison J, Albrecht J. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2001;
34: 730 39.
17. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al, for the Multivirc Group.
Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. Hepatology 1999;
30: 1054 58.
18. Soriano V, Sulkowski M, Bergin C, et al. Care of patients with chronic hepatitis C and HIV co infection: recommendations from the HIV HCV inter national panel. AIDS 2002;
16: 813 28.
19. Wiley TE, McCarthy M, Breidi L, McCarthy M, Layden TJ. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis C infection.
Hepatology 1998;
28: 805 09.
20. Bissell DM. Sex and hepatic fibrosis. Hepatology 1999;
29: 988 89.
21. Hourigan LF, Macdonald GA, Purdie D, et al. Fibrosis in chronic hepati tis C correlates significantly with body mass index and steatosis. Hepatology 1999;
29: 1215 19.
22. Ortiz V, Berenguer M, Rayon JM, Carrasco D, Berenguer J. Contribution of obesity to hepatitis C related fibrosis progression. Am J Gastroenterol 2002;
97: 2408 14.
23. Gumber SC, Chopra SC. Hepatitis C: a multifaced disease. Review of extrahepatic manifestations. Ann Intern Med 1995;
123: 615 20.
24. Cacoub P, Poynard T, Ghillani P, et al, for the Multivirc Group.
Extrahepatic manifestations in patients with chronic hepatitis C. Arthritis Rheum 1999;
42: 2204 12.
Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай 25. El Serag HB, Hampel H, Yeh C, Rabeneck L. Extrahepatic manifesta tions of hepatitis C among United States male veterans. Hepatology 2002;
36: 1439 45.
26. El Serag HB, Kunik M, Richardson P, Rabeneck L. Psychiatric disorders among veterans with hepatitis C infection. Gastroenterology 2002;
123: 476 82.
27. Pawlotsky JM. Use and interpretation of virological tests for hepatitis C.
Hepatology 2002;
36: S65 73.
28. Poynard T, Marcellin P, Lee S, et al. Randomised trial of interferon alfa2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alfa2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998;
352: 1426 32.
29. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alfa 2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C.
N Engl J Med 1998;
339: 1485 92.
30. Poynard T, McHutchison J, Goodman Z, Ling MH, Albrecht J. Is an a la carte combination interferon alfa 2b plus ribavirin regimen possible for the first line treatment in patients with chronic hepatitis C? Hepatology 2000;
31: 211 18.
31. Lindsay K, Trepo C, Heintges T, et al. A randomised, double blind trial comparing pegylated interferon alfa 2b to interferon alfa 2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2001;
34: 395 403.
32. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, et al. Peginterferon alfa 2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. N Engl J Med 2000;
343: 1673 80.
33. Heathcote EJ, Shiffman ML, Cooksley WGE, et al. Peginterferon alfa 2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. N Engl J Med 2000;
343: 1673 80.
34. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. PEG interferon alfa 2b in combination with ribavirin compared to interferon alfa 2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;
358: 958 65.
35. Fried M, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa 2a plus rib avirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;
347: 975 82.
36. Hadziyannis SJ, Cheinquer H, Morgan T, et al., Peginterferon alfa 2a (40kD) in combination with ribavirin (RBV): efficacy and safety results from a phase III, randomised, double blind multicentre study examining effect of dura tion of treatment and RBV dose. J Hepatol 2002;
36 (suppl): 3.
37. Heydtmann M, Shields P, McCaughan G, Adams D. Cytokines and chemokines in the immune response to hepatitis C infection. Curr Opin Infect Dis 2001;
14: 279 87.
38. Wedemeyer H, He XS, Nascimbeni M, et al. Impaired effector function of hepatitis C virus specific CD8+ T cells in chronic hepatitis C virus infection.
J Immunol 2002;
169: 3447 58.
39. Takaki A, Wiese M, Maertens G, et al. Cellular immune responses persist and humoral responses decrease two decades after recovery from a single source outbreak of hepatitis C. Nat Med 2000;
6: 578 Вирусный гепатит С 40. Pawlotsky JM, Bouvier Alias M, Hezode C, Darthuy F, Remire J, Dhumeaux D. Standardization of hepatitis C virus RNA quantification.
Hepatology 2000;
32: 654 59.
41. Castillo I, Pardo M, Bartolome J, et al. Occult hepatitis C infection in patients with persistently abnormal liver function tests of unknown etiology.
Hepatology 2003;
67: 187A.
42. Dienstag JL, The role of liver biopsy in chronic hepatitis C.
Hepatology 2002;
36: (suppl) S152 60.
43. The French METAVIR cooperative study group. Intraobserver and inter observer variation in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1994;
20: 15 20.
44. Alberti A, Noventa F, Benvegnu L, Boccato S, Gatta A. Prevalence of liver disease in a population of asymptomatic persons with hepatitis C virus infection.
Ann Intern Med 2002;
137: 961 64.
45. Maharaj B, Maharaj RJ, Leary WP, et al. Sampling variability and its influence on the diagnostic yield of percutaneous needle biopsy of the liver.
Lancet 1986;
1: 523 25.
46. Regev A, Behro M, Jeffers L, et al. Sampling error and intraobserver vari ation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection. Am J Gastroenterol 2002;
97: 2614 18.
47. Bedossa P, Dargere B, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2003;
38: 1449 57.
48. Poynard T, Ratziu V, Bedossa P. Appropriateness of liver biopsy. Can J Gastroenterol 2000;
14: 543 48.
49. Gebo KA, Herlong HF, Torbenson MS, et al. Role of liver biopsy in man agement of chronic hepatitis C: a systematic review. Hepatology 2002;
36:
(suppl) S161 72.
50. Afdhal NH. Diagnosing fibrosis in hepatitis C: is the pendulum swinging from biopsy to blood tests? Hepatology 2003;
37: 972 74.
51. Corrao G, Arico S. Independent and combined action of hepatitis C virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis.
Hepatology 1998;
27: 914 19.
52. Hickman, IJ Clouston AD, Macdonald GA, et al. Effect of weight reduc tion on liver histology and biochemistry in patients with chronic hepatitis C. Gut 2002;
51: 89 94.
53. Myers RP, Regimbeau C, Thevenot T, et al. Interferon for interferon naive patients with chronic hepatitis C (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2. Oxford: Update Software, 2002.
54. Poynard T, McHutchison J, Manns M, et al. Impact of pegylated inter feron alfa 2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C.
Gastroenterology 2002;
122: 1303 13.
55. Sobesky R, Mathurin P, Charlotte F, et al. Modeling the impact of inter feron alfa treatment on liver fibrosis progression in chronic hepatitis C: a dynam ic view. Gastroenterology 1999;
116: 378 86.
Тьерри Пойнард, Ман Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай 56. Shiffman ML, Hofmann CM, Melissa J, et al. A randomized, controlled trial of maintenance interferon therapy for patients with chronic hepatitis C virus and persistent viremia. Gastroenterology 1999;
117: 1164 72.
57. Shiratori Y, Imazeki F, Moriyama M, et al. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis C who have sustained response to interferon therapy. Ann Intern Med 2000;
132: 517 24.
58. Siebert U, Sroczynski G, Rossol S, et al, for the GEMHO Group, IHIT Group. Cost effectiveness of peginterferon * 2b plus ribavirin versus interferon * 2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C. Gut 2003;
52: 425 32.
59. Hinrichsen H, Benhamou Y, Reiser M, et al. First report on the antiviral efficacy of BILN 2061, a novel oral HCV serine protease inhibitor, in patients with chronic hepatitis C genotype 1. Hepatology 2002;
36: 379A.
60. Lamarre D, Anderson PC, Bailey M, et al. An NS3 protease inhibitor with antiviral effects in humans infected with hepatitis C virus. Nature (Published online Oct 26;
DOI 10.1038/nature02099).
61. Kjaergard LL, Krogsgaard K, Gluud C. Interferon alfa with or without ribavirin for chronic hepatitis C: systematic review of randomised trials.
BMJ 2001;
323: 1151 55.
62. Schalm SW, Weiland O, Hansen BE, et al, for the Eurohep Study Group for Viral Hepatitis. Interferon ribavirin for chronic hepatitis C with and without cirrhosis: analysis of individual patient data of six controlled trials.
Gastroenterology 1999;
117: 408 13.
63. Camma C, Giunta M, Andreone P, Craxi A. Interferon and prevention of hepatocellular carcinoma in viral cirrhosis: an evidence based approach.
J Hepatol 2001;
34: 593 602.
64. Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S, et al. Randomized trial of effects of Interferon alfa on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis. Lancet 1995;
346: 1051 55.
65. Yoshida H, Shiratori Y, Moriyama M, et al. Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular carcinoma: national surveillance program of cirrhotic and non cirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan. Ann Intern Med 1999;
131: 174 81.
66. Baffis V, Shrier I, Sherker AH, Szilagyi A. Use of interferon for preven tion of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with hepatitis B or hepati tis C virus infection. Ann Intern Med 1999;
131: 696 701.
67. Bruno S, Battezzati PM, Bellati G, et al. Long term beneficial effects in sustained responders to interferon alfa therapy for chronic hepatitis C. J Hepatol 2001;
34: 748 55.
68. Yoshida H, Arakawa Y, Sata M, et al. Interferon therapy prolonged life expectancy among chronic hepatitis C patients. Gastroenterology 2002;
123:
483 91.
69. Soriano V, Sulkowski M, Bergin C, et al. Care of patients with chronic hepatitis C and HIV co infection: recommendations from the HIV HCV International Panel. AIDS 2002;
16: 813 28.
Вирусный гепатит С 70. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al, for the Multivirc Group.
Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. Hepatology 1999;
30: 1054 58.
71. Benhamou Y, Di Martino V, Bochet M, et al. Factors affecting liver fibro sis in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients:
impact of protease inhibitor therapy. Hepatology 2001;
34: 283 87.
72. Zylberberg H, Benhamou Y, Lagneaux JL, et al. Safety and efficacy of interferon ribavirin combination therapy in HCV HIV coinfected subjects: an early report. Gut 2000;
47: 694 97.
73. Thevenot T, Regimbeau C, Ratziu V, Leroy V, Opolon P, Poynard T.
Meta analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C in naive patients: 1999 update. J Viral Hepat 2001;
8: 48 62.
74. Poynard T, Regimbeau C, Myers RP, et al. Interferon for acute hepatitis C (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1. Oxford: Update Software 2002.
75. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, et al. Treatment of acute hepati tis C with interferon alfa 2b. N Engl J Med 2001;
345: 1452 57.
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, сопровождающейся серьезными последствиями Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал Перевод осуществлен организацией СПИД Фонд Восток Запад (AIDS Foundation East West Ч AFEW) СHepatitis C Virus in Human Immunodeficiency Virus Infected Individuals: An Emerging Comorbidity With Significant ImplicationsТ Stevan A. Gonzalez, MD,1 and Andrew H. Talal, MD, MPH Источник: Seminars in Liver Disease, 23(2):149 166, 2003.
Краткое содержание Поскольку антиретровирусная терапия (АРТ) становится все более эффективной, инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), выходит на первый план как важная причина заболеваемости и смертности среди лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Если сравнивать с моноинфекцией, вызванной ВГС, то инфицирование ВИЧ изменяет ее клинические проявления, эпидемиологию, вирусологию и патогенез. У пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС заболевае мость хроническим и передающимся вертикальным путем гепатитом С растет, скорость прогрессирования фиброза печени увеличивается, кон центрация РНК ВГС в периферической крови и в печени также увеличи вается, конечная стадия заболевания печени (КСЗП) и цирроз развива ются быстрее. Основываясь на этих наблюдениях и учитывая все увели чивающуюся эффективность АРТ, некоторые медицинские общества ре комендуют стратегию диагностики и лечения гепатита С у лиц со сме шанной инфекцией. У пациентов со смешанной инфекцией лечение ин фекции, вызванной ВГС, неспецифическими антивирусными препарата ми - пегилированным интерфероном альфа (ПЕГ ИНФ) и рибавирином (РБВ) - оказалось более сложным по сравнению с лечением пациентов с моноинфекцией, поскольку эффективность этих схем снижается, а час тота осложнений растет. Хотя новые, специфические по отношению к ВГС препараты продемонстрировали хорошие перспективы у больных с моноинфекцией, вероятно, они будут использоваться в комбинации с не специфическим лечением и, следовательно, потребуются дополнитель ные исследования для оценки их эффективности у больных, инфициро ванных и ВИЧ и ВГС.
Center for the Study of Hepatitis C and Department of Medicine.
Assistant Professor of Medicine, Center for the Study of Hepatitis C and Department of Medicine, Weill Medical College of Cornell University, New York, New York.
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал Почему смешанное инфицирование ВИЧ и ВГС имеет такое значение?
Во всем мире ВГС и ВИЧ инфекции являются двумя наиболее серь езными и распространенными вирусными инфекциями, вызывающими значительную заболеваемость и смертность. В США гепатит С является самой распространенной (1,8%) хронической инфекцией, передающейся через кровь. Приблизительно 2,7 млн человек в США хронически инфи цированы ВГС [1, 2]. В то же время сегодня, согласно оценкам, от 800 до 900 тыс. человек в США инфицированы ВИЧ, и число новых случаев ВИЧ инфекции составляет ежегодно 40 тыс. [3]. Приблизительно одна треть ВИЧ инфицированных одновременно инфицирована ВГС [4, 5].
Поскольку пути передачи обоих вирусов одинаковы, частота инфициро вания самая высокая среди потребителей инъекционных наркотиков (ПИН). Смешанная инфекция ВИЧ и ВГС является важной проблемой здравоохранения, поскольку эти вирусы действуют синергически, уско ряя прогрессирование вызванного ВГС заболевания печени.
АРТ и использование комбинации нескольких антиретровирусных (АРВ) препаратов приводят к значительному снижению частоты заболе ваемости и смертности, связанной с синдромом иммунодефицита челове ка (СПИД) [6]. Однако сегодня новые сочетания инфекций, например сочетание с хроническим гепатитом С, начинают все больше влиять на клиническое течение ВИЧ инфекции и выживаемость ВИЧ инфициро ванных пациентов. Поскольку смешанная инфекция ВИЧ и ВГС изменя ет эпидемиологию, клиническое течение, вирусологию и естественное те чение гепатита С, признание коинфекции ВИЧ и ВГС отдельным состо янием, отличающимся от моноинфекции ВИЧ или ВГС, является важ ным шагом на пути оптимизации тактики ведения пациентов с коинфек цией. Углубленное понимание уникальной патофизиологии, характера взаимоотношений между этими широко распространенными вирусами и оптимальной клинической тактикой при этих двух инфекциях является крайне важным для достижения максимальной эффективности существу ющих схем лечения пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС.
ВГС и ВИЧ во многом похожи друг на друга. ВГС (гепатотрофный флавивирус) и ВИЧ (лентивирус из семейства ретровирусов) представля ют собой вирусы с однонитевой РНК, заключенной в капсид и липидную оболочку. Оба вируса обладают высоким уровнем репликации в организ ме хозяина. С эпидемиологической точки зрения общие пути передачи повышают распространенность коинфекции ВИЧ и ВГС в популяциях высокого риска. Клинически в большинстве случаев острая инфекция, вызванная тем или другим вирусом, будет прогрессировать в хроничес кую субклиническую инфекцию, характеризующуюся длительным бес симптомным латентным периодом. При ВИЧ инфекции персистирую щая репликация вируса в латентный период ведет к прогрессирующему снижению количества Т клеток CD4+, что, в свою очередь, приводит к развитию обусловленных СПИДом оппортунистических инфекций. При ВГС инфекции персистирующая репликация вируса приводит к пораже нию гепатоцитов, воспалительному процессу в печени, активизации Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями звездчатых клеток печени (ЗКП) и развитию фиброза. В конце концов, у значительного процента ВГС инфицированных пациентов будет разви ваться КСЗП, приводящая к циррозу, печеночной недостаточности и ге патоклеточной карциноме. Несмотря на сходство, у этих двух вирусов имеются и существенные различия, выражающиеся главным образом в том, какие клетки мишени они поражают: Т клетки CD4+ при ВИЧ ин фекции и гепатоциты при ВГС инфекции. При коинфекции ВИЧ и ВГС могут оказывать синергическое действие на клетки мишени организма хозяина, вызывая более тяжелые клинические проявления и ускорение прогрессирования в КСЗП. Постепенное истощение Т клеток CD4+, ас социирующееся с ВИЧ инфекцией, потенциально может приводить к снижению специфического иммунного контроля ВГС и хелперной функ ции внутрипеченочных T клеток, повышая количество инфицированных ВГС гепатоцитов, ускоряя развитие дисфункции печени и снижая ответ на терапию антивирусными препаратами.
Чем отличается коинфекция от моноинфекции?
Естественное течение Влияние ВИЧ на ВГС. ВИЧ инфекция усугубляет тяжесть и прогрес сирование заболевания печени, ассоциированного с ВГС инфекцией. Не так давно заболевание печени стало ведущей причиной смерти у ВИЧ инфицированных пациентов, что частично объясняется высокой распро страненностью коинфекции с ВГС [7]. Поскольку частота смертности от ассоциированных со СПИДом оппортунистических инфекций снизилась в результате разработки более эффективной АРТ, у пациентов с коинфек цией ВГС увеличился риск развития осложнений, связанных с КСЗП. В нескольких исследованиях обнаружено, что у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС наблюдались более высокие уровни вирусной нагрузки, уско ренное развитие фиброза печени, более высокий уровень распространен ности цирроза и более тяжелое клиническое течение заболевания по сравнению с пациентами, инфицированными только ВГС [8Ц11]. Про грессирование ассоциированного с ВГС фиброза ускоряется по мере сни жения количества Т клеток CD4+ при ВИЧ инфекции [10]. ВИЧ инфек ция, потребление алкоголя, более ранний возраст инфицирования ВГС и количество Т клеток CD4+ меньше 200 на мкл - независимые факторы, ассоциирующиеся с ускоренным развитием фиброза печени у инфициро ванных одновременно ВИЧ и ВГС пациентов [12].
Влияние ВГС на ВИЧ. Данные относительно влияния инфицирования ВГС на естественное течение ВИЧ инфекции остаются противоречивы ми. Согласно данным, полученным при исследовании ответов на АРТ, у ВИЧ инфицированных ВГС серопозитивных пациентов наблюдался по вышенный риск прогрессирования ВИЧ инфекции в СПИД и повышен ный уровень смертности [13]. В другом, недавно проведенном исследова нии обнаружено, что у пациентов с коинфекцией может наблюдаться бо лее быстрое прогрессирование ассоциированных с ВИЧ инфекцией за Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал болеваний, более медленное восстановление уровня Т клеток CD4+ на фоне АРТ по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ [14]. И наоборот, в ряде других, недавно проведенных исследовани й обнаружено, что ВГС инфекция не оказывает значимого эффекта на количество CD4+, на риск развития ассоциированных со СПИДом забо леваний или смертность [5, 15, 16]. Хотя ВГС может не оказывать непо средственного влияния на естественное течение ВИЧ инфекции, тактика ведения пациентов с коинфекцией может претерпевать изменения. В од ном исследовании пациентам с коинфекцией менее охотно назначалась АРТ, возможно, вследствие более частого повышения уровня аминотран сфераз у пациентов, инфицированных одновременно и ВИЧ и ВГС.
Врачи аргументировали такое решение тем, что АРВ препараты могут оказывать дополнительный гепатотоксический эффект, и в ряде случаев не назначали АРТ ПИН [15]. Прием некоторых АРВ препаратов, особенно ингибиторов протеазы, например ритонавира, ассоциировался с повышенной частотой гепатотоксичности. Однако в других исследова ниях показано, что частота гепатотоксичности, вызванной приемом этого препарата, не отличалась от гепатотоксичности при применении других схем АРТ [17Ц19].
Эпидемиология Эпидемиология ВГС. ВГС обладает эндемичностью для большинства регионов мира. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, 170 млн человек во всем мире инфицированы ВГС и до 4 млн человек за ражаются ВГС ежегодно;
таким образом, распространенность ВГС ин фекции составляет 3% [20, 21]. У ВГС выявлено шесть генотипов, каждый из которых отличается по генетическому составу, и различия могут со ставлять до 35% нуклеотидных последовательностей [22]. Генотипы ВГС отличаются по географическому распространению, а также по ответу на интерферон (ИФН) и РБВ. Генотип 1 подразделяется на субтипы 1а и 1b и наиболее широко распространен в Северной и Южной Америке и Евро пе;
генотипы 1b и 2 чаще всего встречаются в Японии;
генотип 3 - в Юго Восточной Азии и Индии;
генотипы 4 и 5 - на Среднем Востоке и в Аф рике;
генотип 6 - в Азии [22]. В некоторых исследованиях показано, что генотип 1b ассоциируется с более тяжелым заболеванием печени, с более быстрым прогрессированием в цирроз, с ухудшением ответа на лечение и повышением заболеваемости гепатоклеточной карциномой [23Ц26]. Од нако другие исследования не позволяют сделать подобный вывод, осо бенно в отношении развития фиброза и его прогрессирования в цирроз [27, 28]. Инфекция, вызванная ВГС генотипа 3, ассоциировалась с более частым развитием гепатостеатоза и повышением риска фиброза, незави симо от других факторов риска, таких как ожирение, повышение индекса массы тела (ИМТ), алкогольная зависимость, диабет и прием лекарствен ных препаратов [29, 30].
Эпидемиология ВИЧ. В настоящее время приблизительно 40 млн лю дей инфицированы ВИЧ во всем мире. Особенно опустошительные по следствия ВИЧ инфекции наблюдаются в районах Африки, расположен Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями ных к югу от Сахары, где приблизительно 28,5 млн человек инфицирова ны ВИЧ, и 75% всех смертей от СПИДа приходится на этот регион [31].
У ВИЧ обнаружены два субтипа, которые отличаются по патогенности и географическому распространению. ВИЧ типа 1 (ВИЧ 1) является при чиной большинства случаев ВИЧ инфекции в мире. ВИЧ 1 обладает вы сокой степенью генетического разнообразия, на что указывают широкая групповая гетерогенность (M, N и O) и наличие субтипов, входящих в классификацию ВИЧ 1. Штамм ВИЧ 1 группы M ответственен за 90% уже имеющихся и новых случаев ВИЧ инфекции;
его можно подразде лить на субтипы от A до J [32]. ВИЧ 2 - важный патоген в некоторых рай онах Западной Африки и Португалии, где он является причиной 10Ц13% случаев ВИЧ инфекции. В других регионах ВИЧ 2 является причиной еще меньшего числа случаев заболевания. ВИЧ 2 обладает меньшей ви рулентностью, чем ВИЧ 1, меньшей частотой передачи, при его коин фекции с ВГС концентрация РНК ВГС ниже и прогрессирование ВИЧ инфекции более медленное [33].
Общий риск передачи и заражения ВИЧ и ВГС при коинфекции Парентеральный контакт с продуктами крови - основной путь пере дачи обоих вирусов среди лиц со смешанной инфекцией ВГС и ВИЧ. На ибольший риск заражения ВГС инфекцией существует у ПИН, у больных гемофилией и у тех, кому кровь переливали до 1992 года. В настоящее время в США 60% новых случаев ВГС инфекции наблюдаются среди ПИН, и от 50 до 80% ПИН инфицируются ВГС в течение 5 лет с начала инъекционного потребления наркотиков [2]. Из всего числа ПИН 60% инфицируются в первый год потребления наркотиков, хотя последние данные указывают на то, что распространенность ВГС инфекции среди более молодых ПИН на самом деле ниже [34]. От 50 до 90% ПИН, кото рые заражаются ВИЧ в результате инъекционного потребления наркоти ков, одновременно инфицированы ВГС [4]. У ПИН, которые инфициро ваны и ВИЧ и ВГС, отмечаются более высокий уровень виремии ВГС, бо лее выраженная степень гистологических изменений, более продвинутая стадия ВГС инфекции при исследовании биоптатов печени и более быс трое прогрессирование в фиброз по сравнению с ПИН, инфицированны ми только ВГС [9].
У реципиентов, перенесших переливание крови до 1992 года или пере ливание фактора свертываемости крови до 1987 года, риск ВГС инфек ции значительно повышен [35]. Особенно высок риск ВГС инфекции у больных гемофилией, которым фактор свертываемости крови перелива ли до 1987 года, поскольку до этого времени концентраты фактора свер тываемости не инактивировали нагреванием [36]. Приблизительно 7% всех ВГС инфицированных в США заразились при переливаниях крови [2]. У пациентов, находящихся на гемодиализе, риск ВГС инфекции так же повышен;
заболеваемость в этой группе составляет от 10 до 65% [37].
Кроме того, к группе повышенного риска можно отнести людей, которые по роду своей профессиональной деятельности интенсивно контактиру ют с ВГС.
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал Хотя в ряде исследований половой путь заражения ВГС может состав лять 20%, в других исследованиях не показано, что половые контакты яв ляются значимым путем передачи этого вируса [2, 38]. Распространен ность антител к ВГС у гетеросексуальных партнеров ВГС инфицирован ных лиц составляет от 2,6 до 7,1%, и этот показатель возрастает до 9,1% при коинфекции ВИЧ и ВГС [39, 40]. Однако в этих исследованиях веро ятным вмешивающимся фактором может быть то обстоятельство, что по чти все лица с коинфекцией ВИЧ и ВГС в какой то период своей жизни употребляли инъекционные наркотики. Процент тех, кто заразился ВГС вертикальным путем, также увеличивается при коинфекции. Частота вер тикальной передачи от матерей с моноинфекцией ВГС составляет 1,7%;
и этот показатель увеличивается до 19,4%, если мать одновременно инфи цирована ВИЧ [41]. Повышение частоты вертикальной передачи ассоци ируется с более высоким уровнем виремии у женщин, одновременно ин фицированных и ВИЧ и ВГС. Риск передачи значительно ниже, если ви ремия ВГС носит ограниченный характер [42]. Хотя теоретически повы шение уровней РНК ВГС может облегчать передачу этого вируса и нести ответственность за повышение частоты половой и вертикальной переда чи у лиц с коинфекцией, уровень виремии является более четким прогно стическим признаком гетеросексуальной передачи вируса при ВИЧ ин фекции, чем при ВГС инфекции [43]. Показана безопасность зидовудина и невирапина для профилактики передачи ВИЧ во время родов [44, 45].
Возможность уменьшения риска вертикальной передачи путем примене ния препаратов, которые снижают уровни РНК ВГС, зависит от разработ ки эффективных схем лечения ВГС инфекции, которые будут менее опасны для беременных. Хотя известно, что РБВ обладает тератогенным действием, исследование случай контроль, в котором принимали участие беременные женщины, принимавшие ИНФ, показало, что лечение мо жет не вызывать внутриутробных пороков развития [46].
Клинические проявления Острая ВГС инфекция. В большинстве случаев острая ВГС инфекция протекает бессимптомно, и такие пациенты не подозревают, что они ин фицированы. В острой фазе заболевания симптомы могут проявляться незначительной утомляемостью, плохим общим самочувствием, болью в животе и желтухой. Эти симптомы обычно появляются спустя 6Ц7 недель после заражения. В одном исследовании с участием пациентов, у которых наблюдался посттрансфузионный гепатит С, об острых симптомах забо левания сообщали 29% участников [47]. В другом исследовании изучали вирусологические и иммунологические характеристики 93 медицинских работников после контакта с ВГС при проведении медицинских проце дур (укол иглой);
у пяти человек обнаружена ВГС инфекция [48]. Только у двоих из пяти наблюдались симптомы в период острой фазы инфекции, и у обоих впоследствии развилось хроническое заболевание. У этих двух пациентов с симптоматической инфекцией вначале наблюдался выра женный ВГС специфический ответ Т клеток CD4+, однако в конце кон Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями цов этот ответ сходил на нет. Хотя симптомы острого заболевания могут ассоциироваться с выраженным ВГС специфическим Т клеточным отве том, они не были прогностическими факторами очищения от вируса [48].
Острая ВИЧ инфекция. Сходным образом ВИЧ инфекция проявляет ся хронической субклинической инфекцией, протекающей у большин ства пациентов бессимптомно или со слабо выраженными неспецифиче скими симптомами и не проявляющейся выраженным клиническим за болеванием до момента перехода в более позднюю стадию. Однако в от личие от ВГС инфекции у подавляющего большинства ВИЧ инфициро ванных пациентов развиваются симптомы острой ВИЧ инфекции, изве стные под названием синдрома первичной ВИЧ инфекции. Обычно эти симптомы включают лихорадку, утомляемость, фарингит, миалгию, поте рю веса, головную боль, сыпь и диарею и, как правило, развиваются через 2Ц4 недели с момента инфицирования ВИЧ [49]. Симптомокомплекс мо жет быть с трудом отличим от инфекционного мононуклеоза, что затруд няет своевременную постановку диагноза ВИЧ инфекции.
Клиническое развитие хронической ВГС инфекции. В предыдущих ра ботах сообщалось, что у большинства (до 85%) лиц с острой инфекцией она прогрессирует в хроническую и приблизительно у 15Ц20% в течение последующих 25 лет развивается цирроз [50]. Однако в недавних работах сообщалось о значительно меньшей заболеваемости хронической инфек цией после перенесенной острой. В когорте беременных ирландских жен щин только у 55% тех, кто получал антирезусный иммуноглобулин, кон таминированный ВГС генотипа 1b, через 17 лет наблюдения развилась хроническая инфекция. За тот же период наблюдения из числа пациентов с хронической инфекцией у 98% обнаружен фиброз, а у 2% - цирроз [51].
В другом когортном исследовании беременных немецких женщин, полу чaвших антирезусный иммуноглобулин, контаминированный ВГС гено типа 1b, у 55% развилась хроническая инфекция и у 50% из них через лет наблюдения - фиброз [52].
Хроническая ВГС инфекция становится значимой причиной заболе ваемости и смертности во всем мире, поскольку у пациентов с циррозом, ассоциированным с ВГС, существует повышенный риск развития КСЗП и гепатоклеточной карциномы. В США ассоциированное с ВГС заболева ние печени является причиной 10 000 смертей ежегодно, а печеночная не достаточность вследствие ВГС инфекции - ведущим показанием для трансплантации печени [2, 4]. Ожидается, что смертность в результате ВГС инфекции возрастет втрое в течение трех последующих десятилетий [53]. Потребление алкоголя является важным кофактором заболеваемос ти, действующим синергически с ВГС, что приводит к более быстрому прогрессированию в цирроз [27]. К другим факторам, ассоциирующимся с прогрессированием в цирроз при моноинфекции ВГС, относится воз раст старше 40 лет в момент инфицирования и мужской пол [28].
Внепеченочные проявления ВГС инфекции. Внепеченочные проявле ния ВГС инфекции могут быть начальными симптомами и признаками при остром гепатите или появляться позже в период хронического забо Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал левания. Эти проявления обычно являются результатом дисфункции В клеток с продукцией и отложением иммуноглобулинов или результатом аутоиммунного феномена (таблица 1). Клинические проявления, являю щиеся результатом нарушенного отложения иммуноглобулина, включают ВГС ассоциированный антифосфолипидный синдром, криоглобулине мию, гломерунефрит, синдром лимфоидных опухолей слизистых, плазма цитому и лейкобластический васкулит. К клиническим проявлениям аутоиммунной природы относится синдром Бехчета, плоский лишай, сиалоаденит, тиреоидит, иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) и витилиго. Что касается других заболеваний, таких, например, как поздняя кожная порфирия, при которой в 50% случаев также выявляется инфицирование ВГС, то в данном случае этиологические механизмы остаются неизвестными [54]. Многие из внепеченочных проявлений ВГС инфекции не являются специфическими и также могут наблюдаться при ВИЧ инфекции (рецидивирующие афтозные язвы, ИТП и сиалоаденит).
Клинические проявления КСЗП. Прогрессирование ВГС инфекции в цирроз и КСЗП характеризуется клиническими признаками, обусловлен ными снижением синтетической функции печени и увеличением пор тальной гипертензии. Отклонения в лабораторных показателях, ассоции рующиеся с нарушением синтетической функции печени, включают гипоальбуминемию, гипофибриногенемию и снижение продукции факторов свертываемости крови, приводящее к повышению частичного тромбопластинового и протромбинового времени и повышению риска кровотечений. У таких пациентов может также наблюдаться снижение контроля гликемии, тромбоцитопения, обусловленная секвестрацией се лезенки, и вторичная гипербилирубинемия в связи с понижением усвое ния, связывания и экскреции желчных кислот. Клинические признаки, связанные с портальной гипертензией, включают асцит, спленомегалию, кровотечения из вен желудка и пищевода, а также острую или хроничес кую печеночную энцефалопатию. К признакам КСЗП, которые обнару живаются при физикальном исследовании, относятся такие печеночные знаки, как голова Медузы, сосудистые звездочки, эритема ладоней, а также атрофия яичек и гинекомастия.
Оценка тяжести заболевания. Для оценки тяжести заболевания печени разработана система классификации ЧайльдаЦТуркоттаЦПью (ЧТП), ко торая наиболее широко используется в качестве модели для отдаленного прогнозирования КСЗП. В классификацию ЧТП включены следующие переменные: уровни билирубина и альбумина и международное нормали зованное отношение (МНО), использующееся для стандартизованного измерения протромбинового времени. К другим компонентам ЧТП отно сятся признаки печеночной энцефалопатии и асцит. Балльная система используется для оценки каждого компонента. В соответствии с системой баллов пациенты стратифицируются на три класса: А, B или C [55]. Мо дель оценки конечной стадии заболевания печени (МКСЗП) вначале бы ла разработана для определения ближайшего прогноза у пациентов с цир Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями розом, подлежащих процедуре трансюгулярного внутрипеченочного пор тосистемного шунтирования [56]. Однако она все шире стала использо ваться в качестве индекса тяжести заболевания для стратификации паци ентов, которые нуждались в трансплантации. При этом было показано, что такая классификация позволяет точнее прогнозировать тяжесть забо левания печени перед трансплантацией, чем классификация ЧТП [57].
Шкала МКСЗП применима не только для пациентов перед транспланта цией печени, но также позволяет дать краткосрочную оценку выживаемо сти пациентов с КСЗП различной этиологии [58]. Шкала МКСЗП вклю чает уровни билирубина и креатинина, а также МНО. Эти переменные используются для прогнозирования выживаемости на протяжении трех месяцев. Преимущества МКСЗП по сравнению с ЧТП следующие: 1) в МКСЗП используются постоянные оценки, которые позволяют усовер шенствовать процесс отбора пациентов для трансплантации, 2) в основе шкалы МКСЗП лежат объективные лабораторные показатели, а не субъ ективные клинические данные и 3) при разработке МКСЗП использова лись аналитические математические и статистические методики. Ограни чения шкалы МКСЗП следующие: 1) уменьшение возможностей прогно зирования на срок свыше трех месяцев и 2) вероятность смещения оценок за счет вмешивающегося фактора первичной почечной недостаточности, которая оценивается по сывороточному креатинину, являющемуся ком понентом шкалы [59].
Риск развития гепатоклеточной карциномы. Как только у пациента, ин фицированного ВГС, развивается цирроз, риск развития гепатоклеточ ной карциномы (ГКК) в течение последующих пяти лет может возрастать до 44% при уровне ежегодного риска развития ГКК от 1 до 4% [60, 61]. К факторам риска развития ГКК у ВГС инфицированных пациентов отно сится наличие цирроза, коинфекция вирусом гепатита В или ВИЧ, по требление алкоголя больше 50 г в день, более выраженный фиброз пече ни, мужской пол, возраст, возраст старше 40 лет в момент заражения ВГС, инфицирование ВГС генотипа 1b, уровень вирусной нагрузки выше 1, мЭкв/мл при определении методом ответвления цепи ДНК (branched chain DNA assay, bДНК), повышение ИМТ и сахарный диабет [26, 62Ц65].
Некоторые данные указывают на то, что развитие ГКК у пациентов с ко инфекцией ВГС и ВИЧ происходит в короткий промежуток времени пос ле хронизации гепатита С [66]. ВГС инфекция также является независи мым фактором риска рецидивирования ГКК после ее лечения [67, 68].
Использование ИНФ для лечения хронического гепатита С может значи тельно уменьшить риск развития ГКК [62].
Хроническая ВИЧ инфекция и развитие СПИДа. В процессе прогресси рования ВИЧ инфекции продолжающаяся репликация ВИЧ ассоцииру ется с прогрессирующим снижением Т клеток CD4+ и повышенным ри ском оппортунистических инфекций. Медиана времени от начала инфек ции до развития СПИДа в когорте нелеченых ВИЧ инфицированных пациентов составляет приблизительно 12 лет [69]. У пациентов с числом Т клеток CD4+ выше 200 на мкл риск СПИД ассоциированных оппорту Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал нистических инфекций ниже, чем у пациентов с более низкими уровня ми Т клеток [70]. У пациентов с числом Т клеток ниже 200 на мкл увели чивается вероятность таких инфекций, как пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, кандидоз пищевода и цитомегаловирусный ретинит.
По мере уменьшения числа Т клеток CD4+ ниже 100 на мкл повышается восприимчивость к другим активным инфекциям, в том числе к диссеми нированной инфекции, вызванной комплексом Mycobacterium avium (MAC), токсоплазмозу и менингиту, вызванному Cryptococcus neoformans [71, 72].
Клиническое развитие коинфекции ВИЧ и ВГС. Темпы прогрессирова ния обусловленного ВГС заболевания печени ускоряются у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ. В последнее десятилетие, когда по мере совершенствования АРТ повышалась выживаемость при ВИЧ ин фекции и снижался уровень заболеваемости ассоциированными со СПИДом оппортунистическими инфекциями, смертность, обусловлен ная КСЗП, возросла, что в основном связано с коинфекцией ВГС [7]. Ис следования позволили выявить связь между прогрессированием фиброза и числом Т клеток CD4+ меньше 500 на мкл у пациентов со смешанной инфекцией [10, 12]. Исследования пациентов с коинфекцией в когортах больных гемофилией и ПИН показали, что кроме ускорения прогресси рования фиброза у таких пациентов значительно повышается виремия ВГС, гистологический индекс активности METAVIR, а также ускоряется развитие декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности по сравнению с пациентами, инфицированными только ВГС [9, 36, 73].
Вирусология Вирусология ВГС инфекции. Поскольку у большинства лиц с острой ВГС инфекцией не наблюдается симптомов, исследований, посвящен ных изучению кинетики ВГС в острый период инфекции, не проводи лось. Однако недавно проведены исследования острой ВГС инфекции у шимпанзе, которые наиболее широко используются в качестве модели этой инфекции [74]. РНК ВГС можно было обнаружить у шимпанзе в те чение одной недели после инокуляции. В этой работе было выявлено три вида виремии после инокуляции ВГС, в том числе спонтанное устойчивое очищение от вируса, транзиторное очищение от вируса после хроничес кой инфекции и персистирующая хроническая инфекция. Уровень РНК ВГС у шимпанзе с устойчивым очищением от вируса достигал пика через 4Ц8 недель после инокуляции при титрах в диапазоне от 105 до 106 геном эквивалентов (ГЭ)/мл, а затем к 10 й неделе уровень РНК быстро сни жался. Снижение РНК ВГС строго коррелировало с выраженными спе цифическими внутрипеченочными ответами Т клеток CD4+, которые постепенно шли на убыль у животных, в крови которых достигалось ус тойчивое очищение, и оставались у животных с транзиторным очищени ем от вируса. Периферические ВГС специфические ответы Т клеток CD4+ наблюдались у всех животных, однако они не коррелировали с ис ходом инфекции. ВГС специфический ответ Т клеток CD8+ в перифе Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями рической крови определить не удавалось. Однако внутрипеченочный от вет Т клеток CD8+ совпадал с ответом Т клеток CD4+ [74]. Эти наблю дения подтверждают, что в отличие от периферических Т клеточных от ветов, не коррелирующих с исходом инфекции, внутрипеченочные отве ты Т клеток ответственны за контроль ВГС инфекции в период острой фазы и коррелируют с исходом инфекции.
Исследования, проведенные среди пациентов с хронической ВГС ин фекцией, продемонстрировали противовирусный эффект ИНФ. При хроническом гепатите С ежедневно происходит образование и разруше ние приблизительно 1012 вирионов [75, 76]. Противовирусный эффект ИНФ приводит к двухфазному снижению уровней РНК ВГС. Первая фаза разрушения вирусов наблюдается в первые 48 часов, и снижение ин тенсивности разрушения пропорционально скорости клиренса от сво бодных вирионов. Первая фаза демонстрирует выраженную зависимость доза ответ и соответствует опосредованному ИНФ подавлению про дукции вирионов. После введения ИНФ до начала первой фазы очище ния от вируса проходит около 9 часов. Вторая фаза разрушения вируса на блюдается между 48 часами и 2 неделями, и снижение интенсивности раз рушения пропорционально потере ВГС инфицированных клеток. Во второй фазе разрушения вируса наблюдается обратная корреляция с уровнем исходной вирусной нагрузки и положительная корреляция с ис ходными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ). Эти наблюдения подтверждают, что ИНФ скорее блокирует продукцию или высвобожде ние новых вирионов, чем предупреждает развитие инфекции de novo или повышает скорость очищения от вирионов [76]. По сравнению с геноти пом 2 генотип 1 ассоциируется с менее выраженным уровнем блокирова ния продукции вируса, очищения от вирионов и гибели ВГС инфициро ванных клеток при терапии ИНФ, что находит отражение в клиничес ком ответе на лечение [77].
Вирусология ВИЧ инфекции. Как и при ВГС инфекции, продукция вирионов при нелеченой ВИЧ инфекции происходит очень интенсивно и оценивается приблизительно в 1010 вирионов в день [75]. В период ост рой ВИЧ инфекции уровень виремии быстро растет, достигая пика на 21 й день. Во время острой фазы время удвоения РНК ВИЧ составляет от 7 до 10 часов. Затем содержание вирусов спонтанно снижается. В среднем через 33 дня после пика виремии репликация вируса достигает плато. В конце концов в течение 6 месяцев наступает состояние равновесия, когда продукция вируса равняется очищению от него. Это состояние равнове сия клинически характеризуется хронической бессимптомной фазой ин фекции [78]. Изучение кинетики ВИЧ позволило определить, что в сред нем в стадии равновесия ежедневно продуцируется 73 109 вирионов [79].
За быстрым увеличением РНК ВИЧ при острой инфекции следует по явление активированных ВИЧ специфических Т клеток CD8+, число которых постепенно снижается по мере снижения уровней РНК ВГС [80].
Хроническая бессимптомная фаза ВИЧ инфекции характеризуется мед ленным линейным снижением уровня Т клеток CD4+, ассоциирующим Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал ся с быстрым восстановлением Т клеток CD4+, которое оценивается в 109 клеток в день [79, 81]. На более поздней стадии ВИЧ инфекции ско рость снижения уровня Т клеток CD4+ растет, особенно если уровень Т клеток CD4+ у пациента ниже 200 на мкл. Прогрессирование ВИЧ ин фекции в СПИД является результатом непрерывной и быстрой реплика ции ВИЧ 1, которая приводит к опосредованному действием вируса и иммунологическими механизмами истощению Т клеток CD4+ [79].
Исследование кинетики ВИЧ полезно для определения эффективнос ти различных режимов АРТ. При изучении кинетики, проведенном после начала лечения при острой ВИЧ инфекции, выявлен уровень разруше ния вируса в фазу 1 - 0,2Ц0,5 в день, а t1/2 очищения - 1,3Ц3 дня. Сред нее время удвоения РНК ВИЧ после добровольного прерывания лечения составило 1,4 дня [78]. В других работах по исследованию кинетики ВИЧ обнаружено быстрое снижение уровня РНК ВГС у получавших лечение пациентов в течение двухнедельного периода при уровне разрушения ви руса в фазу 1 - 0,3 в день, что было сходно с данными, полученными при лечении острой инфекции [79]. Показатели разрушения вируса под воз действием лечения не зависели от уровней РНК ВИЧ и Т клеток CD4+ до лечения, подтверждая, что скорость очищения от вируса не зависит от стадии ВИЧ инфекции.
Вирусология коинфекции ВГС и ВИЧ. Уровень РНК ВГС выше у лиц с коинфекцией ВГС и ВИЧ по сравнению с теми, кто инфицирован только ВГС [8, 9]. У пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС число Т клеток CD4+ ниже 450 на мкл ассоциируется со значительно более высокими уровня ми виремии ВГС [9]. В исследованиях кинетики вирусов после лечения ПЕГ ИНФ и РБВ обнаружено, что у пациентов с коинфекцией период полужизни вириона ВГС продолжительнее, чем у пациентов с моноин фекцией ВГС;
это подтверждает более низкую скорость очищения от ви руса в ответ на лечение [82]. Как и у пациентов с моноинфекцией ВГС, у тех, кто был инфицирован и ВГС и ВИЧ, терапия ПЕГ ИНФ приводи ла к повышению очищения от ВГС в фазу 1 по сравнению с терапией стандартным ИНФ [83]. Недавно проведенные у пациентов с коинфек цией исследования кинетики ВГС после терапии ПЕГ ИНФ 2b и РБВ показали, что эффективность лечения снижается в последующие дни после введения препаратов, а последующие дозы прогрессивно снижают уровни РНК ВГС. Исследования связи между уровнями ПЕГ ИНФ in vivo и снижением РНК ВГС продолжаются [84].
В одной из недавно проведенных работ исследовали кинетику ВГС и специфический клеточный ответ у 12 пациентов со смешанной инфекци ей ВИЧ и ВГС, получавших лечение ИНФ [85]. У троих из 12 наблюда ли ответ на терапию ИНФ, повышение исходного уровня ВГС специфи ческого иммунного ответа и повышение уровня лимфоцитов в перифери ческой крови по сравнению с теми пациентами, которые не отвечали на лечение. У этих трех пациентов, отвечавших на лечение, наблюдали не только снижение РНК ВГС, но и снижение РНК ВИЧ. Рассчитанное среднее эффективности ИНФ в блокировании продукции ВИЧ и ВГС со Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями ставило 73 и 72% соответственно;
это указывает на сходный антивирус ный эффект терапии ИНФ как в отношении ВИЧ, так и ВГС. Число пе риферических лимфоцитов было вдвое выше у тех пациентов, которые реагировали на лечение, по сравнению с теми, которые не реагировали, а число периферических естественных Т киллеров (NK T) обратно корре лировало с исходными уровнями РНК ВГС, подтверждая, что они могут играть определенную роль в очищении от вируса [85].
Патогенез Клеточный состав печени. Распределение подгрупп лимфоцитов в пе чени значительно отличается от их распределения в периферической кро ви и выглядит следующим образом: первичные NK (38%), NK T (25%) и T клетки (24%) при меньшем количестве моноцитов и В клеток. Про центное соотношение CD4+ и CD8+ в печени противоположно тому, ко торое наблюдается в лимфатических узлах и в периферической крови;
число Т клеток CD8+ в два раза превышает число Т клеток CD4+ [86].
Уникальная иммунология печени может облегчать персистенцию ви русов. Гепатоциты могут презентировать антигены Т клеткам, несмотря на потерю ими поверхностных костимуляторных молекул [87]. Интерес но, что для Т клеток CD8+, которые активизируются гепатоцитами, ха рактерен короткий период цитотоксичности, за которым следует апоптоз.
Активация Т клеток CD8+ и последующий апоптоз могут быть ответ ственными за индуцирование толерантности к гепатоцит специфичес ким антигенам в печени [86]. Другие подтипы клеток печени, включая клетки эндотелия, купфферовские клетки и зрелые дендритные печеноч ные клетки, также обладают способностью презентировать антигены Т клеткам.
ЗКП выполняют уникальную роль основных фиброобразующих кле ток печени;
однако они также реагируют на синтез медиаторов воспале ния и влияют на клетки воспаления. ЗКП чаще всего активируются купфферовскими клетками и циркулирующими лейкоцитами. Секреция трансформирующих факторов роста (ТФР ) и (ТФР ) купфферов скими клетками и лейкоцитами стимулирует пролиферацию ЗКП и син тез внеклеточного матрикса (ВКМ) соответственно [88]. Другие цитоки ны, являющиеся производными лейкоцитов, такие как интерлейкин (ИЛ 1) и ИЛ 4, также стимулируют отложение ВКМ ЗКП. В противоположность этому цитокины ИНФ и ИНФ ингибируют продукцию ВКМ. ЗКП также участвуют в воспалительном процессе, происходящем в печени, и в рекрутировании клеток воспаления, таких как нейтрофилы и мононуклеары, путем секреции цитокинов и повышения экспрессии поверхностных молекул адгезии, с которыми связываются лейкоциты [88]. Регулирование ЗКП воспалительного внутрипеченочного ответа способствует прогрессированию фиброза и развитию хронического заболевания печени.
Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал Патогенез ВГС инфекции. Гепатоциты являются главной мишенью репликации ВГС в печени. Измерение РНК ВГС in situ с помощью поли меразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ ПЦР) показа ло, что 51% биоптатов, полученных от пациентов с КСЗП вследствие ВГС инфекции, были положительными на РНК ВГС [89]. Определение РНК ВГС в гепатоцитах in situ показало значимую корреляцию с повы шенным содержанием РНК ВГС в сыворотке. РНК ВГС можно опреде лить в сыворотке на сроках от одной до трех недель после заражения, а ан титела к ВГС появляются приблизительно через 2Ц8 недель [90, 91]. Од нако имеющиеся на сегодняшний день данные показывают, что эти анти тела не являются нейтрализующими. В некоторых работах показано, что клеточно опосредованный иммунный ответ (КОИО) является более важ ным для очищения от вируса, чем ответ антител [92, 93]. У некоторых лиц эти ответы могут участвовать в патогенезе ВГС инфекции, разрушая как инфицированные, так и не инфицированные ВГС гепатоциты [94].
Активированные анти ВГС Т клетки CD4+ (по классификации пер вичные Th 1) и Т клетки CD8+ являются главными участниками КОИО, действующими против ВГС. Т клетки CD4+ активируются путем взаимо действия главного комплекса гистосовместимости II (MHC II) с презен тирующими антиген клетками, купфферовскими клетками, дендритны ми клетками и макрофагами. Т клетки CD8+ являются MHC I рестрик тированными и представляют собой основной механизм цитотоксичес кого клиренса инфицированных клеток. Полагают, что активация и при мирование Т клеток CD4+ необходима для того, чтобы Т клетки CD8+ могли осуществлять очищение от вируса путем цитотоксического дей ствия [92, 93]. В ответ на ВГС инфекцию Т клетки Th 1 CD4+ секретиру ют такие цитокины, как фактор некроза опухолей (ФНО), ФНО и ИЛ 2. Эти цитокины ответственны за активацию макрофагов, купффе ровских клеток и клеток NK, приводя к фагоцитозу и неспецифическому лизису инфицированных клеток. Очищение от вируса при ВГС инфек ции становится возможным благодаря выраженному ВГС специфическо му ответу Т клеток CD4+ и CD8+. Согласно современным данным, сам по себе ВГС не оказывает цитопатического действия. Свидетельствами этого являются бессимптомное течение острой инфекции у большинства пациентов, высокие уровни РНК ВГС и остающиеся нормальными уров ни АЛТ [48]. Цитокины, секретируемые активированными Т клетками, могут также участвовать в контроле ВГС, стимулируя продукцию антител к ВГС, что, в свою очередь, облегчает опсонизацию, распознавание и фа гоцитоз инфицированных клеток [95]. Эти процессы могут также приво дить к активации ЗКП в ответ на повреждение, за которой следует отло жение матрикса, фиброз и иногда цирроз [94, 96].
Эволюцию ВГС специфического КОИО при острой ВГС инфекции изучали у пациентов, заразившихся ВГС парентерально. В наиболее серь езной работе по оценке детерминант очищения от ВГС в период острой инфекции 5 из 93 пациентов, которые были инфицированы ВГС на рабо чем месте, становились серопозитивными в течение двух недель после за Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями ражения [48]. У одного пациента из пяти, у которого острая инфекция разрешилась, пик АЛТ наблюдался между 7 й и 12 й неделями после за ражения, то есть в период сероконверсии и появления активированных Т клеток CD8+. Первоначально активированные Т клетки CD8+ выде ляли из периферической крови при пониженной секреции ИНФ в ответ на антигены ВГС. Однако впоследствии эти клетки подвергались феноти пическим изменениям, которые позволяли осуществлять секрецию ИНФ. Эти фенотипические и функциональные изменения совпадали с появлением устойчивого, выраженного ВГС специфического ответа Т клеток CD4+ и последующим снижением РНК ВГС. Эти данные под тверждают, что при острой ВГС инфекции первоначальная деструкция инфицированных клеток, показателем которой являются повышенные уровни АЛТ, опосредуется путем активации Т клеток CD8+. Разрешение инфекции становится возможным только после ВГС специфических фе нотипических и функциональных изменений Т клеток, когда они приоб ретают способность секретировать ИНФ. ВГС специфические Т клет ки CD4+, вероятно, участвуют в этих изменениях. В вышеупомянутой ра боте резкое снижение уровня РНК ВГС не сопровождалось повышением уровней АЛТ;
это подтверждает, что процесс очищения от вируса проис ходит с участием механизмов, которые не являются цитопатическими по отношению к гепатоцитам. Организм пациентов, у которых развивается хроническая инфекция, не может вырабатывать адекватный ответ Т кле ток CD8+ и CD4+ [48].
В недавно опубликованной работе исследовали фенотипы внутрипе ченочных лимфоцитов и проводили количественную оценку числа про лиферирующих и находящихся в состоянии апоптоза лимфоцитов и гепа тоцитов у 42 пациентов, инфицированных только ВГС, и у 38 пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС [97]. В этих исследованиях обнару жено, что число портальных Т клеток CD3+ и CD4+ у пациентов со сме шанной инфекцией значительно снижено по сравнению с пациентами, инфицированными только ВГС, хотя число портальных и лобулярных Т клеток CD8+ не различается. Число перипортальных пролиферирующих гепатоцитов и лобулярных лимфоцитов в стадии апоптоза возрастало у пациентов с коинфекцией по сравнению с этим же показателем у моно инфицированных лиц. Не обнаружено связи между числом Т клеток CD4+ в печени и в периферической крови [97].
Патогенез ВИЧ. В период острой фазы ВИЧ инфекции вирус прони кает в лимфоциты и моноциты путем взаимодействия гликопротеина gp120 оболочки ВИЧ, молекул клеточной поверхности CD4+ и рецепто ров хемокинов CCR5 или CXCR4. Гликопротеин gp 41 оболочки ВИЧ от ветственен за слияние вируса с клеточной мембраной. Рецепторы CCR5 и CXCR4 используются вирусом на разных стадиях заболевания, и селек тивное использование каждого из рецепторов влияет на патогенез ВИЧ.
CCR5 является основным рецептором, ассоциированным у большинства индивидов с передачей ВИЧ 1 половым путем. В течение ВИЧ инфек ции может наблюдаться смена рецепторов - с CCR5 на CXCR4. Наличие Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал CXCR4 ассоциируется с ускоренной потерей Т клеток CD4+ и прогрес сированием заболевания [98].
Во время острой фазы ВИЧ инфекции инфицированные Т клетки мигрируют с поверхности слизистых в региональные лимфоузлы. Вире мия может определяться в период от одной до двух недель после зараже ния [99]. Первичный пик виремии, известный под названием первичная ВИЧ инфекция, ассоциируется с выраженным ВИЧ специфическим клеточным и гуморальным иммунным ответом. Эти ответы частично кон тролируют репликацию ВИЧ, что приводит к снижению уровня РНК ВИЧ. Приблизительно через шесть месяцев после начала ВИЧ инфекции одновременно с началом субклинической фазы репликация вируса до стигает стадии равновесия, при которой продукция вирионов равна им мунному очищению. Уровень РНК ВИЧ в периферической крови в этот момент, известный как точка отсчета, широко варьирует у разных лиц и имеет прогностическое значение для определения вероятности прогрес сирования в СПИД [100]. Считается, что наблюдающееся впоследствии истощение Т клеток CD4+ - это следствие вторичной по отношению к апоптозу повышенной деструкции клеток, а не уменьшения продукции клеток [101,102]. И наоборот, уровни РНК ВГС не имеют прогностичес кого значения, но являются важной детерминантой вероятности дости жения терапевтического ответа [103].
Влияние ВИЧ на печень. Исследования, в которых использовали метод гибридизации in situ и амплификационную ПЦР нуклеиновых кислот, выделенных из популяций полученных методом сортировки акти вированных флуоресценцией (FACS) очищенных клеток, показали, что ВИЧ 1 заражает не только Т клетки CD4+ периферической крови, но и такие специализированные внутрипеченочные иммунные клетки, как купфферовские клетки, внутрипеченочные мононуклеары и гепатоциты [104, 105]. Купфферовские клетки оказываются инфицированными ВИЧ 1 только в том случае, если моноциты периферической крови тоже инфицированы [106]. При ВИЧ инфекции печень чувствительна к ассо циированным со СПИДом оппортунистическим инфекциям, поэтому возможно развитие разнообразных вторичных поражений, таких как ци томегаловирусная инфекция, криптоспоридиоз, диссеминированная ин фекция, вызванная MAC, а также саркома Капоши и лимфома.
Подход к скринингу и диагностике ВГС инфекции у ВИЧ инфицированных ВГС инфекция как оппортунистическая инфекция у ВИЧ инфицированных Недавно Служба здравоохранения США (U.S. Public Health Service, USPHS) и Американское общество инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America, IDSA) признали, что лечение ВГС инфекции необходимо рассматривать как важную часть тактики ведения ВИЧ ин фицированных пациентов, поскольку у пациентов с коинфекцией суще ствует большая вероятность перехода острой ВГС инфекции в хроничес Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями кую и развития печеночной недостаточности [73,107,108]. При тяжелой степени иммуносупрессии, ассоциированной с ВИЧ, каждый эпизод па дения числа Т клеток CD4+ до 100 на мкл повышает риск декомпенсации функции печени [73]. Хотя ВГС может вызывать заболевание и у пациен тов с нормальной иммунной системой, у ВИЧ инфицированных лиц оно встречается чаще и быстрее прогрессирует, что позволяет рассматривать ВГС инфекцию как оппортунистическую по отношению к ВИЧ инфек ции [109].
Скрининг и диагностика Из тех, кто не инфицирован ВИЧ, к группам наиболее высокого рис ка инфицирования ВГС принадлежат люди, перенесшие переливания крови до 1992 года;
больные гемофилией, которым фактор переливали до 1987 года;
пациенты, находящиеся на постоянном гемодиализе;
бывшие и настоящие ПИН или нюхающие кокаин;
лица, имеющие нескольких половых партнеров;
и лица, находящиеся в тесных супружеских или бы товых контактах с инфицированными ВГС. Пациентов, принадлежащих к этим группам, необходимо рассматривать как лиц, у которых существу ет повышенный риск заражения ВГС инфекцией;
все они должны быть обследованы на ВГС. В качестве первого скринингового теста для опреде ления антител к ВГС нужно использовать иммуноферментный анализ (ИФА). Для подтверждения результатов, полученных в ИФА, использует ся рекомбинантный иммуноблоттинг (РИБА). При использовании ИФА третьего поколения (ИФА 3), обладающего высокой чувствительностью и специфичностью у лиц с сохраненным иммунитетом, может отпадать надобность в использовании подтверждающего тест РИБА. У всех лиц с положительными результатами ИФА и РИБА необходимо подтверждение хронической инфекции путем определения РНК ВГС [110]. В связи с ро стом распространенности коинфекции ВИЧ и ВГС USPHS и IDSA выпу стили руководства, содержащие рекомендации относительно проведения скрининга на ВГС всех ВИЧ инфицированных лиц с использованием ИФА (таблица 2) [107]. Все пациенты, которым требуется тестирование на инфекции, передаваемые половым путем, или принадлежащие к группе высокого риска таких заболеваний, должны быть обследованы на ВИЧ.
Скрининг на антитела к ВГС может недооценивать реальное число ин фицированных ВГС лиц и, естественно, не может использоваться для скрининга на перенесенную инфекцию ВГС, поскольку со временем ти тры снижаются и могут не определяться. В одной из работ исследование специфических ответов антител на ВГС в когорте пациентов, инфициро ванных 20 лет назад, обнаружено, что у 42% пациентов, у которых ВГС инфекция разрешилась, антитела к этому вирусу в ИФА не выявлялись.
Однако наблюдалась персистенция ответа специфических к ВГС Т кле ток CD4+ и CD8+ [111]. При острой ВГС инфекции серологические тес ты на антитела к ВГС также могут быть отрицательными и сопровождать ся выраженной иммуносупрессией, хотя, согласно одному исследованию, ВИЧ инфекция не изменяет чувствительность определения антител к Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал ВГС с помощью ИФА [112]. Необходимо дальнейшее изучение чувстви тельности методов исследования ВГС специфического КОИО для ис пользования их в качестве скрининговых методов в некоторых ситуациях, например, при острой ВГС инфекции, тяжелой иммуносупрессии или отрицательных результатах серологических тестов при серьезном подозрении на ВГС инфекцию.
Гистологическая оценка заболевания Всем пациентам, у которых обнаружены антитела к ВГС или РНК ВГС, должна быть проведена биопсия печени для оценки некро воспалительных изменений и стадии фиброза. Важность биопсии печени для определения исходной гистологической картины была недавно под тверждена Согласительной конференцией национальных институтов США по ВГС (U.S. National Institutes of Health Consensus Conference on HCV) [110]. Такая система оценки, как система METAVIR, может исполь зоваться для определения гистологии печени в соответствии со степенью некро воспалительных изменений и стадии фиброза. Образцы оценива ются по степени активности процесса (наличие и выраженность частич ного некроза, лобулярного некроза и портального воспаления) по 4 бал льной системе. Стадия фиброза оценивается по 4 балльной системе на основании обнаружения портального фиброза (с наличием или без нали чия септ) и цирроза [113,114].
Лечебная тактика при коинфекции ВИЧ и ВГС Неспецифические антивирусные препараты ПЕГ ИНФ и РБВ. Целью лечения ВГС инфекции является эради кация вируса или замедление прогрессирования фиброза в тех случаях, когда эрадикация вируса невозможна. В отличие от ВИЧ, который инте грируется в геном хозяина, у ВГС ядерная фаза отсутствует. Отсутствие ядерной фазы позволило предположить, что эрадикация возможна, и длительное последующее наблюдение подтвердило эту гипотезу [115].
Комбинированная терапия ПЕГ ИНФ и РБВ является стандартной тактикой при персистирующей ВГС инфекции. Считается, что ИНФ и РБВ обладают как противовирусным, так и иммуномодулирующим дей ствием. Исследования кинетики РНК ВГС в ответ на ИНФ пролонги рованного действия и РБВ выявили противовирусную активность этих препаратов, хотя ясного представления об их иммуномодулирующем дей ствии пока нет. Несмотря на создание ПЕГ ИНФ, устойчивый вирусо логический ответ (УВО) достигается только в 54Ц56% случаев при моно инфекции ВГС [116, 117]. УВО определяется как отсутствие РНК ВГС в периферической крови через шесть месяцев после окончания лечения.
Недавно проведенные исследования показали, что лечение ВГС инфек ции в острой фазе ИНФ успешно предупреждает переход в хроничес кую стадию у 98% участников, вероятно, за счет противовирусного дей ствия ИНФ, подавляющего репликацию ВГС [118].
Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями Доступная на сегодняшний день терапия хронической ВГС инфекции показана тем пациентам, у которых наблюдаются устойчивые отклонения в уровне АЛТ (на протяжении больше шести месяцев), результаты иссле дования на РНК ВГС положительные, а при биопсии печени обнаружи ваются либо портальный, либо перегородочный фиброз и хотя бы уме ренно выраженные воспаление и некроз. Лечение пациентов со слабо вы раженными гистологическими проявлениями заболевания или с компен сированным циррозом, или если они моложе 18 или старше 60 лет, долж но рассматриваться индивидуально или в контексте клинических испыта ний. Пациентам с декомпенсированным циррозом лечение ИНФ не назначается, но они должны считаться кандидатами на трансплантацию печени [110]. Дополнительные клинические испытания и последующее наблюдение будут особенно важными, необходимо определить, примени мы ли эти лабораторные или гистологические показатели для начала ле чения ВГС инфекции у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС и являют ся ли пациенты с коинфекцией кандидатами для более раннего начала ле чения ВГС или ВИЧ инфекции.
Испытания ПЕГ ИНФ и РБВ у пациентов с коинфекцией. На основа нии опубликованных к настоящему времени данных, полученных в не скольких испытаниях, частота достижения УВО у пациентов, коинфици рованных ВИЧ и ВГС, может быть ниже, чем у пациентов с моноинфек цией ВГС (таблица 3) [119Ц130]. Промежуточный анализ данных испыта ния A5071, в котором сравнивали эффективность ПЕГ ИНФ и РБВ со стандартным ИНФ и РБВ у пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС, выявил, что только у 44% участников из группы получавших ПЕГ ИНФ уровни РНК ВГС были ниже определяемого уровня через 24 не дели лечения [130]. В другом сравнительном исследовании ПЕГ ИНФ с РБВ и стандартного ИНФ с РБВ у коинфицированных ВИЧ и ВГС пациентов конечный ответ на лечение (КОЛ), определяемый как отсут ствие РНК ВГС к концу терапевтического периода, выявлен у 38% паци ентов через 48 недель [129].
Результаты кинетических исследований подтвердили, что, учитывая более высокие уровни РНК ВГС, а также сниженную скорость ответа на лечение у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС, им могут понадобиться более высокие дозировки и более продолжительное лечение ПЕГ ИНФ и РБВ. Для подтверждения этих предположений будут необходимы прос пективные исследования. Вероятно, что повышенные дозы ИНФ также могут понадобиться для очищения от вируса, как это показано на примере пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, которым для клиренса потребовалось назначение более высоких доз и более про должительных курсов лечения [131Ц134]. Однако повышение частоты токсических проявлений может ограничить применение такого лечения.
Данные подтверждают, что у некоторых пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС может наблюдаться поздний вирусологический ответ на лече ние ИНФ и РБВ по сравнению с моноинфицированными ВГС пациен тами [84]. Согласно представленным недавно промежуточным результа Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал там испытаний по оценке кинетики ВГС у коинфицированных пациен тов, получавших лечение ПЕГ ИНФ и РБВ, у трех из 21 участника на блюдался поздний вирусологический ответ. У этих пациентов уровень РНК ВГС снизился приблизительно на один log10 от исходного момента определения и 12 неделями и не опускался ниже определяемого уровня после 24 недель. Для выяснения, будет ли у этих пациентов развиваться УВО, потребуются дополнительные наблюдения, поскольку эти пациен ты еще продолжают получать лечение [84].
Побочные эффекты ИНФ и РБВ. Важным побочным эффектом те рапии ИНФ является подавление функции костного мозга, в результа те которого может уменьшаться число Т клеток CD4+ и повышаться риск развития оппортунистических инфекций. Следовательно, уровень Т кле ток CD4+ меньше 100 клеток на мкл является относительным противопо казанием к назначению терапии ИНФ- [135]. В этом случае сначала не обходимо провести лечение ВИЧ инфекции для повышения числа Т клеток CD4+ с тем, чтобы можно было без опасений назначать лечение ИНФ [136]. У пациентов с более высокими уровнями Т клеток CD4+ вопрос о том, какую инфекцию лечить первой, остается открытым и бу дет предметом изучения в крупном многоцентровом исследовании.
Наиболее распространенными побочными эффектами ИНФ явля ются гриппоподобные симптомы, которые наблюдаются в 40Ц85% случа ев. К другим побочным эффектам относятся: тромбоцитопения, тошнота, рвота, анорексия, депрессия с возможными суицидными мыслями, нару шение функции щитовидной железы, боль в животе, артралгии, псориаз, алопеция, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия, легоч ные инфильтраты и кровоизлияния в сетчатку [137]. Наиболее значимые побочные эффекты РБВ - гемолитическая анемия и пороки развития.
Необходимо особо настаивать на воздержании от половых контактов или использовании надежных методов контрацепции во время терапии и в те чение 4 и 7 месяцев после ее окончания у женщин и мужчин соответ ственно [137]. Следует оценивать возможность беременности у всех жен щин детородного возраста во время каждого посещения клиники. При анемии и нейтропении, которые могут наблюдаться во время лечения ИНФ и РБВ, можно использовать подкожные инъекции эритро поэтина альфа или гранулоцит колониестимулирующего фактора [138].
Специфические в отношении ВГС антивирусные агенты Недавно появились специфические в отношении ВГС агенты, кото рые в отличие от таких неспецифических антивирусных препаратов, как ИНФ и РБВ, воздействуют на специфические области генома ВГС.
Продолжаются исследования применения ингибитора серинпротеазы ВГС (BILN 2061) для лечения пациентов с хронической ВГС инфекцией, вызванной генотипом 1, сопровождающейся как минимально, так и зна чительно выраженным фиброзом печени [139, 140]. Результаты, получен ные на ранних этапах испытаний фазы 1, показали, что при применении BILN 2061 наблюдалось снижение уровня РНК ВГС на 1Ц3 log10 у паци Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями ентов, получавших лечение в двухдневном исследовании. К другим аген там, которые сейчас проходят испытания фазы 1Ц2, относятся ингибито ры полимеразы ВГС, ингибиторы антисмысловых олигонуклеотидов ВГС, рекомбинантные человеческие белки слияния альбумин ИНФ и че ловеческие моноклональные антитела к белку Е2 оболочки ВГС [141Ц143]. Эти агенты могут стать важной альтернативой при лечении па циентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС, поскольку могут обладать улучшен ной переносимостью и использоваться у пациентов с более низкими уровнями Т клеток CD4+, хотя, по всей вероятности, они будут исполь зоваться в комбинации с неспецифическим лечением. В любом случае применение этих агентов у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и ВГС, нуждается в исследовании для определения их эффективно сти и потенциальных взаимоотношений с ВИЧ специфическими препа ратами.
Терапия антиретровирусными препаратами В настоящее время для АРТ ВИЧ инфекции используются многочис ленные комбинации различных агентов. На сегодняшний день существу ют несколько классов лекарственных препаратов для АРТ: потенциаль ные ингибиторы вирусной протеазы, ингибиторы слияния, нуклеозид ные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Поскольку при использовании этих имеющихся на сегодняшний день препаратов эрадикации ВИЧ не происходит, целью АРТ является подавление репли кации ВИЧ, позволяющей добиться создания и поддержания у пациентов эффективного иммунного ответа в отношении большинства потенциаль но патогенных микроорганизмов. Рекомендуется начинать лечение симптоматической и бессимптомной ВИЧ инфекции при уровне Т кле ток CD4+ ниже 200 на мкл. У пациентов с бессимптомной ВИЧ инфек цией и числе Т клеток CD4+ больше 200 на мкл решение о начале лече ния принимается индивидуально в зависимости от скорости снижения уровня Т клеток CD4+, уровня РНК ВИЧ и индивидуального риска ток сичности [144, 145]. Хотя показано, что АРТ эффективно снижает уровни РНК ВИЧ и повышает содержание Т клеток CD4+, это не оказывает пря мого влияния на снижение РНК ВГС или уровней АЛТ у пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС [146]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы сделать заключение о влиянии ВГС на естественное течение ВИЧ инфекции и ответ на АРТ.
Риск гепатотоксичности АРТ может оказывать побочное действие на функцию и гистологию печени. В работах по оценке АРТ применение ненуклеозидных ингибито ров обратной транскриптазы, например невирапина, ассоциировалось с повышением уровня сывороточных аминотрансфераз, а также тяжелой или смертельной гепатотоксичностью [147, 148]. Ингибиторы протеазы рассматривались как причина гепатотоксичности, особенно при исполь зовании схемы с двумя ингибиторами протеазы;
однако риск гепатоток Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал сичности может не отличаться от такового при использовании других препаратов для АРТ [17Ц19].
Разработка вакцины Несмотря на то что активные исследования ведутся уже несколько лет, перспектива создания вакцин для профилактики ВИЧ и ВГС инфекции остается иллюзорной. Хотя разработано несколько кандидатов в вакцины против ВИЧ, исследование их безопасности ограничивается небольшим числом клинических испытаний. Кандидатов в вакцины против ВГС еще меньше. Исследования в этой области продолжаются;
возможно, разработка таких систем, как системы репликонов ВГС, даст воз можность использовать новые подходы для новых терапевтических вмешательств [149].
Выводы ВГС инфекция у ВИЧ инфицированных пациентов становится важ ным сопутствующим заболеванием. Это приводит к более быстрому и бо лее тяжелому течению обусловленного ВГС заболевания печени. По срав нению с пациентами, инфицированными только ВГС, у пациентов с ко инфекцией определяются более высокие уровни РНК ВГС (что повыша ет риск парентеральной и вертикальной передачи этого вируса), ускорен ное развитие фиброза, более высокая степень некротических и воспали тельных изменений при гистологическом исследовании, замедление от вета на лечение, повышение частоты цирроза, декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности, а также повышенный уровень смертности. Смешанная инфекция ВИЧ и ВГС может оказывать синер гический эффект на прогрессирование обусловленного ВГС заболевания печени. Факторы, оказывающие влияние на изменение естественного те чения ВГС инфекции при коинфекции с ВИЧ, нуждаются в объяснении.
Основываясь на этих наблюдениях, коинфекцию ВИЧ и ВГС необхо димо рассматривать как другое особое заболевание, отличающееся от мо ноинфекции как ВИЧ, так и ВГС. Коинфекция проявляет себя по друго му и требует других подходов к скринингу, диагностике и тактике ведения больных. ВГС инфекцию можно рассматривать как оппортунистическую инфекцию, наблюдающуюся у ВИЧ инфицированных, поэтому всем па циентам с ВИЧ инфекцией необходимо проводить скрининг на ВГС. Ле чить пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС сложнее, чем пациентов с мо ноинфекцией ВГС, поскольку такие факторы, как подавление функции костного мозга при лечении ВГС инфекции, потенциальная гепатоток сичность АРТ и поздние стадии ВИЧ инфекции/СПИДа могут являться противопоказаниями к назначению ИНФ. Лечение ВГС инфекции у пациентов со смешанной инфекцией должно назначаться на более ран них стадиях как ВИЧ, так и ВГС инфекции;
однако реальные послед ствия лечения обеих инфекций у коинфицированных пациентов еще Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями предстоит определить, и эта проблема будет исследоваться в будущем.
Кроме того, для достижения максимальной терапевтической эффектив ности у пациентов со смешанной инфекцией могут понадобиться более высокие дозировки и большая продолжительность лечения. Специфиче ские в отношении ВГС препараты могут усиливать эффект при умень шенном риске по сравнению со стандартной терапией ИНФ и РБВ.
Необходимы дальнейшие исследования для определения наиболее под ходящих терапевтических вмешательств и продолжительности лечения, которые необходимы пациентам со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС.
Таблицы Таблица Внепеченочные проявления ВГС инфекции Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями Таблица Современные рекомендации по скринингу и лечению ВГС инфекции у ВИЧ инфицированных пациентов Таблица Современные данные об эффективности ИНФ и РБВ у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал Библиография 1. Alter MJ, Kruszon Moran D, Nainan OV, et al. The prevalence of hepati tis C virus infection in the United States, 1988 through 1994. N Engl J Med 1999;
351:556 2. Centers for Disease Control and Prevention, Office of Communication.
Facts about hepatitis C [on line]. Available: www.cdc.gov/od/oc/media/fact/hepc qa.htm;
October 1998;
accessed November 29, 3. Centers for Disease Control and Prevention. HIV/AIDS update: a glance at the HIV epidemic [on line]. Available: www.cdc.gov/hiv/pubs/facts.htm;
accessed November 29, 4. Sulkowski MS, Mast EE, Seeff LB, Thomas DL. Hepatitis C virus infec tion as an opportunistic disease in persons infected with human immunodefi ciency virus. Clin Infect Dis 2000;
30:S77 5. Staples CT, Rimland D, Dudas D. Hepatitis C in the HIV (human immun odeficiency virus) Atlanta V.A. (Veterans Affairs Medical Center) Cohort Study (HAVACS): the effect of co infection on survival. Clin Infect Dis 1999;
29: 150 6. Palella FJ, Delaney KM, Moorman AC, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infec tion. N Engl J Med 1998;
338: 853 7. Bica I, McGovern B, Dhar R, et al. Increasing mortality due to end stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis 2001;
32:492 8. Eyster ME, Fried MW, Di Bisceglie AM, Goedert JJ. Increasing hepatitis C virus RNA levels in hemophiliacs: relationship to human immunodeficiency virus infection and liver disease. Multicenter Hemophilia Cohort Study. Blood 1994;
84:1020 9. Serfaty L, Costagliola D, Wendum D, et al. Impact of early untreated HIV infection on chronic hepatitis C in intravenous drug users: a case control study.
AIDS 2001;
15:2011 10. Puoti M, Bonacini M, Spinetti A, et al. Liver fibrosis progression is relat ed to CD4 cell depletion in patients co infected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. J Infect Dis 2001;
183:134 11. Pol S, Fontaine H, Carnot F, et al. Predictive factors for development of cirrhosis in parenterally acquired chronic hepatitis C: a comparison between immunocompetent and immunocompromised patients. J Hepatol 1998;
29:12 12. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus co infected patients.
Hepatology 1999;
30:1054 13. Greub G, Ledergerber B, Battegay M, et al. Clinical progression, sur vival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV and hepatitis C virus co infection. Lancet 2000;
356:1800 Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями 14. De Luca A, Bugarini R, Lepri AC, et al. Coinfection with hepatitis virus es and outcome of initial antiretroviral regimens in previously naive HIV infect ed subjects. Arch Intern Med 2002;
162:2125 15. Sulkowski MS, Moore RD, Mehta SH, Chaisson RE, Thomas DL.
Hepatitis C and progression of HIV disease. JAMA 2002;
288:199 16. Rossi SJ, Volberding PA, Wright TL. Does hepatitis C virus infection increase the risk of HIV disease progression? JAMA 2002;
288:241 17. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodefi ciency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000;
283:74 18. Cooper CL, Parbhakar MA, Angel JB. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy containing dual versus single protease inhibitors in indi viduals coinfected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus.
Clin Infect Dis 2002;
34:1259 19. Benhamou Y, Di Martino V, Bochet M, et al. Factors affecting liver fibro sis in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus co infected patients: impact of protease inhibitor therapy. Hepatology 2001;
34:283 20. Memon MI, Memon MA. Hepatitis C: an epidemiological review. J Viral Hepat 2002;
9:84 21. World Health Organization. Hepatitis C. Fact Sheet No. 164 [on line].
Revised October 2000. Available: www.who.int/inf fs/en/fact164.html;
accessed November 25, 22. Freeman AJ, Marinos G, Ffrench RA, Lloyd AR. Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection. Immunol Cell Biol 2001;
79:515 23. Zein NN, Rakela J, Krawitt EL, et al. Hepatitis C virus genotypes in the United States: epidemiology, pathogenicity, and response to interferon therapy.
Ann Intern Med 1996;
125:634 24. Bruno S, Silini E, Crosignani A, et al. Hepatitis C virus genotypes and risk of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 1997;
25:754 25. Nousbaum J, Pol S, Nalpas B, et al. Hepatitis C virus type 1b (II) infec tion in France and Italy. Ann Intern Med 1995;
122:161 26. Zein NN, Poterucha JJ, Gross JB, et al. Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients infected with hepatitis C genotype 1b. Am J Gastroenterol 1996;
91:2560 27. Serfaty L, Chazouilleres O, Poujol Robert A, et al. Risk factors for cir rhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection: results of a case con trol study. Hepatology 1997;
26:776 28. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progres sion in patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997;
349:825 29. Rubbia Brandt L, Leandro G, Spahr L, et al. Liver steatosis in chronic hepatitis C: a morphological sign suggesting infection with HCV genotype 3.
Histopathology 2001;
39:119 Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал 30. Westin J, Nordlinder H, Lagging M, Norkrans G, Wejstal R. Steatosis accelerates fibrosis development over time in hepatitis C virus genotype 3 infect ed patients. J Hepatol 2002;
37:837 31. World Health Organization. Report on the global HIV/AIDS epidemic 2002 [on line]. Available: www.who.int/hiv/pub/ epidemiology/pubepidem ic2002/en/;
accessed November 29, 32. Quinones Mateu ME, Gao Y, Ball SC, et al. In vitro intersubtype recom binants of human immunodeficiency virus type 1: comparison to recent and cir culating in vivo recombinant forms. J Virol 2002;
76:9600 33. Reeves JD, Doms RW. Human immunodeficiency virus type 2. J Gen Virol 2002;
83:1253 34. Miller CL, Johnston C, Spittal PM, et al. Opportunities for prevention:
hepatitis C prevalence and incidence in a cohort of young injection drug users.
Hepatology 2002;
36:737 35. Centers for Disease Control, National Center for Infectious Diseases.
Viral hepatitis C fact sheet [on line]. Available: www.cdc.gov/ncidod/dis eases/hepatitis/c/fact.htm;
accessed on November 29, 36. Rockstroh JK, Spengler U, Sudhop T, et al. Immunosuppression may lead to progression of hepatitis C virus associated liver disease in hemophiliacs co infected with HIV. Am J Gastroenterol 1996;
91:2563 37. Pol S, Vallet Pichard A, Fontaine H, Lebray P. HCV infection and hemodialysis. Semin Nephrol 2002;
22:331 38. Hisada M, OТBrien TR, Rosenberg PS, Goedert JJ. Virus load and risk of heterosexual transmission of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus by men with hemophilia. J Infect Dis 2000;
181:1475 39. Eyster MC, Alter HJ, Aledort LM, et al. Heterosexual co transmission of hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. Ann Intern Med 1991;
115:764 40. Soto B, Rodrigo L, Garcia Bengoechea M, et al. Heterosexual transmis sion of hepatitis C virus and the possible role of coexistent human immunodefi ciency infection in the index case: A Multicentre Study of 423 Pairings. J Intern Med 1994;
236:515 41. Yeung LTF, King SM, Roberts EA. Mother to infant transmission of hepatitis C virus. Hepatology 2001;
34:223 42. Thomas DL, Villano SA, Riester KA, et al. Perinatal transmission of hepatitis C virus from human immunodeficiency virus type 1 infected mothers.
J Infect Dis 1998;
177:1480 43. Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, et al. Viral load and heterosexu al transmission of human immunodeficiency virus type 1. N Engl J Med 2000;
342:921 44. Patchen L, Khoshnood K. Risk of perinatal transmission with treatment combinations of intrapartum and newborn zidovudine monotherapy. AIDS Read 2001;
11:269 Вирус гепатита С у ВИЧ инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, cопровождающейся серьезными последствиями 45. Guay LA, Musoke P, Fleming T, et al. Intrapartum and neonatal single dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother to infant transmission of HIV 1 in Kampala, Uganda: HIVNET 012 randomised trial.
Lancet 1999;
354:795 46. Hiratsuka M, Minakami H, Koshizuka S, Sato I. Administration of inter feron a during pregnancy: effect on fetus. J Perinat Med 2000;
28:372 47. Koretz RL, Brezina M, Polito AJ, et al. Non A, non B posttransfusion hepatitis: comparing C and non C hepatitis. Hepatology 1993;
17:361 48. Thimme R, Oldach D, Chang K, et al. determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis C virus infection. J Exp Med 2001;
194:1395 49. Schacker T, Collier AC, Hughes J, Shea T, Corey L. Clinical and epi demiologic features of primary HIV infection. Ann Intern Med 1996;
125:257 50. Seeff LB, Hollinger FB, Alter HJ, et al. Long term mortality and morbidi ty of transfusion associated non A, non B and type C hepatitis: A National Heart, Lung, and Blood Institute Collaborative Study. Hepatology 2001;
33:455 51. Kenny Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from con taminated anti D immune globulin. N Engl J Med 1999;
340:1228 52. Wiese M, Berr F, Lafrenz M, Porst H, Oesen U. Low frequency of cir rhosis in a hepatitis C (genotype 1b) single source outbreak in Germany: a year multicenter study. Hepatology 2000;
32:91 53. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for pre vention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV related chronic liver disease. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998;
47:1 54. Mehta S, Levey JM, Bonkovsky HL. Extrahepatic manifestations of infection with hepatitis C virus. Clin Liver Dis 2001;
5:979 55. Pugh RNH, Murray Lyon IM, Dawson JL, Peitroni MC, Williams R.
Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 1973;
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | Книги, научные публикации