Человеческое тело представляет собой сложную экосистему, населенную примерно миллиардом различных бактерий, называемых микробиотой. Эти микроорганизмы колонизируют кожу, дыхательные пути, мочевыводящие пути и желудочно-кишечный тракт. Подсчитано, что пищеварительный тракт содержит 1014 микроорганизмов, подавляющее большинство которых находится в толстой кишке человека. Микробиота кишечника влияет на многие аспекты нашей физиологии. Помимо своей очевидной роли в процессе пищеварения и синтезе витаминов, он участвует в регуляции иммунных реакций и поддержании гомеостаза хозяина. Считается, что правильно функционирующий кишечный микробиом играет ключевую роль во многих аспектах здоровья человека, и любое нарушение его разнообразия может способствовать провоспалительным иммунным реакциям и инициировать патогенный процесс. В последние годы, подчеркнута взаимосвязь между несбалансированным составом микробиоты и возникновением специфических аутоиммунных заболеваний, идиопатических воспалительных заболеваний и ожирения, вызванного диетой. Клинические исследования показали дисбактериоз микробиоты у людей с нейродегенеративными заболеваниями, депрессией или аутизмом. По этой причине модификация микробиома с помощью диеты, пробиотиков или прямой трансплантации фекальной микробиоты в настоящее время является предметом интенсивных исследований. Основная цель этой работы — обобщить современное состояние знаний о стратегиях модуляции микробиома кишечника человека и его благотворном влиянии на здоровье человека. Клинические исследования показали дисбактериоз микробиоты у людей с нейродегенеративными заболеваниями, депрессией или аутизмом. По этой причине модификация микробиома с помощью диеты, пробиотиков или прямой трансплантации фекальной микробиоты в настоящее время является предметом интенсивных исследований. Основная цель этой работы — обобщить современное состояние знаний о стратегиях модуляции микробиома кишечника человека и его благотворном влиянии на здоровье человека. Клинические исследования показали дисбактериоз микробиоты у людей с нейродегенеративными заболеваниями, депрессией или аутизмом. По этой причине модификация микробиома с помощью диеты, пробиотиков или прямой трансплантации фекальной микробиоты в настоящее время является предметом интенсивных исследований. Основная цель этой работы — обобщить современное состояние знаний о стратегиях модуляции микробиома кишечника человека и его благотворном влиянии на здоровье человека.
МИКРОБИОТА, МИКРОБИЯ — ЧТО ЭТО ТАКОЕ?
На протяжении многих лет наличие бактерий в организме человека связывали с развитием патогенного состояния, акцентируя внимание только на их негативном влиянии. Углубление знаний о них происходило по мере совершенствования молекулярных методов в конце ХХ века. Выяснилось тогда, что как кожа, так и ее продукты, а также слизистые оболочки многих органов естественным образом «заселены» различными микроорганизмами, образующими «микробиом». Этот термин впервые был использован на рубеже 20-го и 21-го веков Джошуа Ледербергом, пионером исследований в области бактериальной генетики, для описания всех микроорганизмов, живущих в организме человека.
В настоящее время экосистема, созданная всеми бактериями, грибами, простейшими и вирусами, населяющими данную среду обитания, называется микробиотой, тогда как термин микробиом относится только к генам, принадлежащим этой микробиоте.. Согласно современным данным, микробиота состоит из 1014 микроорганизмов, количество которых в 10 раз превышает количество клеток человека и в 150 раз превышает количество генов человека. Подавляющее большинство микроорганизмов, до 99%, живут в толстой кишке. Микробиота каждого организма отличается высокой изменчивостью, а ее индивидуальность столь же невероятна, как и форма отпечатков пальцев. Правильно сбалансированная и разнообразная структура микробиоты влияет на многие аспекты физиологии хозяина, а ее нарушение способствует возникновению многих заболеваний, следовательно,
Сложность взаимодействия между организмом-хозяином и колонизирующими его микроорганизмами означает, что микробиоту часто называют «сверхорганизмом». Среди широкого спектра выполняемых ею функций наиболее известна способность разлагать непереваренные остатки пищи и синтезировать витамины К и В. Кроме того, микробиота участвует в выработке короткоцепочечных жирных кислот, которые источник энергии для энтероцитов. Снижая рН кишечника, эти кислоты подавляют размножение патогенных возбудителей и улучшают усвоение минералов, а в качестве сигнальных молекул поддерживают целостность кишечного барьера.
Открытие оси кишечник-мозг закладывает основу для существования передачи сигналов, которая позволяет микрофлоре общаться с организмом-хозяином не только в виде нейронных связей, но и биохимических путей. Являясь компонентом этой оси, бактерии кишечной флоры, влияя на иммунную систему, продукцию КЦЖК или секрецию гормонов и ряда нейротрансмиттеров, определяют функционирование нервной системы хозяина.
Разнообразие генетического микробиома постоянно меняется. Диета с высоким содержанием жиров, антибиотики, нейролептики, НПВП и даже стресс модулируют его состав в сторону дисбактериоза, что является постоянной чертой многих болезней цивилизации. Представляется, что снижение генетического разнообразия микробиома, приводящее к нарушению герметичности кишечного барьера и эндотоксемии, играет важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний, идиопатических воспалений органов пищеварения, а также как неврологические изменения. Проникновение антигенов из просвета кишечника в окрестности нервной системы лимфоидной ткани кишечника вызывает воспаление различных тканей и органов хозяина. Наиболее часто используемые коммерческие виды пробиотиков рода Bifidobacterium и Lactobacillus доступны в виде лекарственных средств или пищевых добавок, а также кисломолочных и зерновых продуктов. Потенциально эффективные штаммы включают Bifidobacterium infantis 35624 и Lactobacillus plantarum 299v, а также Saccharomyces boulardii и Lactobacillus GG. В последнее время все большее значение приобретают пребиотики, преднамеренно вводимые в продукты питания и лекарственные средства. которые избирательно стимулируют рост и метаболизм комменсальных бактерий. Пробиотическая терапия может быть терапевтическим подходом при синдроме раздраженного кишечника. Преимущества их использования были продемонстрированы в исследовании Цуй и Ху. Четырехнедельное лечение капсулами, содержащими штаммы Bifidobacterium longum и Lactobacillus acidophilus, привело к облегчению симптомов СРК. Пациенты, проходящие терапию, отмечали уменьшение интенсивности болевых симптомов и частоты дефекации. В исследовании Ishaque et al с участием 400 пациентов с симптоматическим СРК оценивалась эффективность мультиштаммового препарата Био-Культ®. Через 16 недель терапии тяжесть симптомов и частота болей в животе уменьшились по сравнению с группой плацебо. Процент пациентов тех, кто оценил свои симптомы как умеренные, уменьшилось со 100% до 14%. Применение пробиотика способствовало улучшению качества жизни пациентов, участвовавших в исследовании.
Результаты многочисленных сообщений свидетельствуют об участии микробиоты в модуляции реакции на стресс и настроения хозяина. Исследования, проводимые на животных, выращенных в стерильных условиях, т.н. GF показали, что микробиота необходима для правильного развития центральной и кишечной нервной системы. Его отсутствие коррелирует со структурными изменениями в миндалевидном теле и гиппокампе, которые являются причиной поведенческих изменений, наблюдаемых у животных. Обоснованность использования пробиотической терапии была продемонстрирована, в частности, исследование Bravo et al., в которых введение препарата, содержащего штаммы Lactobacillus rhamnosus, приводило к снижению уровня тревожности и депрессивного поведения у животных. Предлагается что важную роль в патомеханизме депрессии играет возникновение воспаления вследствие нарушения непрерывности кишечного барьера. Увеличение провоспалительных цитокинов инициирует избыточную активность оси GBA, что приводит к повышению уровня кортизола и нарушению кинуренинового пути, в результате чего ресурсы триптофана превращаются в кинуренин, токсичный для ЦНС, вместо серотонин.. В исследовании Kelly et al. трансплантация микробиоты от пациентов с депрессией животным GF вызывала поведенческие изменения у крыс. Отмечалось появление ангедонии и тревожности, сопровождавшихся изменением обмена триптофана. В ряде клинических исследований показана значимая взаимосвязь между составом микробиоты и самочувствием пациентов с депрессией. Эффект длительного применения пробиотиков, содержащих штаммы рода Bifidobacterium и Lactobacillus в исследовании Akkasheh et al. было снижение баллов по шкале депрессии Бека.
Снижение уровня бифидобактерий и повышение аэробных бактерий также коррелирует с возникновением синдрома хронической усталости — заболевания, при котором наблюдаются нарушения в эмоциональной сфере, т. е. тревога и СРК-подобные симптомы. В исследовании Rao оценивалось влияние пробиотической терапии на эмоциональное состояние человека. В группе пациентов с СХУ, принимавших штамм Lactobacillus casei Shirota в течение двух месяцев, было показано увеличение количества симбиотических бактерий и уменьшение симптомов тревоги по сравнению с контрольной группой.
В настоящее время подчеркивается потенциальная роль микробиоты в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Следствием старения организма является уменьшение разнообразия микробиоты. В исследованиях на животных было показано, что увеличение количества бактерий Porphyromonadaceae у старых мышей положительно коррелирует с возникновением дефицита памяти и усилением тревожного поведения, а также с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов по сравнению с молодыми мышами.. Предполагается, что нарушение состава микробиоты и транслокация продуцируемых ею веществ через кишечный барьер являются одними из механизмов, лежащих в основе формирования воспаления внутри ЦНС, что является характерным признаком нейродегенеративных заболеваний. Оказывается, что за несколько лет до выявления болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона происходит снижение количества комменсальных бактерий с увеличением провоспалительных организмов. Однако стоит подчеркнуть, что результаты современных исследований о том, как модулировать микробиоту при нейродегенеративных заболеваниях, неоднозначны, а пробиотическая терапия может быть лишь элементом, потенциально поддерживающим лечение.
Широкое использование антибиотиков широкого спектра действия приводит к обеднению видового разнообразия микробиома и, как следствие, к избыточному росту патогенных бактерий. Особую опасность представляет инфекция Clostridium difficile, которая является одной из наиболее часто диагностируемых причин диареи, возникающей в стационарных учреждениях, являясь причиной 250 000 случаев в США. госпитализации и 14 000 смертей в год. По данным современной литературы, трансплантация фекальной микробиоты является одним из самых инновационных методов лечения рецидивирующих или рефрактерных инфекций C. difficile, признанных в терапевтических процедурах. FMT берет свое начало в китайской медицине, и хотя
Механизм действия ТФМ разнонаправлен и предполагает увеличение количества желательных бактериальных штаммов в микробиоте реципиента, эффективно конкурирующих с возбудителями. Микробный гомеостаз восстанавливается за счет уменьшения количества неблагоприятных протеобактерий и вытеснения патогенных штаммов из ниши, а также за счет увеличения концентрации SCFAs, подавляющих их пролиферацию. Неизвестно, является ли эффективность FMT результатом только кишечной колонизации или также модификацией иммунного ответа. Существует множество доказательств того, что кишечные бактерии, улавливая и нейтрализуя токсины возбудителей, влияют на реакцию иммунной системы человека. Контурек и др. показали, что использование ТФМ привело к уменьшению количества бактерий Enterobacteriaceae и Veillonellaceae в пользу полезных видов. Эти изменения сопровождались противовоспалительной активностью, выражающейся в снижении уровня провоспалительных цитокинов. Меньший спектр побочных эффектов и высокая эффективность ТФМ по сравнению с антибиотикотерапией говорит о ее более широком применении. В исследовании Mattil et al. использовали 4-дневную терапию ванкомицином в сочетании с ТФМ. Однократное введение FMT привело к исчезновению симптомов диареи у 81,0% пациентов с рецидивирующей инфекцией, вызванной C. difficile, по сравнению с лечением только ванкомицином. В другом исследовании применение FMT приводило к значительному улучшению функции кишечника и облегчению болевых симптомов у пролеченных пациентов, причем полученный эффект был длительным. Эффективность FMT-терапии также была продемонстрирована у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.
Интересный случай 22-летнего пациента описан He et al., где указано на существование новых вариантов лечения эпилепсии, основанных на реконструкции микрофлоры кишечника. Применение ТФМ для ремиссии кишечных симптомов при болезни Крона дало положительный неврологический эффект. После 20 месяцев наблюдения FMT показала свою эффективность в предотвращении рецидивов судорог. Авторы исследования подчеркнули участие оси микрофлора-GBA в механизме, связывающем оба заболевания.
Методы полезной модификации микробиоты, в том числе ТФМ, открыли новый терапевтический путь при заболеваниях, отличных от инфекции C. difficile. Его использование для профилактики или лечения диабета, астмы, заболеваний аутистического спектра или нейродегенеративных заболеваний является предметом текущих исследований.