Тезисы докладов

Вид материала

Содержание

Создание мультитаргетных (мишень ориентированных) потенциальных лекарственных препаратов с противоопухолевыми свойствами
Поиск эффективных мишень-ориентированных нейропротекторов и антинеопластов в ряду производных природных алкалоидов
С.Г.Клочков, Е.Ф.Шевцова, М.Е.Неганова, С.В.Афанасьева, А.Б.Ерматова, Е.С.Чудинова
На пути к созданию новых лекарственных препаратов для лечения аффективных расстройств и нарушений сна на основе нового молекуляр
В экспериментальной модели на мышах

Подобный материал:

1 ... 45 46 47 48 49 50 51 52 ... 96

СОЗДАНИЕ МУЛЬТИТАРГЕТНЫХ (МИШЕНЬ ОРИЕНТИРОВАННЫХ) ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМИ СВОЙСТВАМИ

Н.С.Зефиров¹⁾ , Н.В.Зык²⁾, О.Н.Зефирова ¹⁾, Е.В.Нуриева ²⁾

Институт физиологически активных веществ РАН
Химический факультет МГУ имени М.В.Ломоносова

В проекте продолжены работы по синтезу и изучению соотно-шений «структура – активность» в рядах гибридных (двойных) соединений, объединяющих в своей молекуле колхицин – извест-ный ингибитор полимеризации тубулина, а также замещенный или незамещенный адамантановый фрагмент (или его аналог). Ингиби-рующий эффект синтезированных соединений на пролиферацию клеток карциномы легких человека A549 был изучен в MTT тесте. Найдена структура-лидер, на порядок более активная, чем колхицин, и сравнимое по цитотоксичности с таксолом.

ПОИСК ЭФФЕКТИВНЫХ МИШЕНЬ-ОРИЕНТИРОВАННЫХ НЕЙРОПРОТЕКТОРОВ И АНТИНЕОПЛАСТОВ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ ПРИРОДНЫХ АЛКАЛОИДОВ

И АНТИБИОТИКОВ АНТРАЦИКЛИНОВОГО РЯДА, ОБЛАДАЮЩИХ МИТОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

С.Г.Клочков, Е.Ф.Шевцова, М.Е.Неганова, С.В.Афанасьева, А.Б.Ерматова, Е.С.Чудинова

Учреждение Российской академии наук Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка

При изучении триптаминовых производных секуринина и цити-зина в качестве потенциальных нейропротекторов нами были полу-чены данные об ингибировании кальций-индуцированного скачка митохондриальной проницаемости, что позволяет предположить возможность митопротекторного эффекта этих соединений.

Для детального исследования активности синтезированных сое-динений необходимо было преодолеть основной их недостаток – плохую растворимость. Для этого были синтезированы водораст-воримые и транспортные формы. Все полученные соединения ис-следованы на выживаемость, митохондриальный потенциал и ряд других характеристик первичных культур нейронов при глутамат-ной эксайтотоксичности и терт-бутилгидроксипероксид-вызванной гибели клеток. Дополнительно была проведена модификация ан-трациклиновых противораковых антибиотиков природными алкало-идами и сесквитерпеновыми лактонами. Преимуществами такой модификации является снижение кардиотоксичности, повышение растворимости и проницаемости соединений, возможность перора-льного применения. Поскольку для модификации использовались природные и модифицированные алкалоиды и сесквитерпеновые лактоны, проявляющие митопротекторную и цитотоксическую ак-тивность и эффективные в отношении одного из ключевых фермен-тов апоптоза – фарнезилтрансферазы, можно ожидать и повышения эффективности действия за счет дополнительного действия на новые биохимические мишени.

Проведен скрининг полученных соединений в тестах ингибиро-вания перекисного окисления липидов (ПОЛ), радикал-связываю-щей, металл-хелатирующей активности, изучено влияние ряда производных на функции митохондрий, изучена цитостатическая, цитотоксическая и фунгицидная активности, антибактериальная активность в отношении ряда грамм-положительных и грамм-отрицательных штаммов (Saccharomyces cerevisiae, Bacillus subtilis, Escherichia coli), влияние производных на жизненный цикл клеток HeLa, в том числе на цитотоксичность и цитоскелет клетки.

Показано, что, хотя исходные лактоны не обладают антиоксидантной активностью, ряд производных проявляет антиоксидантную активность в низких концентрациях (менее 1мМ), синтезированные производные ингибируют ПОЛ и являются хелаторами Fe²⁺, проявляют радикал(ДФПГ)-связывающую активность и ингибируют активность липоксигеназы.

Среди полученных производных антрациклиновых анти-биотиков выявлены соединения с цитотоксической, фунгицидной и бактериостатической активностью. Детальное изучение их активности на клетках HeLa позволило предположить, что их действие помимо ингибирования образования онкогена ras связано с влиянием на механизм формирования цитосклета клетки.

Полученные данные свидетельствуют о наличии активности у синтезированных соединений и необходимости проведения исследований возможности их использования в качестве потен-циальных нейропротекторов и антинеопластов с митопротекторным действием.

НА ПУТИ К СОЗДАНИЮ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АФФЕКТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ И НАРУШЕНИЙ СНА НА ОСНОВЕ НОВОГО МОЛЕКУЛЯРНОГО МЕХАНИЗМА ДЕПРЕССИИ

В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ НА МЫШАХ:

ПОИСК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ БИОМАРКЕРОВ

В.М.Ковальзон¹⁾, Т.В.Стрекалова^2),3), Н.С.Холод^2),3), С.О.Бачурин²⁾

¹⁾Институт проблем экологии и эволюции им. А.Н.Северцова РАН, Москва; ²⁾Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка;

³⁾Институт общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва

Ранее нами была разработана новая экспериментальная модель депрессивно-подобного состояния у мышей линии C57Bl/6, которое оценивается по снижению предпочтения подслащенного раствора в сравнении с обычной водой в ходе процедуры хронического ком-бинированного эмоционального стресса. Считается, что такое сни-жение указывает на развитие состояния, подобного агедонии – одного из ключевых симптомов депрессии у человека. Использо-ванная модель предполагает возникновение агедонии лишь у части стрессированных животных; остальные мыши рассматриваются как устойчивые к стресс-индуцированной агедонии. Устойчивая группа животных представляет собой «функциональный контроль» эффек-тов стресса. Важным фактором формирования депрессивно-подоб-ного состояния и стресса являются изменения активности гиппо-кампа, включающие морфологические нарушения и пролиферацию клеток. В рамках данного проекта мы предприняли попытку вы-яснить, как изменяется в нашей модели генная экспрессия в ткани гиппокампа у агедоничных мышей (в данной серии они составляли 54 % всех животных, подвергавшихся стрессу) – с одной стороны, и эмоционально-устойчивых – с другой, по сравнению с контроль-ными животными, не подвергавшимися стрессу. По окончании 2-недельного периода стрессирования все животные были забиты, мозг извлечен и из ткани гиппокампа выделена мРНК. С помощью микрочипов исследован общий профиль генной экспрессии более 13 000 генов. У «депрессивных» мышей обнаружено усиление эксп-рессии 278 и подавление 174 генов, причем преобладающий характер наблюдавшихся генных изменений имел отношение к эмоционально-негативным и тормозным процессам, таким, как предымпульсное торможение, долговременная и синаптическая де-прессия и психологические нарушения. У «устойчивых» мышей наблюдалась повышенная экспрессия 924 генов и пониженная – лишь 29 генов. Здесь гены, повышавшие свою экспрессию, в основ-ном имели отношение к биогенезу, образованию, росту и развитию клеток, нейритов и органелл, усилению метаболических процессов и выделения нейропередатчиков и активному поведению. Удалось определить также ряд генов, которые экспрессируются только у «агедоничных» мышей и потому могут являться кандидатами в биомаркеры депрессии. К этим генам относятся Insulin growth factor 2 (IGF-2) (нейротрофический фактор, вовлеченный в механизмы регенерации и консолидации гиппокамп-зависимой памяти), SERT (транспортер серотонина, ключевой регулятор серотонинерги-ческой системы мозга и индивидуальной устойчивости к депрессии у человека), PKA и Calmoduline kinase 4 (протеинкиназы, ключевые факторы гиппокамп-зависимой пластичности, предположительно связанные с механизмами агедонии). Продолжается идентификация и верификация еще ряда генов, на измененную экспрессию которых указали вышеприведенные данные оценки глобальной генной экспрессии. Обнаружено также разнонаправленное изменение в активности митохондриальных ферментов окислительного фосфорилирования в гиппокампе: «устойчивые» мыши проявили активацию их экспрессии, тогда как «агедоничные» – угнетение.

Blog