Внешнеполитическая ситуация к началу 16 века была сложной. Золотая Орда распалась. Но на её развалинах возник целый ряд государств: Казанское, Астраханское, Крымское, Сибирское ханства, Ногайская Орда. И каждое из этих государств стремилось жить за счёт набегов на русские территории. Основным занятием татар стали поставки рабов на невольничьи рынки Османской империи.
Главной задачей внешней политики России стала необходимость ликвидации татарской опасности. Со времён Ивана IV начинается давление, продвижение России на Восток в ответ на многовековое давление Востока на Русь.
До конца 1540-х годов русская политика по отношению к Казанскому ханству не имела территориально-завоевательного характера. В конце 1540-х годов совершается перелом, и русское правительство приходит к мысли о территориальном завоевании Казанского ханства, о включении его в состав русского государства. Соответственно этому, изменяется вся схема русско-казанских взаимоотношений, и для русских начинается настоящая завоевательная, империалистическая война. Неудачные по ходы 1549 и 1550 годов были первыми, неумелыми шагами на этом пути, но они не смогли нарушить обычного хода казанской истории и направить се по новому руслу Первые военные неудачи не охладили завоевателей; русские специалисты вырабатывают рациональный план новой кампании, государственные деятели подготавливают присоединение ханства к России, разрабатывают проект управления новой части русского государства. Для казанского народа начинается борьба за независимость, для казанского государства — борьба за существование, С того момента, как русское правительство сумело подготовиться и предстоявшей борьбе и создать действительную угрозу Казанскому ханству, начинается последний период истории ханства.
Зимой 1550-51 года военные действия не были возобновлены, и правительство основательно готовилось к осуществлению серьезного предприятия. Был выработан следующий план завоевания Казанского ханства: военная программа заключала в себе 1) блокаду Казани путем временной оккупации всех речных путей Казанского ханства и 2) основание русской крепости недалеко от Казани (при устье Свияги); программа политических действий заключала в себе следующие пункты: 1) низложение с казанского престола Крымской династии, 2) освобождение из рабства всех русских пленников, 3) присоединение к России правого берега Волги, 4) замену хана русским наместником.
Оккупация русскими водных путей парализовала всю жизнь страны. Столица оказалась в блокаде, селения — разобщенными друг от друга. Прекратился торговый обмен, нарушился подвоз продуктов, волжская торговля была уничтожена: всюду стояли заставы, плавание по рекам было запрещено, товары осматривались и отбирались. В июне в Казани начались волнения. Положение оглана Кучака и прочих крымцев стало безвыходным. Тогда крымский гарнизон решился на бегство. Триста человек «уланов и князей, и азеев, и мурз, и казаков добрых, опричь их людей», оставивши свои семьи в Казани («жены и дети пометав»), внезапно выехали из Казани. Судьба их оказалась очень печальной. Доехав до Камы, они наткнулись на русские заставы и не могли переправиться через реку. Тогда они поехали по лесам вдоль берега Камы, ища перевоза, и добрались до устья Вятки. Не заметивши русской заставы — «стояли бо утаясь по сторожам», крымцы поделали плоты и стали переправляться чрез Каму, но в этот момент на них напали русские «да их побили на голову и потопили». В плен попали сам Кучак, оглан Барболсун, князь Торчи, мурза Богадур, Шах-Ахмет и другие. В Москву было отправлено 46 человек. Русское правительство расправилось беспощадно и всех их казнило. Таков был конец крымского засилья в Казани; крымцы, составлявшие опору для хана Сафы и для Сююн-Бике, окончили дни на плахе в русской столице.
Присоединить казанское ханство к русскому государству добровольно, мирным путем, русским не удалось. Казанцы в последний момент не пожелали покончить со своей независимостью, и свобода была спасена. Этот порыв не мог изменить соотношения сил между обоими государствами, и, как впоследствии оказалось, лишь отсрочил, но не предотвратил падения Казанского ханства. То, что не смогло произойти добровольно, через 7 месяцев совершилось насильственно, но последствия новой войны были ужасны, и судьба казанского народа оказалась несравненно более тяжкой.
Эта была пятая по счету осада русскими столицы Казанского ханства (1487, 1524, 1530, 1550 г.): в 1469, 1506 и 1545 г. попытки обложить город им не удавались. В 1487 году город был сдан, в 1524, 1530 и 1550 годах осада была кратковременной и безуспешной. Теперь взяли Казань. Однако борьба за окончательное присоединение казанского ханства продолжалась еще несколько лет. В 1557 году, тотчас же вслед за покорением ханства, русское правительство произвело раздачу казанских земель русским людям. Конфискованы были ханские земли и владения казанских князей и помещиков.
Ни одно из мусульманских государств Восточной Европы не могло остаться равнодушным к падению Казанского ханства: Турция, Крым, Астраханское ханство, Ногайское княжество — все были опечалены гибелью мусульманского государства в Среднем Поволжье и постарались оказать ту или иную поддержку единоверным и единоплеменным собратьям.
В 1561 году турецкое правительство предполагало идти войной против России для освобождения Астраханского ханства, но этот проект был осуществлен лишь в 1569 году. Осенью этого года соединенное турецко-крымское войско заняло Астрахань, но не могло ее удержать, и в 1570 году русское правительство посредством дипломатических переговоров добивалось мира с турецким султаном. Русское правительство уничтожило свою крепость, построенную в Кабарде, но султан требовал освобождения Казани и Астрахани или же того, чтобы русский царь признал себя данником Турции. Того же требовал крымский хан Даулет, который подкрепил свое требование победой над тестем Ивана IV черкесским князем Темрюком.
Астраханское ханство почти всегда находилось в зависимости от более сильных Казанского и Крымского ханств. В ХVI веке Крымское ханство, во главе которого стоял Саиб-Гирей, стремилось полностью покорить Астрахань. Для с ним Астраханское ханство сближается с Россией и в 1547 году заключает с ней договор.
Борьба России и Крыма за Поволжье еще более активизируется. В 1547 г. Саиб-Гирей захватывает Астрахань и сажает на престол хана Ямгурчея, враждебно настроенного по отношению к России. Русский царь Иван Грозный, заинтересованный в получении Россией выхода к Каспийскому морю, посылает в 1554 г. в Астрахань три русских отряда воеводы князя Ю. Пронского — Шемякина, который почти без боя захватывает Астрахань. На престол был посажен ставленник Москвы Дервиш-Али. В 1556 г. Состоялся новый подход русских войск И. Черемисина. Дервиш Али был свергнут и за измену под караулом препровожден в Москву. С этого момента Астраханское ханство было окончательно присоединено к России.
После ликвидации Казанского и Астраханского ханств продвижение России на Восток продолжилось. В 1581 г. войска казаков под предводительством атамана Ермака взяли столицу Сибирского ханство — Искер или Сибирь (возле современного Тобольска).
По велению Ивана Грозного дружина Ермака прибыла в Чердынь (близ устья Колвы) и Соль-Камскую (на Каме) для укрепления восточной границы купцов Строгановых. Вероятно, летом 1582 они заключили с атаманом соглашение о походе на «сибирского султана» Кучума, снабдив припасами и оружием. Возглавив отряд из 600 человек Ермак 1 сентября начал поход в глубь Сибири, поднялся по реке Чусовой и ее притоку Межевая Утка, перешел на Актай (бассейн Тобола). Ермак спешил: лишь внезапное нападение гарантировало успех. Ермаковцы спустились в район нынешнего города Туринска, где рассеяли передовой отряд хана. Главное сражение разыгралось 26 октября на Иртыше, на мысе Подчуваш: Ермак разбил татар Маметкула, племянника Кучума, вступил в Кашлык, столицу Сибирского ханства, в 17 км от Тобольска, и нашел там много ценных товаров и пушнины. Через четыре дня явились ханты со съестными припасами и мехами, за ними — местные татары с дарами. Ермак встречал всех «лаской и приветом» и обложив податью (ясаком), обещал защиту от врагов. В начале декабря воины Маметкула убили группу казаков, рыбачивших на озере Абалак, близ Кашлыка. Ермак настиг татар и уничтожил почти всех, но Маметкул спасся.
Для сбора ясыка на нижнем Иртыше в марте 1583 Ермак отрядил партию конных казаков. Они встретили небольшое сопротивление. После ледохода на стругах казаки спустились по Иртышу, под видом ясака захватывая в приречных селениях ценные вещи. По Оби казаки дошли до холмистого Белогорья, где река, огибая Сибирские Увалы, круто поворачивает на север. Здесь они нашли только покинутые жилища, и 29 мая отряд повернул обратно. Для получения помощи Ермак направил в Москву 25 казаков. Посольство прибыло в столицу в конце лета. Царь наградил всех участников Сибирского похода, простил государственных преступников, примкнувших к Ермаку ранее, и обещал послать еще 300 стрельцов.
Смерть Ивана Грозного нарушила многие планы, и стрельцы-казаки добрались до Ермака лишь осенью в разгар восстания, поднятого карачи (высшим советником Кучума). Небольшие группы казаков, рассеянные по огромной территории, были перебиты, а основные силы Ермака вместе с подкреплением из Москвы 12 марта 1585 были блокированы в Кашлыке. Подвоз продовольствия прекратился, и среди русских начался голод; многие погибли. В конце июня в ночной вылазке казаки перебили почти всех татар и захватили обоз с продовольствием; осада была снята, но у Ермака осталось около 300 бойцов. Через несколько недель он получил ложное известие об идущем в Кашлык торговом караване. Ермак поверил и в июле с 108 казаками выступил к устью Вагая, разбив там татар. Но о караване ничего не узнал. Вторую победу Ермак одержал близ устья Ишима. Вскоре он вновь получил сообщение о торговом караване и вновь поспешил к устью Вагая. Дождливой ночью коварный Кучум неожиданно напал на стан казаков и перебил около 20 человек, погиб и Ермак. 90 казаков спаслись в стругах. Смерть атамана Ермака, который был душой всех походов, сломила дух казаков и они, покинув Кашлык 15 августа, вернулись на Русь.